Johan Dahlin
9d186a13b2
All checks were successful
Deploy Quartz site to GitHub Pages / build (push) Successful in 5m15s
1606 lines
24 KiB
Markdown
1606 lines
24 KiB
Markdown
# 2. Medfödd immunitet.pdf
|
||
|
||
**OCR Transcript**
|
||
|
||
- Pages: 118
|
||
- OCR Engine: pymupdf
|
||
- Quality Score: 1.00
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 1
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
Ulf Yrlid
|
||
Institutionen för
|
||
Mikrobiologi och immunologi
|
||
Sidhänvisningar: Abbas: Kap 2-3, Wold Mölne Kap 2, 3 5 (sidor 79-84)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 2
|
||
|
||
Blodcirkulation
|
||
Benmärg
|
||
Thymus
|
||
Lymfknuta
|
||
Perifer vävnad
|
||
Afferent
|
||
lymfkärl
|
||
Efferent
|
||
lymfkärl
|
||
Mjälte
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 3
|
||
|
||
Stadier i ett immunsvar
|
||
Barriär
|
||
funktioner
|
||
Igenkänning
|
||
och aktivering
|
||
av det
|
||
medfödda
|
||
immunsvaret
|
||
Kommunikation
|
||
och aktivering
|
||
av det
|
||
förvärvade
|
||
immunsvaret
|
||
Effektor
|
||
funktioner
|
||
leder till
|
||
avstötning av
|
||
mikrober
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 4
|
||
|
||
Barriärfunktioner
|
||
• Tight junctions mellan epitelceller
|
||
• Keratinisering av huden
|
||
• Antibakteriella peptider
|
||
• Mukus
|
||
• Cilier
|
||
• Kommensala bakterier
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 5
|
||
|
||
Tarmslemhinnan
|
||
•
|
||
Sekretoriskt skydd
|
||
– Bägarceller - Slemutsöndring
|
||
– Paneth celler - Antimikrobiella ämnen (defensiner)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 6
|
||
|
||
Tarmslemhinnan
|
||
•
|
||
Epitelceller (vilar på basalmembranet)
|
||
– Ett enda lager av celler - förnyas hela tiden
|
||
– Tätt sammanfogade - Tight junctions
|
||
– Magtarmkanalen/andningsvägarna - Mikrovilli
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 7
|
||
|
||
Stadier i ett immunsvar
|
||
Barriär
|
||
funktioner
|
||
Igenkänning
|
||
och aktivering
|
||
av det
|
||
medfödda
|
||
immunsvaret
|
||
Kommunikation
|
||
och aktivering
|
||
av det
|
||
förvärvade
|
||
immunsvaret
|
||
Effektor
|
||
funktioner
|
||
leder till
|
||
avstötning av
|
||
mikrober
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 8
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verkar snabbt (minuter - timmar)
|
||
• Lösliga mediatorer
|
||
– Komplementsystemet
|
||
– Akutfasproteiner
|
||
– Interferoner
|
||
– Lipidmetaboliter
|
||
• Celler
|
||
– Vävnadsbundna
|
||
• Makrofager, dendritiska celler och mastceller
|
||
– Blodburna
|
||
• Neutrofiler, monocyter, eosinofiler, basofiler och NK celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 9
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
• Består av plasmaproteiner (C1 – C9)
|
||
• Kan aktiveras av infektion på olika sätt
|
||
• Plasmaproteinerna aktiveras genom klyvning
|
||
• Aktivering leder till en enzymkaskad
|
||
• Slutprodukterna kan leda till:
|
||
– Lysering av bakterier
|
||
– Ökat upptag av fagocytiska celler - opsonisering
|
||
– Rekrytering av fagocytiska celler
|
||
• Amplifieras genom att slutprodukter kan aktivera
|
||
proteiner i början av kedjan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 10
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
• Består av plasmaproteiner (C1 – C9)
|
||
• Kan aktiveras av infektion på olika sätt
|
||
• Plasmaproteinerna aktiveras genom klyvning
|
||
• Aktivering leder till en enzymkaskad
|
||
• Slutprodukterna leder till:
|
||
– Lysering av bakterier
|
||
– Ökat upptag av fagocytiska celler - opsonisering
|
||
– Rekrytering av fagocytiska celler
|
||
• Amplifieras genom att slutprodukter kan aktivera
|
||
proteiner i början av kedjan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 11
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
• Består av plasmaproteiner (C1 – C9)
|
||
• Kan aktiveras av infektion på olika sätt
|
||
• Plasmaproteinerna aktiveras genom klyvning
|
||
• Aktivering leder till en enzymkaskad
|
||
• Slutprodukterna leder till:
|
||
– Lysering av bakterier
|
||
– Ökat upptag av fagocytiska celler - opsonisering
|
||
– Rekrytering av fagocytiska celler
|
||
• Amplifieras genom att slutprodukter kan aktivera
|
||
proteiner i början av kedjan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 12
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 13
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 14
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 15
|
||
|
||
Den klassiska vägens komplementaktivering
|
||
- sker då antikroppar binder till mikrober
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 16
|
||
|
||
Den klassiska vägens komplementaktivering
|
||
- sker då antikroppar binder till mikrober
|
||
Den variabla delen av antikroppen
|
||
binder mikroben
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 17
|
||
|
||
Den klassiska vägens komplementaktivering
|
||
- sker då antikroppar binder till mikrober
|
||
Den variabla delen av antikroppen
|
||
binder mikroben
|
||
Till den konstanta delen (Fc) av
|
||
antikroppen
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 18
|
||
|
||
Den klassiska vägens komplementaktivering
|
||
- sker då antikroppar binder till mikrober
|
||
Den variabla delen av antikroppen
|
||
binder mikroben
|
||
Till den konstanta delen (Fc) av
|
||
antikroppen kan komplementprotein
|
||
C1 binda in och då aktiveras
|
||
C1
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 19
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 20
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 21
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 22
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 23
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 24
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 25
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 26
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
• Består av plasmaproteiner (C1 – C9)
|
||
• Kan aktiveras av infektion på olika sätt
|
||
• Plasmaproteinerna aktiveras genom klyvning
|
||
• Aktivering leder till en enzymkaskad
|
||
• Slutprodukterna leder till:
|
||
– Lysering av bakterier
|
||
– Ökat upptag av fagocytiska celler - opsonisering
|
||
– Rekrytering av fagocytiska celler
|
||
• Amplifieras genom att slutprodukter kan aktivera
|
||
proteiner i början av kedjan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 27
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 28
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 29
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
• Består av plasmaproteiner (C1 – C9)
|
||
• Kan aktiveras av infektion på olika sätt
|
||
• Aktivering leder till en enzymkaskad
|
||
• Plasmaproteinerna aktiveras genom klyvning
|
||
• Slutprodukterna kan leda till:
|
||
– Lysering av bakterier
|
||
– Rekrytering av fagocytiska celler
|
||
– Ökat upptag av fagocytiska celler
|
||
• Amplifieras genom att slutprodukter kan aktivera
|
||
proteiner i början av kedjan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 30
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
Lysis of bacteria
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 31
|
||
|
||
Komplementsystemet
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 32
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verkar snabbt (minuter - timmar)
|
||
• Lösliga mediatorer
|
||
– Komplementsystemet
|
||
– Akutfasproteiner
|
||
– Interferoner
|
||
– Lipidmetaboliter
|
||
• Celler
|
||
– Vävnadsbundna
|
||
• Makrofager, dendritiska celler och mastceller
|
||
– Blodburna
|
||
• Neutrofiler, eosinofiler, basofiler, monocyter och NK celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 33
|
||
|
||
Makrofager
|
||
•
|
||
Finns redan i vävnaden
|
||
•
|
||
Huvudfunktioner
|
||
– Fagocytos
|
||
– Utsöndring av cytokiner (signalproteiner) och kemokiner
|
||
(attraktionsproteiner)
|
||
•
|
||
Har en stor uppsättning ytreceptorer som känner igen patogener
|
||
– Indirekt: komplement-receptorer (CR) och antikropps-receptorer (FcR)
|
||
Opsonisering ”gjort mer aptitligt för makrofagen”
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 34
|
||
|
||
Makrofager
|
||
•
|
||
Finns redan i vävnaden
|
||
•
|
||
Huvudfunktioner
|
||
– Fagocytos
|
||
– Utsöndring av cytokiner (signalproteiner) och kemokiner
|
||
(attraktionsproteiner)
|
||
•
|
||
Har en stor uppsättning ytreceptorer som känner igen patogener
|
||
– Indirekt: komplement-receptorer (CR) och antikropps-receptorer (FcR)
|
||
Opsonisering ”gjort mer aptitligt för makrofagen”
|
||
– Direkt: Pattern Recognition Receptors (PRRs)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 35
|
||
|
||
Pattern recognition receptors (PRRs)
|
||
• Känner igen strukturer på mikrober – ofta nödvändiga för
|
||
dess överlevnad – PAMPs (Pathogen associated
|
||
molecular patterns)
|
||
• Generna nedärvs från föräldrar i oförändrad form
|
||
• Olika celltyper kan ha olika uppsättning av PRRs
|
||
• Höga receptornivåer på celler i det medfödda
|
||
immunsvaret
|
||
• Känner även igen molekyler från skadade/döende celler
|
||
– DAMPs (Damage associated molecular patterns)
|
||
–
|
||
Mindre väldefinierade receptorer som binder komponenter från cellkärnan eller
|
||
cytoplasman – frisätts vid stress och nekros (ej vid apoptos)
|
||
–
|
||
”Stranger and danger – diskussion”
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 36
|
||
|
||
Pattern recognition receptors (PRRs)
|
||
- två huvudsakliga uppgifter
|
||
1. Ökat upptag av mikrober – fagocytiska celler
|
||
•
|
||
Mannosreceptor
|
||
2. Aktivering av medfödda immunceller
|
||
•
|
||
NOD-like receptor (NLR) – PAMPs/DAMPs
|
||
•
|
||
Toll-like receptor (TLR) - PAMPs
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 37
|
||
|
||
TLR-1
|
||
TLR-6
|
||
TLR-5
|
||
TLR-4
|
||
TLR-2
|
||
TLR-9
|
||
TLR-7
|
||
TLR-3
|
||
endosom
|
||
TLR-8
|
||
Toll like receptors (TLRs)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 38
|
||
|
||
• Evolutionärt konserverade
|
||
- Upptäcktes i bananflugor (Toll)
|
||
- Finns liknande strukturer i växter
|
||
• Finns på cellytan för igenkänning av:
|
||
– LPS (TLR4)
|
||
– Peptidoglukan (TLR2)
|
||
– Flagellin (TLR5)
|
||
• Finns i endosomer för igenkänning av:
|
||
– Viralt och bakteriellt DNA (TLR9)
|
||
– Viralt dubbelt och enkelsträngat RNA (TLR3,7,8)
|
||
Toll like receptors (TLRs)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 39
|
||
|
||
Toll like receptors (TLRs)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 40
|
||
|
||
Inbindning till PRRs leder till
|
||
aktivering av pro-inflammatoriska gener
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 41
|
||
|
||
Nobelpriset i
|
||
fysiologi och medicin 2011
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 42
|
||
|
||
bakterier
|
||
Pro-inflammatoriska cytokiner
|
||
produceras av aktiverade fagocyter
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 43
|
||
|
||
parakrin effekt –
|
||
verkar på celler i
|
||
omedelbar närhet
|
||
endokrin effekt –
|
||
verkar på celler i avlägsna
|
||
målorgan
|
||
autokrin effekt –
|
||
verkar på cellen själv
|
||
målorgan
|
||
Cytokiner har företrädesvis parakrina effekter
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 44
|
||
|
||
Pro-inflammatoriska cytokiner
|
||
produceras av aktiverade fagocyter
|
||
Lokala effekter
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 45
|
||
|
||
Rekrytering av fagocyter
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 46
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verkar snabbt (minuter - timmar)
|
||
• Lösliga mediatorer
|
||
– Komplementsystemet
|
||
– Akutfasproteiner
|
||
– Interferoner
|
||
– Lipidmetaboliter
|
||
• Celler
|
||
– Vävnadsbundna
|
||
• Makrofager, dendritiska celler och mastceller
|
||
– Blodburna
|
||
• Neutrofiler, monocyter, eosinofiler, basofiler, och NK celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 47
|
||
|
||
Rekrytering till vävnaden
|
||
•
|
||
Inflammatoriska cytokiner
|
||
•
|
||
Ändrar selektin uttrycket på endotelet
|
||
•
|
||
Neutrofiler bromsas upp av selektiner
|
||
•
|
||
Binder starkare till endotelet – integriner på neutrofilen
|
||
•
|
||
Diapedes mellan endotelceller
|
||
•
|
||
Migration till den inflammerade vävnaden - kemokiner
|
||
©Elsevier 2005
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 48
|
||
|
||
•
|
||
Endocytos - Upptag av antigen genom att innesluta material
|
||
med sitt cellmembran
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 49
|
||
|
||
•
|
||
Endocytos - Upptag av antigen genom att innesluta material
|
||
med sitt cellmembran
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 50
|
||
|
||
Fagosom
|
||
•
|
||
Upptag av mikrober
|
||
•
|
||
Fagocytiska celler
|
||
•
|
||
Avdödning av mikroben
|
||
– NADPH oxidaskomplex
|
||
• Reaktiva syreradikaler
|
||
– Inducerbar kväveoxidsyntas
|
||
• Kväveoxid (NO)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 51
|
||
|
||
Makrofager - Neutrofiler
|
||
• Finns i vävnaden
|
||
• Långlivade
|
||
• Alarmerar genom
|
||
utsöndring av cytokiner
|
||
och kemokiner
|
||
• Fagocytiska
|
||
– Kan överleva nedbrytning
|
||
av bakterier
|
||
• Cirkulerar i blodet (utgör 45-
|
||
70% av vita blodkroppar)
|
||
• Kortlivade (två dagar i
|
||
blodet)
|
||
• Fagocytiska
|
||
– Överlever ej nedbrytning av
|
||
bakterier
|
||
– Döda neutrofiler utgör en stor
|
||
del av var
|
||
O2-
|
||
O2-
|
||
O2-
|
||
O2-
|
||
NO
|
||
NO
|
||
NO
|
||
NO
|
||
Kväveradikaler
|
||
Syreradikaler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 52
|
||
|
||
bakterier
|
||
fagocytos
|
||
fagosom
|
||
fagosom-
|
||
mognad
|
||
fagolysosom
|
||
Avdödning av
|
||
fagocyterade
|
||
mikrober
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 53
|
||
|
||
bakterier
|
||
fagocytos
|
||
fagosom
|
||
fagosom-
|
||
mognad
|
||
fagolysosom
|
||
Avdödning av
|
||
fagocyterade
|
||
mikrober
|
||
Utsöndring av
|
||
proinflammatoriska cytokiner
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 54
|
||
|
||
Pro-inflammatoriska cytokiner
|
||
produceras av aktiverade fagocyter
|
||
Systemiska effekter
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 55
|
||
|
||
Systemiska effekter av pro-
|
||
inflammatoriska cytokiner
|
||
Feber
|
||
– Inhiberar tillväxt av mikrober (för hög kroppstemp. skadligt)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 56
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verkar snabbt (minuter - timmar)
|
||
• Lösliga mediatorer
|
||
– Komplementsystemet
|
||
– Akutfasproteiner
|
||
– Interferoner
|
||
– Lipidmetaboliter
|
||
• Celler
|
||
– Vävnadsbundna
|
||
• Makrofager, dendritiska celler och mastceller
|
||
– Blodburna
|
||
• Neutrofiler, eosinofiler, basofiler, monocyter och NK celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 57
|
||
|
||
Systemiska effekter av pro-
|
||
inflammatoriska cytokiner
|
||
Feber
|
||
– Inhiberar tillväxt av mikrober (för hög kroppstemp. skadligt)
|
||
Frisättning av akutfasproteiner från hepatocyter
|
||
Binder till mikrob – aktivering av komplementsystemet
|
||
– Mannosbindande lektin (MBL) – lektinvägen
|
||
– C reaktivt protein (CRP) – klassiska vägen
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 58
|
||
|
||
Systemiska effekter av pro-
|
||
inflammatoriska cytokiner
|
||
Feber
|
||
– Inhiberar tillväxt av mikrober (för hög kroppstemp. skadligt)
|
||
Frisättning av akutfasproteiner från hepatocyter
|
||
Binder till mikrob – aktivering av komplementsystemet
|
||
– Mannosbindande lektin (MBL) – lektinvägen
|
||
– C reaktivt protein (CRP) – klassiska vägen
|
||
CRP mäts på kliniken för att påvisa akutfasreaktioner
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 59
|
||
|
||
Systemiska effekter av pro-
|
||
inflammatoriska cytokiner
|
||
Feber
|
||
– Inhiberar tillväxt av mikrober (för hög kroppstemp. skadligt)
|
||
Frisättning av akutfasproteiner från hepatocyter
|
||
Binder till mikrob – aktivering av komplementsystemet
|
||
– Mannosbindande lektin (MBL) – lektinvägen
|
||
– C reaktivt protein (CRP) – klassiska vägen
|
||
CRP mäts på kliniken för att påvisa akutfasreaktioner
|
||
Överreaktion
|
||
Blodförgiftning - PAMPs/mikrober i blodbanan - sepsis
|
||
– Systemiskt TNFa
|
||
Sänkt blodtryck – systemisk vasodilation och permeabilitetsökning
|
||
Kan vara ett livshotande tillstånd
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 60
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verkar snabbt (minuter - timmar)
|
||
• Lösliga mediatorer
|
||
– Komplementsystemet
|
||
– Akutfasproteiner
|
||
– Interferoner
|
||
– Lipidmetaboliter
|
||
• Celler
|
||
– Vävnadsbundna
|
||
• Makrofager, dendritiska celler och mastceller
|
||
– Blodburna
|
||
• Neutrofiler, eosinofiler, basofiler, monocyter och NK celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 61
|
||
|
||
Typ I interferon (IFNa och b)
|
||
• Cytokin som utsöndras vid virusinfektioner
|
||
– Förhindrar viral replikation i alla celler
|
||
– Ökar uttrycket av MHC-I (HLA) molekyler
|
||
• Utsöndras av
|
||
– Låga nivåer av alla celler som infekteras
|
||
– Höga nivåer (upp till 1000 ggr mer) av celler i det
|
||
medfödda immunsvaret som uttrycker TLR3,7,8
|
||
eller 9 (känner igen DNA/RNA)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 62
|
||
|
||
resistens mot
|
||
virusreplikation
|
||
IFN-a
|
||
IFN-b
|
||
resistens mot
|
||
virusreplikation
|
||
virus
|
||
infektion
|
||
Typ 1 Interferoner – skydd mot virusinfektion
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 63
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verkar snabbt (minuter - timmar)
|
||
• Lösliga mediatorer
|
||
– Komplementsystemet
|
||
– Akutfasproteiner
|
||
– Interferoner
|
||
– Lipidmetaboliter
|
||
• Celler
|
||
– Vävnadsbundna
|
||
• Makrofager, dendritiska celler och mastceller
|
||
– Blodburna
|
||
• Neutrofiler, eosinofiler, basofiler, monocyter och NK celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 64
|
||
|
||
Lipidmetaboliter viktiga för inflammationsprocessen
|
||
Lipidmetaboliter - Eikosanoider
|
||
Bildas från lipider i cellmembranet katalyseras av enzymerna COX och LOX
|
||
Exempel på eikosanoider
|
||
Prostaglandiner
|
||
Kärldilatation – ökat/långsammare blodflöde
|
||
Potentierar smärtreceptorer
|
||
Tromboxaner
|
||
Stimulerar blodproppsbildningen – minskar spridning av mikrober
|
||
Leukotriener
|
||
Attraherar och aktiverar neutrofiler
|
||
Kan nedreglas mha NSAID
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 65
|
||
|
||
mRNA
|
||
proteiner
|
||
(ex. cytokiner)
|
||
timmar - dagar
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 66
|
||
|
||
PLA
|
||
timmar
|
||
mRNA
|
||
proteiner
|
||
(ex. cytokiner)
|
||
timmar - dagar
|
||
prostaglandiner,
|
||
leukotriener
|
||
tromboxaner
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 67
|
||
|
||
PLA
|
||
timmar
|
||
mRNA
|
||
proteiner
|
||
(ex. cytokiner)
|
||
timmar - dagar
|
||
prostaglandiner,
|
||
leukotriener
|
||
tromboxaner
|
||
O2-
|
||
O2-
|
||
NO
|
||
minuter
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 68
|
||
|
||
PLA
|
||
timmar
|
||
mRNA
|
||
proteiner
|
||
(ex. cytokiner)
|
||
timmar - dagar
|
||
prostaglandiner,
|
||
leukotriener
|
||
tromboxaner
|
||
O2-
|
||
O2-
|
||
NO
|
||
sekunder
|
||
minuter
|
||
Lagrade
|
||
substanser
|
||
ex histamin
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 69
|
||
|
||
Lokal inflammation
|
||
• Ökad lokal genomblödning
|
||
• Ökad genomsläpplighet hos blodkärl
|
||
• Rekrytering av celler från blodbanan
|
||
• Rodnad, smärta, svullnad och värme
|
||
©Parham Garland Science 2009
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 70
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Skapa en lokal inflammation
|
||
– Minska spridning av mikroben
|
||
– Måste ske fort då mikrober delar sig och
|
||
sprider sig snabbt
|
||
– Mikrober har dock funnit vägar att undvika
|
||
det medfödda immunsvaret
|
||
• Aktivera det förvärvade immunsvaret
|
||
– Cellmedierade – T lymfocyter (T celler)
|
||
– Humorala – B lymfocyter (B celler)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 71
|
||
|
||
Stadier i ett immunsvar
|
||
Barriär
|
||
funktioner
|
||
Igenkänning
|
||
och aktivering
|
||
av det
|
||
medfödda
|
||
immunsvaret
|
||
Kommunikation
|
||
och aktivering
|
||
av det
|
||
förvärvade
|
||
immunsvaret
|
||
Effektor
|
||
funktioner
|
||
leder till
|
||
avstötning av
|
||
mikrober
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 72
|
||
|
||
Hur känner T celler igen mikrober?
|
||
•
|
||
T celler känner inte igen hela mikrober/antigen utan peptider från dessa
|
||
•
|
||
Peptiderna måste presenteras på ytan av andra celler
|
||
•
|
||
Antigen presenterande celler (APC) bryter ned mikrober till peptider
|
||
•
|
||
APC uppvisar peptiderna bundna till MHC-molekyler (kallas HLA – humant)
|
||
•
|
||
Genom bindning till MHC + peptid till T cells receptor (TCR) kan T cellen aktiveras
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 73
|
||
|
||
Antigen presentation
|
||
• Sker med hjälp av MHC-molekyler
|
||
• MHC-I molekyler uppvisar peptider från antigen som
|
||
finns intracellulärt – CD8+ cytotoxiska T celler
|
||
• MHC-II molekyler uppvisar peptider från antigen som
|
||
har tagits upp extracellulärt – CD4+ T hjälpar celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 74
|
||
|
||
Antigenpresentation till
|
||
olika T celler – varför?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 75
|
||
|
||
Hur presenteras peptider på MHC
|
||
molekyler?
|
||
Vad är det egentligen T cellens
|
||
receptor ser?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 76
|
||
|
||
MHC + peptid
|
||
”som en varmkorv med bröd”
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 77
|
||
|
||
Nobelpriset i
|
||
fysiologi och medicin 1996
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 78
|
||
|
||
Hur genereras peptider från
|
||
antigen och hur laddas de på
|
||
MHC-I och MHC-II?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 79
|
||
|
||
“Antigenprocessning och presentation”
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 80
|
||
|
||
Hur laddas MHC-II med peptid?
|
||
Invariant chain och DM
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 81
|
||
|
||
Hur laddas MHC-I med peptid?
|
||
Proteasomen och TAP (Transporter associated with antigen processing)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 82
|
||
|
||
Hur laddas MHC-I med peptid?
|
||
Crosspresentation
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 83
|
||
|
||
Vad binder T cells
|
||
receptorn till?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 84
|
||
|
||
MHC + peptid
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 85
|
||
|
||
TCR binder till peptid och MHC
|
||
• Varje individ uttrycker fler än
|
||
en variant av MHC molekyler
|
||
på ytan av en cell
|
||
• Miljontals olika T cells
|
||
receptorer i en individ
|
||
• En T cell uttrycker dock bara
|
||
en variant av T cells receptor
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 86
|
||
|
||
Bildning av T cellers
|
||
antigenreceptorer
|
||
Gensegmenten omkombineras
|
||
i tymus (T-celler).
|
||
De specifika antigenreceptorerna kodas
|
||
av olika gensegment.
|
||
Olika delar av receptorerna paras ihop till en
|
||
unik receptor hos varje cell.
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 87
|
||
|
||
Diversitet hos MHC-
|
||
uppsättningen skapas ej
|
||
genom omkombinering av
|
||
gensegment
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 88
|
||
|
||
”Co-dominant expression” av gener
|
||
• Genom selektion kan det
|
||
uppstå olika former av
|
||
samma gen inom en art -
|
||
polymorfism
|
||
• Båda allelerna av genen
|
||
uttrycks – co-dominant
|
||
expression
|
||
• 25% chans att syskon
|
||
uttrycker identisk uppsättning
|
||
av gener i detta locus - ökad
|
||
diveristet
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 89
|
||
|
||
Vår uppsättning av MHC molekyler?
|
||
• Ärvs från föräldrar
|
||
• ”Co dominant expression”
|
||
• Människor har tre gensegment som
|
||
kodar för MHC-I som kan binda
|
||
peptider (HLA-A, -B eller –C)
|
||
• Människor har tre gensegment som
|
||
kodar för MHC-II som kan binda
|
||
peptider (HLA-DP, -DQ eller –DR)
|
||
• Polygenisk - flera gener med samma
|
||
funktion
|
||
• Kombinationen av polygeni och
|
||
polymorfism leder till en stor
|
||
variabilitet mellan individer
|
||
• Kan som mest uttryck sex olika MHC-
|
||
I och MHC-II molekyler som kan
|
||
binda peptider
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 90
|
||
|
||
Varför är denna MHC
|
||
diversitet viktigt?
|
||
Räcker det inte med en
|
||
uppsättning av MHC-molekyler?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 91
|
||
|
||
Kan uppvisa fler peptider
|
||
• Alla peptider binder inte till en MHC-molekyl
|
||
• Flera gener för MHC-molekyler ökar chansen att
|
||
peptider från olika mikrober kan presenteras till T
|
||
celler
|
||
• Skapar dock problem vid transplantationer då MHC
|
||
molekyler är de viktigaste avstötningsreaktioner
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 92
|
||
|
||
MHC-I MHC-II
|
||
• Presenterar peptider från
|
||
intracellulära antigen
|
||
• Peptider laddas på MHC-I
|
||
molekyler i ER
|
||
• MHC-I+peptid känns igen
|
||
av CD8+ cytotoxiska T
|
||
celler
|
||
• Viktigt för bekämpning av
|
||
intracellulära patogener
|
||
• Alla celler med kärna har
|
||
MHC-I på ytan
|
||
• Presenterar peptider från
|
||
extracellulära antigen
|
||
• Peptider laddas på MHC-
|
||
II molekyler i endosmer
|
||
• MHC-II+peptid känns igen
|
||
av CD4+ T hjälpar celler
|
||
• Viktigt för bekämpning av
|
||
extracellulära patogener
|
||
• Framförallt antigen-
|
||
presenterande celler har
|
||
MHC-II på ytan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 93
|
||
|
||
Antigenpresenterande celler
|
||
•
|
||
Makrofager
|
||
– Antigen tas upp genom fagocytos
|
||
•
|
||
B celler
|
||
– Antigen tas upp genom receptor medierad endocytos
|
||
– Upptaget sker med ytbundna antikroppar
|
||
•
|
||
Dendritiska celler (DC)
|
||
– Antigen tas upp genom pinocytos
|
||
– Antigen tas upp genom fagocytos
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 94
|
||
|
||
Nobelpriset i
|
||
fysiologi och medicin 2011
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 95
|
||
|
||
Dendritiska celler
|
||
• Finns i alla vävnader
|
||
– perifera och lymfoida
|
||
• Fungerar som spejare
|
||
– information till T celler i
|
||
lymfknutan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 96
|
||
|
||
Lymfa
|
||
Lymfknuta
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
Vävnad
|
||
Blod
|
||
Benmärg
|
||
En dendritisk cells vandring
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 97
|
||
|
||
Vad aktiverar och får en
|
||
dendritisk cell att bege sig till
|
||
lymfknutan?
|
||
Inbindning av PAMP till PRRs
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 98
|
||
|
||
Aktivering av dendritiska celler (DC)
|
||
– Ändrat uttryck av kemokinreceptorer – ökad
|
||
migration till lymfknutan
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 99
|
||
|
||
Kannulering av afferent lymfkärl
|
||
efter mikrobiellt stimulus
|
||
Stimulus
|
||
Kontroll
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 100
|
||
|
||
Aktivering av dendritiska celler (DC)
|
||
– Ändrat uttryck av kemokinreceptorer – ökad
|
||
migration till lymfknutan
|
||
– Nedreglering av antigenprocessning – har
|
||
träffat på en mkikrob behöver ej ta upp mer
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 101
|
||
|
||
(No content)
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 102
|
||
|
||
Aktivering av dendritiska celler (DC)
|
||
– Ändrat uttryck av kemokinreceptorer – ökad
|
||
migration till lymfknutan
|
||
– Nedreglering av antigen processning – har
|
||
träffat på en mikrob behöver ej ta upp mer
|
||
– Uppreglering av MHC molekyler på ytan –
|
||
optimera interaktionen med T celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 103
|
||
|
||
Utmognad/aktivering
|
||
av dendritiska celler
|
||
Lysosomala proteiner
|
||
MHC-II molekyler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 104
|
||
|
||
Aktivering av dendritiska celler (DC)
|
||
– Ändrat uttryck av kemokinreceptorer – ökad
|
||
migration till lymfknutan
|
||
– Nedreglering av antigen processning – har
|
||
träffat på en mikrob behöver ej ta upp mer
|
||
– Uppreglering av MHC molekyler på ytan –
|
||
optimera interaktionen med T celler
|
||
– Uppreglering av co-stimulatoriska molekyler –
|
||
informera T celler om att DC:n mött en mikrob
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 105
|
||
|
||
Aktivering av T celler
|
||
Krävs två signaler:
|
||
1. Antigen specifik (MHC/peptid -TCR)
|
||
2. Co-stimulatorisk
|
||
Samt cytokiner:
|
||
för expansion och differentiering
|
||
CD80
|
||
CD86
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 106
|
||
|
||
+
|
||
T
|
||
Mikrob
|
||
Migration
|
||
+++
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
Mikrob-peptid
|
||
specifik T cell
|
||
DC
|
||
Costimulatoriska
|
||
molekyler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 107
|
||
|
||
Apoptiskt
|
||
kroppseget
|
||
material
|
||
+
|
||
Migration
|
||
+
|
||
T
|
||
Kroppsegen-peptid
|
||
specifik T cell
|
||
T
|
||
+
|
||
T
|
||
Mikrob
|
||
Migration
|
||
+++
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
T
|
||
Mikrob-peptid
|
||
specifik T cell
|
||
DC
|
||
Costimulatoriska
|
||
molekyler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 108
|
||
|
||
DC Makrofag
|
||
•
|
||
Fagocytera mikrober för
|
||
presentation på MHC
|
||
•
|
||
Mindre arsenal av
|
||
mikrobnedrytande substanser
|
||
•
|
||
Migration till lymfknutan
|
||
•
|
||
Aktiverar naiva T celler i
|
||
lymfknutan
|
||
•
|
||
Kan ”cross-presentera” på
|
||
MHC-I
|
||
•
|
||
Fagocytera mikrober för att
|
||
oskadliggöra dem
|
||
•
|
||
Stor arsenal av
|
||
mikrobnedrytande substanser
|
||
•
|
||
Stannar kvar i vävnaden
|
||
•
|
||
Initiera inflammation -
|
||
cellrekrytering
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 109
|
||
|
||
Naiva
|
||
CD8+ T celler
|
||
Virusinfekterade
|
||
Dendritiska celler
|
||
Perifer vävnad
|
||
Lymfknuta
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 110
|
||
|
||
Hur laddas MHC-I med peptid?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 111
|
||
|
||
Naiva
|
||
CD8+ T celler
|
||
Cytotoxiska
|
||
CD8+ T cells
|
||
Virusinfekterade
|
||
Dendritiska celler
|
||
Perifer vävnad
|
||
Lymfknuta
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 112
|
||
|
||
Naiva
|
||
CD8+ T celler
|
||
Cytotoxiska
|
||
CD8+ T cells
|
||
Virusinfekterade
|
||
Dendritiska celler
|
||
Perifer vävnad
|
||
Lymfknuta
|
||
Virusinfekterade epitelceller
|
||
(ej migratoriska)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 113
|
||
|
||
Naiva
|
||
CD8+ T celler
|
||
Viruset infekterar epitelceller
|
||
(ej migratoriska)
|
||
Perifer vävnad
|
||
Lymfknuta
|
||
Viruset infekterar inte
|
||
dendritiska celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 114
|
||
|
||
Hur laddas MHC-I med peptid?
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 115
|
||
|
||
Hur laddas MHC-I med peptid?
|
||
Crosspresentation
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 116
|
||
|
||
“Cross presentation”
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 117
|
||
|
||
Naiva
|
||
CD8+ T celler
|
||
Cytotoxiska
|
||
CD8+ T cells
|
||
“Cross presentation”
|
||
Perifer vävnad
|
||
Lymfknuta
|
||
Endocyterar virusproteiner från t.ex döende
|
||
epitelceller och presenterar dessa på MHC-I
|
||
(utan att vara infekterad och producera virus)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 118
|
||
|
||
Medfödd immunitet
|
||
• Verka snabbt - stoppa spridning och tillväxten av
|
||
mikroben
|
||
– Lösliga faktorer (komplement, interferoner)
|
||
• Igenkänning av PAMPs
|
||
– Celler i vävnaden (makrofager, DC)
|
||
• Skapa en lokal inflammation
|
||
– Rekrytering av ytterligare celler
|
||
• Aktivering av lymfocyter i dränerande lymfknutan
|
||
– CD8+ Cytotoxiska T celler
|
||
• avdödning infekterade celler
|
||
– CD4+ T hjälpar celler
|
||
• Makrofager - öka nedbrytning av fagocyterade mikrober
|
||
• B celler – plasma celler - utsöndring av antikroppar
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|