# 7.Tolerans.pdf **OCR Transcript** - Pages: 40 - OCR Engine: pymupdf - Quality Score: 1.00 --- ## Page 1 Förvärvad immunitet - reglering av immunsvar och tolerans Davide Angeletti Avd för mikrobiologi och immunologi Davide.angeletti@gu.se Om inget annat anges kommer bilderna från Janeway ”Immunobiology”, Garland Science --- ## Page 2 ”Normal” reglering av effektorfunktioner • Kortlivade effektorceller, brist på antigen gör att immunsvaret avstannar • Nedreglerande cytokiner – IL-10 och TGF- • Glukokortikoider – immundämpande • CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) --- ## Page 3 CTLA-4 inhiberar aktiverade T celler + T Mikrob Migration +++ T T T T Mikrob-peptid specifik T cell DC Costimulatoriska molekyler --- ## Page 4 CTLA-4 inhiberar aktiverade T celler + T Mikrob Migration +++ T T T T Mikrob-peptid specifik T cell DC Costimulatoriska molekyler --- ## Page 5 CTLA-4 inhiberar aktiverade T celler B7.1=CD80 B7.2=CD86 --- ## Page 6 Immundämpande molekyler uppregleras i inflammerad vävnad --- ## Page 7 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 8 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 9 Negativ selektion: •De flesta T-celler som binder starkt till självpeptid-MHC komplex dör. •T-celler som binder svagt/medelstarkt till självpeptid- MHC komplex överlever. AIRE (Autoimmune regulator) – inducerar uttryck av perifera antigen i thymus Central tolerans --- ## Page 10 Negativ selektion: •De flesta T-celler som binder starkt till självpeptid-MHC komplex dör. •T-celler som binder svagt/medelstarkt till självpeptid- MHC komplex överlever. •Vissa självreaktiva T-celler bildar regulatoriska T-celler (Treg) som kan hämma andra T-celler. Central tolerans --- ## Page 11 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 12 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 13 Regulatoriska T celler - Treg ▪Två typer av Treg ▪nTreg induceras i thymus mot själv-antigener ▪iTreg induceras perifert ▪Uttrycker höga nivåer av IL-2R (CD25) ▪Utrycker höga nivåer av CTLA-4 ▪Transkriptionsfaktorn FOXP3 styr funktionen hos Treg ▪En defekt FOXP3-gen leder till IPEX (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome) Fontenot JD et.al., Nat Immunol. 2003 Apr;4:330-6 --- ## Page 14 Vad gör regulatoriska T celler? B cell Cytotoxisk T cell Treg cell dendritcell Th17 cell Th2 cell Th1 cell --- ## Page 15 Hur gör de det? ▪Utsöndring av IL-10 och TGF- ▪IL-10 motverkar ▪DC- och makrofag-aktivering ▪Uttryck av MHC-II och CD80,86 ▪TGF- motverkar ▪Motverkar T cells proliferation ▪Motverkar makrofag-aktivering ▪Inducerar vävnadsläkning --- ## Page 16 Hur gör de det? ▪Utsöndring av IL-10 och TGF- ▪IL-2 depletion ▪Uttrycker IL-2R – binder upp IL-2 --- ## Page 17 Hur gör de det? --- ## Page 18 Hur gör de det? ▪Utsöndring av IL-10 och TGF- ▪IL-2 depletion ▪CTLA-4 - uttrycks konstitutivt --- ## Page 19 Hur gör de det? Minska tillgängligheten av CD80/CD86 1. Binda till sig CD80/CD86 --- ## Page 20 Hur gör de det? Minska tillgängligheten av CD80/CD86 2. Endocytera CD80/CD86 --- ## Page 21 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 22 Två signaler + cytokiner krävs för aktivering av T celler CD80 CD86 IL-2 cytokiner --- ## Page 23 Strikt reglering av aktivering av naiva T celler MHC klass II T cells receptor CD4 CD80/CD86 CD28 Larmsignaler Främmande antigener Aktivering av T cellen --- ## Page 24 Strikt reglering av aktivering av naiva T celler MHC klass II T cells receptor CD4 CD80/CD86 CD28 Larmsignaler Främmande antigener Aktivering av T cellen Tolerans - anergi - apoptos Ingen infektion Inga larmsignaler --- ## Page 25 B celler är beroende av T cells hjälp för att aktiveras Naiv autoreaktiv B cell Signal 1 (antigen) Anergisk B cell Apoptos Ingen T cells hjälp: --- ## Page 26 B celler är beroende av T cells hjälp för att aktiveras Naiv autoreaktiv B cell Signal 1 (antigen) Anergisk B cell Apoptos Anergisk B cell Apoptos Anergisk T cell Ingen T cells hjälp: Inga larmsignaler: --- ## Page 27 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 28 ”Aktiverings-inducerad celldöd” --- ## Page 29 ”Aktiverings-inducerad celldöd” Upprepad stimulering --- ## Page 30 Tolerans mot själv-antigener ▪Central tolerans ▪Negativ selektion i benmärg (B celler) och thymus (T celler) ▪Perifer tolerans ▪Regulatoriska T celler ▪Brist på co-stimulering ger apoptos eller anergi ▪”Aktiverings-inducerad celldöd” genom apoptos ▪Ignorans --- ## Page 31 Ignorans ▪Antigenet ”ignoreras” då det inte finns tillgängligt i perifera lymfoida organ för att aktivera T/B celler --- ## Page 32 Förvärvad tolerans ▪Verkningssätt ▪Anergi ▪Regulatoriska T celler ▪Beror på antigenets egenskaper och administrationssätt ▪dos ▪i.v. och oralt jämfört med s.c. ▪adjuvant/inflammation --- ## Page 33 Förvärvad tolerans Faktorer som stimulerar immunsvar Faktorer som stimulerar tolerans Tid Kortvarig Långvarig Lokal Subcutant, intradermalt Intravenöst, mukosalt Närvaro av adjuvans Antigen med adjuvans Antigen utan adjuvans --- ## Page 34 Tolerans mot ofarliga antigener i miljön Oral tolerans --- ## Page 35 Tolerans mot ofarliga antigener i miljön ▪Perifer tolerans ▪Anergi ▪Regulatoriska T celler ▪Speciellt i tarmen DC från Peyer’s patch eller MLN VitA RA CCR9 47 --- ## Page 36 Tolerans mot ofarliga antigener i miljön ▪Perifer tolerans ▪Anergi ▪Regulatoriska T celler ▪Speciellt i tarmen DC från Peyer’s patch eller MLN VitA RA CCR9 47 FoxP3 TGF --- ## Page 37 Immunterapier mot cancer --- ## Page 38 Immunterapier mot cancer --- ## Page 39 Immunterapier mot cancer Blockering av inbindning med hjälp av monoklonala antikroppar Nobelpriset i Medicin eller fysiologi 2018: James P Allison och Tasuku Honjo --- ## Page 40 Kom ihåg: • Flera olika mekanismer reglerar ”vanliga” immunsvar. • Perifer tolerans kompletterar den centrala toleransen. • Tolerans verkar främst på T celler. • Misslyckad tolerans leder till autoimmunitet eller allergi. ---