Johan Dahlin
9d186a13b2
7.7 KiB
7.Tolerans.pdf
OCR Transcript
- Pages: 40
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00
Page 1
Förvärvad immunitet
- reglering av immunsvar och tolerans Davide Angeletti Avd för mikrobiologi och immunologi Davide.angeletti@gu.se Om inget annat anges kommer bilderna från Janeway ”Immunobiology”, Garland Science
Page 2
”Normal” reglering av effektorfunktioner • Kortlivade effektorceller, brist på antigen gör att immunsvaret avstannar • Nedreglerande cytokiner – IL-10 och TGF- • Glukokortikoider – immundämpande • CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)
Page 3
CTLA-4 inhiberar aktiverade T celler + T Mikrob Migration +++ T T T T Mikrob-peptid specifik T cell DC Costimulatoriska molekyler
Page 4
CTLA-4 inhiberar aktiverade T celler + T Mikrob Migration +++ T T T T Mikrob-peptid specifik T cell DC Costimulatoriska molekyler
Page 5
CTLA-4 inhiberar aktiverade T celler B7.1=CD80 B7.2=CD86
Page 6
Immundämpande molekyler uppregleras i inflammerad vävnad
Page 7
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 8
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 9
Negativ selektion: •De flesta T-celler som binder starkt till självpeptid-MHC komplex dör. •T-celler som binder svagt/medelstarkt till självpeptid- MHC komplex överlever. AIRE (Autoimmune regulator) – inducerar uttryck av perifera antigen i thymus Central tolerans
Page 10
Negativ selektion: •De flesta T-celler som binder starkt till självpeptid-MHC komplex dör. •T-celler som binder svagt/medelstarkt till självpeptid- MHC komplex överlever. •Vissa självreaktiva T-celler bildar regulatoriska T-celler (Treg) som kan hämma andra T-celler. Central tolerans
Page 11
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 12
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 13
Regulatoriska T celler - Treg ▪Två typer av Treg ▪nTreg induceras i thymus mot själv-antigener ▪iTreg induceras perifert ▪Uttrycker höga nivåer av IL-2R (CD25) ▪Utrycker höga nivåer av CTLA-4 ▪Transkriptionsfaktorn FOXP3 styr funktionen hos Treg ▪En defekt FOXP3-gen leder till IPEX (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome) Fontenot JD et.al., Nat Immunol. 2003 Apr;4:330-6
Page 14
Vad gör regulatoriska T celler? B cell Cytotoxisk T cell Treg cell dendritcell Th17 cell Th2 cell Th1 cell
Page 15
Hur gör de det? ▪Utsöndring av IL-10 och TGF- ▪IL-10 motverkar ▪DC- och makrofag-aktivering ▪Uttryck av MHC-II och CD80,86 ▪TGF- motverkar ▪Motverkar T cells proliferation ▪Motverkar makrofag-aktivering ▪Inducerar vävnadsläkning
Page 16
Hur gör de det? ▪Utsöndring av IL-10 och TGF- ▪IL-2 depletion ▪Uttrycker IL-2R – binder upp IL-2
Page 17
Hur gör de det?
Page 18
Hur gör de det? ▪Utsöndring av IL-10 och TGF- ▪IL-2 depletion ▪CTLA-4 - uttrycks konstitutivt
Page 19
Hur gör de det? Minska tillgängligheten av CD80/CD86
- Binda till sig CD80/CD86
Page 20
Hur gör de det? Minska tillgängligheten av CD80/CD86 2. Endocytera CD80/CD86
Page 21
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 22
Två signaler + cytokiner krävs för aktivering av T celler CD80 CD86 IL-2 cytokiner
Page 23
Strikt reglering av aktivering av naiva T celler MHC klass II T cells receptor CD4 CD80/CD86 CD28 Larmsignaler Främmande antigener Aktivering av T cellen
Page 24
Strikt reglering av aktivering av naiva T celler MHC klass II T cells receptor CD4 CD80/CD86 CD28 Larmsignaler Främmande antigener Aktivering av T cellen Tolerans
- anergi
- apoptos Ingen infektion Inga larmsignaler
Page 25
B celler är beroende av T cells hjälp för att aktiveras Naiv autoreaktiv B cell Signal 1 (antigen) Anergisk B cell Apoptos Ingen T cells hjälp:
Page 26
B celler är beroende av T cells hjälp för att aktiveras Naiv autoreaktiv B cell Signal 1 (antigen) Anergisk B cell Apoptos Anergisk B cell Apoptos Anergisk T cell Ingen T cells hjälp: Inga larmsignaler:
Page 27
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 28
”Aktiverings-inducerad celldöd”
Page 29
”Aktiverings-inducerad celldöd” Upprepad stimulering
Page 30
Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans
Page 31
Ignorans ▪Antigenet ”ignoreras” då det inte finns tillgängligt i perifera lymfoida organ för att aktivera T/B celler
Page 32
Förvärvad tolerans ▪Verkningssätt ▪Anergi ▪Regulatoriska T celler ▪Beror på antigenets egenskaper och administrationssätt ▪dos ▪i.v. och oralt jämfört med s.c. ▪adjuvant/inflammation
Page 33
Förvärvad tolerans Faktorer som stimulerar immunsvar Faktorer som stimulerar tolerans Tid Kortvarig Långvarig Lokal Subcutant, intradermalt Intravenöst, mukosalt Närvaro av adjuvans Antigen med adjuvans Antigen utan adjuvans
Page 34
Tolerans mot ofarliga antigener i miljön Oral tolerans
Page 35
Tolerans mot ofarliga antigener i miljön ▪Perifer tolerans ▪Anergi ▪Regulatoriska T celler ▪Speciellt i tarmen DC från Peyer’s patch eller MLN VitA RA CCR9 47
Page 36
Tolerans mot ofarliga antigener i miljön ▪Perifer tolerans ▪Anergi ▪Regulatoriska T celler ▪Speciellt i tarmen DC från Peyer’s patch eller MLN VitA RA CCR9 47 FoxP3 TGF
Page 37
Immunterapier mot cancer
Page 38
Immunterapier mot cancer
Page 39
Immunterapier mot cancer Blockering av inbindning med hjälp av monoklonala antikroppar Nobelpriset i Medicin eller fysiologi 2018: James P Allison och Tasuku Honjo
Page 40
Kom ihåg: • Flera olika mekanismer reglerar ”vanliga” immunsvar. • Perifer tolerans kompletterar den centrala toleransen. • Tolerans verkar främst på T celler. • Misslyckad tolerans leder till autoimmunitet eller allergi.