medical-notes/content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/Gabriels anteckningar/Nervcellsfysiologi del 2.md

---
source: Gabriels anteckningar
lecture: Nervcellsfysiologi del 2
block: 1
---

# Nervcellsfysiologi del 2

Nervcellsfysiologi, del 2
- ​ Glutamatsynapser är en excitatorisk synaps som ökar sannolikheten för ap
  - EPSP – Excitatory postsynaptic potential
- ​ Skillnaden i mp efter excitationen
- ​ T.ex -70 mV → -65 mV motsvarar EPSP på +5 mV
  - Glutamatsynapser har receptorer AMPA och NMDA
- ​ GABA synapser är inhibitoriska
  - IPSP – Inhibitory postsynaptic potential
  - GABAA- och GABAB receptorer.
- ​ Pyramidceller domineras av glutamatsynapser, med högst densitet vid dendritic spine.
- ​ Presynaps
  - Glutamat och GABA finns i vesiklar vid axonterminalen (presynapsen) och frisätts vid utlöst ap.
- ​ På vesiklarnas membran finns ATP-drivna pumpar som pumpar in transmittorsubstanser (t.ex glutamat,GABA) från cytosolen.
  - Vesiklarna dockar (förankras vid membranet via SNARE-proteinkomplex) i det presynaptiska membranet.
- ​ Via SNARE-proteiner
- ​ V-SNARE på vesikeln (synaptobrevin) och t-SNARE på membranet (SNAP25, syntaxin)
  - Efter dockning kommer priming
- ​ SNARE-proteinerna tvinnar ihop
- ​ Vesikeln är nu redo på att skjutas iväg!
  - Aktionspotential
- ​ Utlöst ap orsakar att Ca2+-kanaler öppnas och Ca2+ flödar in.
- ​ Vesiklarna har Ca2+-receptorer (synaptotagmin) vilket stimulerar vesikeln att fusera, exocytos.
  - Överskottsmembran endocyteras tillbaka till presynaptiska membranet och nya vesiklar kan fyllas på med TS och återbildas, dockas, primas och fusera vid utlöst ap.
- ​ Synapsklyftan – området mellan axonterminalen och mottagar-receptor
  - 20 nm klyftan
  - Vesikeln har 40 nm diameter, innehåller ca 5000 molekyler
  - Vid exocytos frisätts signalsubstanser som diffunderar över till receptorerna pga lokalt hög konc → viktigt då


![[image-aaa734361f4d.png|211x192]]


![[image-0fb970310490.png]]


![[image-f53c59698360.png]]

receptorerna har låg affinitet för transmittorerna (därmed behövs hög
konc. för att få effekt.)
  - 
Pga låg affinitet når de flesta molekylerna inte fram, ksk ca 50 bara.

  - 
Astrocyterna har upptagningstransportörer för glutamat och GABA
- ​ Utifrån Na/K gradient (sekundär aktiv transport utnyttjas), återupptas signalmolekylerna som inte nått receptorerna tillbaka in i cellen.
- ​ Glutamat görs om till glutamin och transporteras tillbaka till presynapsen.
- ​ Alltså återanvänds signalsubstanser och membranöverskott ständigt → låga glutamat & GABA nivåer i hjärnan.

  - Laktat
- ​ Astrocyter producerar laktat som biprodukt av glykolysen.
- ​ Nervcellerna driver ej anaerob metabolism, därmed utnyttjas laktat (från astrocyter och även muskler) som energisubstrat
- ​ → Bra förutsättning för plasticitet (inlärning) som är energikrävande (positiv effekt av träning). Frågor

1.​ Vad är skillnaden mellan glutamat- och GABA synapser, vad menas med EPSP/IPSP och vilka receptorer har respektive synaps?
2.​ Beskriv hur vesiklarna vid presynapsen förbereds och fusioneras.
3.​ Hur frisätts neurotransmittor från presynapsen och hur når de receptorerna?
4.​ Hur säkerställer nervcellen tillräckligt med membran och neurotransmittorer
för kontinuerlig frisättning vid många synapser?

Postsynaps
- ​ Synapserna är små, enskilda synapser har litet inflytande och måste drf samarbeta (plasticitet) för att få effekt.
- ​ Styrkan på synaptisk signalering bestäms utifrån tre faktorer
  - Synaptisk styrka ≈ n⋅p⋅q
  - n = antal frisättningsställen
- ​ I varje frisättningsställe kan det frisättas en vesikel. I hjärnbarken är det oftast 1, i nervsystemet finns specialfall med 100.
  - p = frisättningssannolikhet
- ​ Sannolikheten att en aktionspotential orsakar frisättning av en vesikel.
- ​ Denna siffra varierar mellan synapser och även pga
modulering/plasticitet men är vanligtvis liten (10-20%).
- ​ → ap kan därför vara opålitlig
  - 
q = kvantal storlek
- ​ Storlek på postsynaptisk respons efter frisättning av en vesikel.
- ​ Vilket beror på antal receptorer och antal transmittorer.

- ​ Reverseringspotential
  - 
Alla jonkanaler har en reverseringspotential.
  - 
En potential som jonkanalen driver membranpotentialen mot.
  - 
Den potentialen där nettoflödet av involverade joner är noll.
- ​ Oftast motsvarar jämviktspotential
  - 
Na-kanalen får samma som jämviktspotential
- ​ Reverseringspotential = jämviktspotential = +60 mV
  - 
K-kanalen får samma som jämviktspotential
- ​ Reverseringspotential = jämviktspotential = -100 mV
  - 
Jonkanaler med NMDA-receptor får dock inte samma!
- ​ Permeabel för flera joner (Na/K/Ca) → jämviktspotentialen blir
en sammanvägning av involverade joners jämviktspotential och
hur permeabel jonkanalen är för varje jon.

- ​ Desensitisering för ligandstyrda jonkanaler
  - 
Liknar inaktivering hos spänningsstyrda jonkanaler!
  - 
Ligandstyrda jonkanaler stängs en kort stund efter aktivering trots att
liganden fortfarande binder till receptorn → desensitisering.
  - 
Stängd - Öppen - Desensitiserad.
Frågor
1.​ Förklara ekvationen för synaptisk signaleringsstyrka och förklara involverade
variabler.
2.​ Vad menas med reverseringspotential och varför är det inte samma som
jämviktspotentialen?
3.​ Vilken mekanism hos ligandstyrda jonkanaler motsvarar inaktivering hos
spänningsstyrda jonkanaler?
Glutamatsynaps
- ​ Två huvudtyper av jonotropa receptorer (receptorer som öppnas till jonkanal
efter ligand binder in)
  - 
AMPA-receptorer
- ​ Öppnas av glutamat
- ​ Permeabel för Na/K längs deras gradient, Na in, K ut



- ​ Reverseringspotential på ca 0 mV
  - 
Beror på att Na finns i högre koncentrationer än K
och därmed får Na-jämviktspotential större
inflytande
- ​ Kortvarig excitation – öppnas ca 10 ms
- ​ Desensitiseras efter öppning
- ​ AMPA receptorer står för den vanliga excitatoriska
signaleringen för glutamatsynapser
- ​ Består av fyra subenheter → kräver 4st glutamat för att öppnas
helt, minst 2st för att öppnas delvis och Na/K kan strömma

  - 
NMDA-receptorer
- ​ Finns tsm med AMPA receptorerna
- ​ Speciell jonkanal som är ligand- och spänningsstyrd, alltså
krävs ligandbindning och depolarisering för att öppnas.
- ​ Ligand: 2 glutamat och 2 glycin eller D-serin.
- ​ Depolarisering: Vid vilomembranpotential finns en Mg-jon som
blockerar jonkanelns öppning/por. Vid depolarisering förflyttas
jonen.
- ​ Permeabel för Na, K och Ca
- ​ Inflödet av Ca orsakar en rad biokemiska reaktioner inuti
postsynaptiska neuronet såsom LTD/LTP (plasticitet).
- ​ Reverseringspotential på ca 0 mV
- ​ Långvarig EPSP – 100 ms
- ​ Visar sig nyligen kunna ha en form av metabotrop funktion
  - 
Tydligen har
NMDA-receptorer stor
inverkan på neuronet,
därför är den svårare att
öppna än AMPA
  - 
NMDA hämmas av många
läkemedel, droger & etanol
- ​ Metabotropa receptorer är inte jonkanaler,
utan G-kopplade ligandstyrda receptorer som
påverkar neuronen
Frågor
1.​ Vad menas med jonotropa receptorer? Vilka receptorer har en glutamatsynaps,
vilka likheter/skillnader har de (hur de aktiveras, reverseringspotential,
excitations utsträckning, permeabilitet).
2.​ Vad är metabotropa receptorer?




![[image-cc4843a948c3.png]]


![[image-a0f8d4cf404f.png]]

GABA-synaps
- ​ GABAA
  - 
Jonotrop receptor
  - 
Pentamer, 5 subenheter (2 alfa, 2 beta, 1 epsilon)
  - 
Reverseringspotential på -70 mV
  - 
Genererar kortvarig IPSP (50 ms)
  - 
Aktivering kräver två GABA-molekyler.
  - 
Permeabel för anjoner, främst kloridjoner (o lite
bikarbonat)
  - 
Många läkemedel/droger/etanol förstärker GABAA → lugnande effekt.
  - 
GABAA kan vara depolariserande eller hyperpolariserande utifrån
[Cl] IC och EC
- ​ Kloridjoner saknar egna pumpar och därför ställs in
jämviktspotential efter att Na/K jp ställts in. Därmed finns det
inte något som aktivt håller [Cl] gradienten IC och EC såsom
t.ex Na/K-ATPas. Alltså kan [Cl] gradienten och därmed Cl-jp
justeras av transportörer (sekundär aktiva).
  - 
Det finns två typer av Cl-transportörer, en (NKCC1) som transporterar
in, en (KCC2) som transporterar ut klorid.
  - 
Om NKCC1 är mer aktiv ökar [Cl]i → Cl jp mer depolariserad än
vilopotentialen, excitatorisk.
- ​ När GABAA öppnas → Cl-permeabiliteten ↑ →
membranpotentialen rör sig mot Cl jp​ → depolarisering.
  - 
Om KCC2 är mer aktiv, minskar[Cl]i →  Cl jp mer hyperpolariserad,
inhibitorisk.
  - 
Hos omogna/tidiga neuroner är GABAA
depolariserande/exciterande eftersom uttrycket
NKCC1 dominerar, i senare stadier blir det tvärtom.
  - 
Dessa transportörer är en viktig regleringsmekanism
för GABAA.
  - 
Vid nervskador kan neuroner återgå till omoget
stadium där [Cl]i ökar → GABAA blir mindre hyperpolariserande (ksk
även depolariserande) → mer aktiva celler → dock kan orsaka t.ex
epilepsi

- ​ GABAB
  - 
Metabotrop receptor
  - 
Genererar långvarig IPSP (0,5 s)
  - 
G-protein som är direkt kopplad till kalium-kanal.




![[image-f3be2e6b9597.png]]


![[image-f7330938dc7b.png]]


![[image-c34a08c41cd2.png]]

  - 
När GABA binder till GABAB, aktiveras G-proteinet som orsakar att
kaliumkanalen öppnas och kalium strömmar ut.
  - 
Reverseringspotential på -100 mV (likt kalium jp).
Frågor
1.​ Vilka receptorer har en GABA-synaps, vilka likheter/skillnader har de (hur de
aktiveras, reverseringspotential, excitations utsträckning, permeabilitet).
2.​ Vilken viktig regleringsmekanism har GABAA?
Intrinsic excitation/inhibition
- ​ Alla jonkanaler förutom de ligandstyrda (GABA/glutamat) i neuronen såsom
spänningsstyrda Na- eller K-kanaler, läckkanaler mm.
- ​ K-kanalerna uttrycks olika i olika typer av nervceller
  - 
Ap får olika egenskaper i olika typer av nervceller
  - 
Praktiskt, läkemedel kan riktas mot specifika K-kanaler i vissa
nervceller (t.ex smärtneuroner) och inte alla (då dör vi).
  - 
T.ex blockerar bläckfisk Na-kanaler → dödligt gift.
  - 
Lokalanestetika blockerar all spänningskänsliga Na-kanaler i området

- ​ Ca aktiverad K-kanal
  - 
Ca från insidan fungerar som ligand
  - 
Det finns två typer av efterhyperpolarisering, en kortvarig och en
långvarig.
- ​ Kortvarig orsakas av depolarisering efter utlöst ap som orsakar att
många spänningsstyrda k-kanaler öppnas under repolariseringen.
  - 
I vissa neuroner finns AHP-kanaler (after-hyperpolarization) som är
ligandstyrda från insidan.
- ​ Ca från insidan binder in → K-kanaler öppnas, K strömmar ut
- ​ Orsakar långvarig AHP, kanalerna står öppna länge (ca 1,5 s)
  - 
Noradrenalin kan hämma Ca aktiverade K-kanaler
genom en kedjereaktion där proteinkinas A aktiveras och
fosforylerar kanalen som inte längre öppnar, AHP
uteblir → samma stimulering ger därför fler ap då
tröskelvärdet kan uppnås lättare.
- ​ Noradrenalin omvandlar måttlig output till ett
kraftigt och effekten av neuronen blir kraftigare
- ​ Olika nervceller uttrycker olika typer av jonkanaler → olika
sammansättningar (konstellationer) av kanaler → membranpotentialen
förändras olika under aktionspotentialen → aktionspotentialens form och
frekvens blir olika.




![[image-bf4e17cc858d.png]]

Frågor
1.​ Vilka jonkanaler beräknas som intrinsic excitatoriska/inhibitoriska?
2.​ Hur kan läkemedel hämma vissa neuroner utan att stoppa hela nervsystemet?
3.​ Vilka typer av efterhyperpolarisering finns det, hur skiljer de åt och varför?
4.​ Varför påverkar ap inte alla nervceller på samma sätt?
5.​ Vilken effekt ger noradrenalin och varför?
  - 
Single cell RNA sequencing är relevant för att kunna kartlägga vilka gener
(vilka kanal-typer som uttrycks) i specifika celltyper.
Modulering
- ​ Hur man kan påverka sannolikheten att få en aktionspotential via
modulatoriska neurotransmittorer (som påverkar membranpotentialen)
  - 
Transmittorerna kommer från andra nervceller, hormoner, gliaceller mm
- ​ Det som moduleras är
  - 
Frisättningssannolikhet
- ​ I olika glutamat- & GABA-synapser
  - 
Intrinsic excitabilitet
- ​ T.ex noradrenalin ger starkare ap
  - 
Plasticitet
- ​ Vanliga neurotransmittorer acetylkolin, noradrenalin, histamin, dopamin,
serotonin
- ​ Alla dessa produceras och frisätts från cellkroppar i små diskreta kärnor, oftast
i hjärnstammen med axoner som sprider sig till i princip hela nervsystemet.
  - 
Dessa celler är mer aktiva (hög konc.) på dagen än natten, drf man är
aktiv under dagen (vaken).

- ​ Co-transmittorer
  - 
Co-transmittorer är signalmolekyler som frisätts tillsammans (oftast i
samma vesikel) med antingen glutamat eller GABA.
- ​ Har egna receptorer
  - 
Verkar via G-proteinkopplade (metabotropa) receptorer och har
metabotropa effekter → påverkar second messenger i mottagarcellen.
  - 
Många psykoaktiva läkemedel påverkar dessa receptorer.

- ​ Peptider kan vara Co-transmittorer
  - 
Frisätts från egna vesiklar som är mycket större än Glu/GABA.
  - 
Kan frisättas från axonterminaler och dendriter, endast specifika
nervceller i modulära kärnor, t.ex i hypotalamus.
  - 
Orexin – typsikt för neuroner i vakenhetskärnan, utan orexin →
narkolepsi



  - 
Galanin – sömnkärnan (“motsatsen till orexin”)
  - 
Endorfiner (naturlig smärtlindrare)
  - 
Oxytocin (många funktioner inom sociala & reproduktiva beteenden)

- ​ Retrograda modulatoriska signalsubstanser
  - 
Går från postsynaptiska neuroner till presynaptiska neuroner
  - 
Endokannabinoider – kan syntetiseras postsynaptiskt och påverkar
frisättningssannolikheten i presynapsen
  - 
Neurotrofiner

- ​ Hormoner
  - 
Kortisol, progesteron, testosteron, östrogen, ghrelin, insulin
  - 
Finns receptorer för olika hormoner på olika ställen i hjärnan
  - 
Vissa produceras till och med i hjärnan (t.ex könshormoner o insulin).

- ​ Gliatransmittorer
  - 
Transmittorer från gliaceller (stödjeceller)
  - 
T.ex glutamat, D-serin, Taurin, ATP (→ adenosin).
  - 
Koffein hämmar adenosinreceptorer → piggare

- ​ Neurotransmittorer
  - 
Glutamat & GABA

- ​ Cytokiner och kemokiner
  - 
Utsöndras av mikroglia (CNS fagocyt)
  - 
TNFa
  - 
Känner oss sjuka
Frågor
1.​ Vad innebär modulering och vad är det som moduleras?
2.​ Vad är Co-transmittorer, hur frisätts de, var binder de?
Plasticitet
- ​ Plasticitet handlar om fysisk tillväxt eller krympning av synapser.

- ​ Långtidspotentiering (LTP)
  - 
Förstärkning av glutamatsynapser → inlärning
  - 
Vid inlärning kommer ett antal synapser i hjärnan att förstoras fysiskt.
  - 
Vid LTP ökar antalet ffa. AMPA-receptorer i postsynapsen där de
tättpackas och ett kluster bildas.



- ​ AMPA-receptorer “flyter runt” i vesiklar intracellulärt vid det
postsynaptiska membranet, vid LTP fuserar vesiklerna med
membranet (exocytos) och antalet AMPA-receptorer ökar.
- ​ Samtidigt signaleras presynaps membranet att bilda nytt
frisättningsställe precis mitt emot.
  - 
Presynapsen anpassar sig → nytt frisättningsställe mitt emot klustret
  - 
Resultatet blir en ny nanokolumn (förstärkt synapsstruktur).
  - 
Reversibel process: vid minskad aktivitet kan förstärkningen avlägsnas
- ​ Långtidsdepression (LTD)
  - 
Försvagning av Glu-synapser → glömska
  - 
Färre AMPA-receptorer → synapsstrykan minskar

- ​ Sätta igång LTP
  - 
Då krävs kraftig NMDA-receptor aktivering som i sin tur behöver
- ​ Stark depolarisering av postsynapsen (spänningsstyrd) och
tillgång till glycin/D-serin.
  - 
Det beror på att NMDA-receptorer orsakar stort inflöde av Ca som
signalerar till cellen att
- ​ AMPA-receptorer ska exocyteras
- ​ Synapsen ska växa
  - 
På ca 10s blir synapsen större.

- ​ Sätta igång LTD
  - 
Då krävs en svag och upprepade aktivering av NMDA-receptor (inte
stark alls som LTP).
  - 
Låg Ca inflöde signalerar till endocytos av AMPA-receptorer →
receptorer tas bort från membranet och synapsen blir mindre.

- ​ Om NMDA-receptorer blockeras får man varken LTD eller LTP.
Frågor
1.​ Vad innebär plasticitet? Förklara skillnaden mellan LTD och LTP, hur de sätts
igång och varför plasticitet är viktig.