vault backup: 2026-01-21 19:33:03

content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/Gabriels anteckningar/Nervcellsfysiologi del 2.md

@@ -0,0 +1,506 @@
+---
+source: Gabriels anteckningar
+lecture: Nervcellsfysiologi del 2
+block: 1
+---
+
+# Nervcellsfysiologi del 2
+
+Nervcellsfysiologi, del 2
+- ​ Glutamatsynapser är en excitatorisk synaps som ökar sannolikheten för ap
+  - 
+EPSP – Excitatory postsynaptic potential
+- ​ Skillnaden i mp efter excitationen
+- ​ T.ex -70 mV → -65 mV motsvarar EPSP på +5 mV
+  - 
+Glutamatsynapser har receptorer AMPA och NMDA
+- ​ GABA synapser är inhibitoriska
+  - 
+IPSP – Inhibitory postsynaptic potential
+  - 
+GABAA- och GABAB receptorer.
+- ​ Pyramidceller domineras av glutamatsynapser, med högst densitet vid
+dendritic spine.
+
+- ​ Presynaps
+  - 
+Glutamat och GABA finns i vesiklar vid axonterminalen (presynapsen)
+och frisätts vid utlöst ap.
+- ​ På vesiklarnas membran finns ATP-drivna pumpar som pumpar
+in transmittorsubstanser (t.ex glutamat,GABA) från cytosolen.
+  - 
+Vesiklarna dockar (förankras vid membranet via
+SNARE-proteinkomplex) i det presynaptiska membranet.
+- ​ Via SNARE-proteiner
+- ​ V-SNARE på vesikeln (synaptobrevin) och t-SNARE på
+membranet (SNAP25, syntaxin)
+  - 
+Efter dockning kommer priming
+- ​ SNARE-proteinerna tvinnar ihop
+- ​ Vesikeln är nu redo på att skjutas iväg!
+  - 
+Aktionspotential
+- ​ Utlöst ap orsakar att Ca2+-kanaler öppnas och Ca2+ flödar
+in.
+- ​ Vesiklarna har Ca2+-receptorer (synaptotagmin) vilket stimulerar
+vesikeln att fusera, exocytos.
+  - 
+Överskottsmembran endocyteras tillbaka till presynaptiska membranet
+och nya vesiklar kan fyllas på med TS och återbildas, dockas, primas
+och fusera vid utlöst ap.
+
+- ​ Synapsklyftan – området mellan axonterminalen och mottagar-receptor
+  - 
+20 nm klyftan
+  - 
+Vesikeln har 40 nm diameter, innehåller ca 5000 molekyler
+  - 
+Vid exocytos frisätts signalsubstanser som diffunderar över till
+receptorerna pga lokalt hög konc → viktigt då
+
+
+
+
+![[image-aaa734361f4d.png]]
+
+
+![[image-0fb970310490.png]]
+
+
+![[image-f53c59698360.png]]
+
+receptorerna har låg affinitet för transmittorerna (därmed behövs hög
+konc. för att få effekt.)
+  - 
+Pga låg affinitet når de flesta molekylerna inte fram, ksk ca 50 bara.
+
+  - 
+Astrocyterna har upptagningstransportörer för glutamat och GABA
+- ​ Utifrån Na/K gradient (sekundär aktiv transport utnyttjas),
+återupptas signalmolekylerna som inte nått receptorerna
+tillbaka in i cellen.
+- ​ Glutamat görs om till glutamin och transporteras tillbaka till
+presynapsen.
+- ​ Alltså återanvänds signalsubstanser och membranöverskott
+ständigt → låga glutamat & GABA nivåer i hjärnan.
+
+  - 
+Laktat
+- ​ Astrocyter producerar laktat som biprodukt av glykolysen.
+- ​ Nervcellerna driver ej anaerob metabolism, därmed utnyttjas
+laktat (från astrocyter och även muskler) som energisubstrat
+- ​ → Bra förutsättning för plasticitet (inlärning) som är
+energikrävande (positiv effekt av träning).
+Frågor
+1.​ Vad är skillnaden mellan glutamat- och GABA synapser, vad menas med
+EPSP/IPSP och vilka receptorer har respektive synaps?
+2.​ Beskriv hur vesiklarna vid presynapsen förbereds och fusioneras.
+3.​ Hur frisätts neurotransmittor från presynapsen och hur når de receptorerna?
+4.​ Hur säkerställer nervcellen tillräckligt med membran och neurotransmittorer
+för kontinuerlig frisättning vid många synapser?
+
+Postsynaps
+- ​ Synapserna är små, enskilda synapser har litet inflytande och måste drf
+samarbeta (plasticitet) för att få effekt.
+
+- ​ Styrkan på synaptisk signalering bestäms utifrån tre faktorer
+  - 
+Synaptisk styrka ≈ n⋅p⋅q
+  - 
+n = antal frisättningsställen
+- ​ I varje frisättningsställe kan det frisättas en vesikel. I hjärnbarken
+är det oftast 1, i nervsystemet finns specialfall med 100.
+  - 
+p = frisättningssannolikhet
+- ​ Sannolikheten att en aktionspotential orsakar frisättning av en
+vesikel.
+
+
+
+- ​ Denna siffra varierar mellan synapser och även pga
+modulering/plasticitet men är vanligtvis liten (10-20%).
+- ​ → ap kan därför vara opålitlig
+  - 
+q = kvantal storlek
+- ​ Storlek på postsynaptisk respons efter frisättning av en vesikel.
+- ​ Vilket beror på antal receptorer och antal transmittorer.
+
+- ​ Reverseringspotential
+  - 
+Alla jonkanaler har en reverseringspotential.
+  - 
+En potential som jonkanalen driver membranpotentialen mot.
+  - 
+Den potentialen där nettoflödet av involverade joner är noll.
+- ​ Oftast motsvarar jämviktspotential
+  - 
+Na-kanalen får samma som jämviktspotential
+- ​ Reverseringspotential = jämviktspotential = +60 mV
+  - 
+K-kanalen får samma som jämviktspotential
+- ​ Reverseringspotential = jämviktspotential = -100 mV
+  - 
+Jonkanaler med NMDA-receptor får dock inte samma!
+- ​ Permeabel för flera joner (Na/K/Ca) → jämviktspotentialen blir
+en sammanvägning av involverade joners jämviktspotential och
+hur permeabel jonkanalen är för varje jon.
+
+- ​ Desensitisering för ligandstyrda jonkanaler
+  - 
+Liknar inaktivering hos spänningsstyrda jonkanaler!
+  - 
+Ligandstyrda jonkanaler stängs en kort stund efter aktivering trots att
+liganden fortfarande binder till receptorn → desensitisering.
+  - 
+Stängd - Öppen - Desensitiserad.
+Frågor
+1.​ Förklara ekvationen för synaptisk signaleringsstyrka och förklara involverade
+variabler.
+2.​ Vad menas med reverseringspotential och varför är det inte samma som
+jämviktspotentialen?
+3.​ Vilken mekanism hos ligandstyrda jonkanaler motsvarar inaktivering hos
+spänningsstyrda jonkanaler?
+Glutamatsynaps
+- ​ Två huvudtyper av jonotropa receptorer (receptorer som öppnas till jonkanal
+efter ligand binder in)
+  - 
+AMPA-receptorer
+- ​ Öppnas av glutamat
+- ​ Permeabel för Na/K längs deras gradient, Na in, K ut
+
+
+
+- ​ Reverseringspotential på ca 0 mV
+  - 
+Beror på att Na finns i högre koncentrationer än K
+och därmed får Na-jämviktspotential större
+inflytande
+- ​ Kortvarig excitation – öppnas ca 10 ms
+- ​ Desensitiseras efter öppning
+- ​ AMPA receptorer står för den vanliga excitatoriska
+signaleringen för glutamatsynapser
+- ​ Består av fyra subenheter → kräver 4st glutamat för att öppnas
+helt, minst 2st för att öppnas delvis och Na/K kan strömma
+
+  - 
+NMDA-receptorer
+- ​ Finns tsm med AMPA receptorerna
+- ​ Speciell jonkanal som är ligand- och spänningsstyrd, alltså
+krävs ligandbindning och depolarisering för att öppnas.
+- ​ Ligand: 2 glutamat och 2 glycin eller D-serin.
+- ​ Depolarisering: Vid vilomembranpotential finns en Mg-jon som
+blockerar jonkanelns öppning/por. Vid depolarisering förflyttas
+jonen.
+- ​ Permeabel för Na, K och Ca
+- ​ Inflödet av Ca orsakar en rad biokemiska reaktioner inuti
+postsynaptiska neuronet såsom LTD/LTP (plasticitet).
+- ​ Reverseringspotential på ca 0 mV
+- ​ Långvarig EPSP – 100 ms
+- ​ Visar sig nyligen kunna ha en form av metabotrop funktion
+  - 
+Tydligen har
+NMDA-receptorer stor
+inverkan på neuronet,
+därför är den svårare att
+öppna än AMPA
+  - 
+NMDA hämmas av många
+läkemedel, droger & etanol
+- ​ Metabotropa receptorer är inte jonkanaler,
+utan G-kopplade ligandstyrda receptorer som
+påverkar neuronen
+Frågor
+1.​ Vad menas med jonotropa receptorer? Vilka receptorer har en glutamatsynaps,
+vilka likheter/skillnader har de (hur de aktiveras, reverseringspotential,
+excitations utsträckning, permeabilitet).
+2.​ Vad är metabotropa receptorer?
+
+
+
+
+![[image-cc4843a948c3.png]]
+
+
+![[image-a0f8d4cf404f.png]]
+
+GABA-synaps
+- ​ GABAA
+  - 
+Jonotrop receptor
+  - 
+Pentamer, 5 subenheter (2 alfa, 2 beta, 1 epsilon)
+  - 
+Reverseringspotential på -70 mV
+  - 
+Genererar kortvarig IPSP (50 ms)
+  - 
+Aktivering kräver två GABA-molekyler.
+  - 
+Permeabel för anjoner, främst kloridjoner (o lite
+bikarbonat)
+  - 
+Många läkemedel/droger/etanol förstärker GABAA → lugnande effekt.
+  - 
+GABAA kan vara depolariserande eller hyperpolariserande utifrån
+[Cl] IC och EC
+- ​ Kloridjoner saknar egna pumpar och därför ställs in
+jämviktspotential efter att Na/K jp ställts in. Därmed finns det
+inte något som aktivt håller [Cl] gradienten IC och EC såsom
+t.ex Na/K-ATPas. Alltså kan [Cl] gradienten och därmed Cl-jp
+justeras av transportörer (sekundär aktiva).
+  - 
+Det finns två typer av Cl-transportörer, en (NKCC1) som transporterar
+in, en (KCC2) som transporterar ut klorid.
+  - 
+Om NKCC1 är mer aktiv ökar [Cl]i → Cl jp mer depolariserad än
+vilopotentialen, excitatorisk.
+- ​ När GABAA öppnas → Cl-permeabiliteten ↑ →
+membranpotentialen rör sig mot Cl jp​ → depolarisering.
+  - 
+Om KCC2 är mer aktiv, minskar[Cl]i →  Cl jp mer hyperpolariserad,
+inhibitorisk.
+  - 
+Hos omogna/tidiga neuroner är GABAA
+depolariserande/exciterande eftersom uttrycket
+NKCC1 dominerar, i senare stadier blir det tvärtom.
+  - 
+Dessa transportörer är en viktig regleringsmekanism
+för GABAA.
+  - 
+Vid nervskador kan neuroner återgå till omoget
+stadium där [Cl]i ökar → GABAA blir mindre hyperpolariserande (ksk
+även depolariserande) → mer aktiva celler → dock kan orsaka t.ex
+epilepsi
+
+- ​ GABAB
+  - 
+Metabotrop receptor
+  - 
+Genererar långvarig IPSP (0,5 s)
+  - 
+G-protein som är direkt kopplad till kalium-kanal.
+
+
+
+
+![[image-f3be2e6b9597.png]]
+
+
+![[image-f7330938dc7b.png]]
+
+
+![[image-c34a08c41cd2.png]]
+
+  - 
+När GABA binder till GABAB, aktiveras G-proteinet som orsakar att
+kaliumkanalen öppnas och kalium strömmar ut.
+  - 
+Reverseringspotential på -100 mV (likt kalium jp).
+Frågor
+1.​ Vilka receptorer har en GABA-synaps, vilka likheter/skillnader har de (hur de
+aktiveras, reverseringspotential, excitations utsträckning, permeabilitet).
+2.​ Vilken viktig regleringsmekanism har GABAA?
+Intrinsic excitation/inhibition
+- ​ Alla jonkanaler förutom de ligandstyrda (GABA/glutamat) i neuronen såsom
+spänningsstyrda Na- eller K-kanaler, läckkanaler mm.
+- ​ K-kanalerna uttrycks olika i olika typer av nervceller
+  - 
+Ap får olika egenskaper i olika typer av nervceller
+  - 
+Praktiskt, läkemedel kan riktas mot specifika K-kanaler i vissa
+nervceller (t.ex smärtneuroner) och inte alla (då dör vi).
+  - 
+T.ex blockerar bläckfisk Na-kanaler → dödligt gift.
+  - 
+Lokalanestetika blockerar all spänningskänsliga Na-kanaler i området
+
+- ​ Ca aktiverad K-kanal
+  - 
+Ca från insidan fungerar som ligand
+  - 
+Det finns två typer av efterhyperpolarisering, en kortvarig och en
+långvarig.
+- ​ Kortvarig orsakas av depolarisering efter utlöst ap som orsakar att
+många spänningsstyrda k-kanaler öppnas under repolariseringen.
+  - 
+I vissa neuroner finns AHP-kanaler (after-hyperpolarization) som är
+ligandstyrda från insidan.
+- ​ Ca från insidan binder in → K-kanaler öppnas, K strömmar ut
+- ​ Orsakar långvarig AHP, kanalerna står öppna länge (ca 1,5 s)
+  - 
+Noradrenalin kan hämma Ca aktiverade K-kanaler
+genom en kedjereaktion där proteinkinas A aktiveras och
+fosforylerar kanalen som inte längre öppnar, AHP
+uteblir → samma stimulering ger därför fler ap då
+tröskelvärdet kan uppnås lättare.
+- ​ Noradrenalin omvandlar måttlig output till ett
+kraftigt och effekten av neuronen blir kraftigare
+- ​ Olika nervceller uttrycker olika typer av jonkanaler → olika
+sammansättningar (konstellationer) av kanaler → membranpotentialen
+förändras olika under aktionspotentialen → aktionspotentialens form och
+frekvens blir olika.
+
+
+
+
+![[image-bf4e17cc858d.png]]
+
+Frågor
+1.​ Vilka jonkanaler beräknas som intrinsic excitatoriska/inhibitoriska?
+2.​ Hur kan läkemedel hämma vissa neuroner utan att stoppa hela nervsystemet?
+3.​ Vilka typer av efterhyperpolarisering finns det, hur skiljer de åt och varför?
+4.​ Varför påverkar ap inte alla nervceller på samma sätt?
+5.​ Vilken effekt ger noradrenalin och varför?
+  - 
+Single cell RNA sequencing är relevant för att kunna kartlägga vilka gener
+(vilka kanal-typer som uttrycks) i specifika celltyper.
+Modulering
+- ​ Hur man kan påverka sannolikheten att få en aktionspotential via
+modulatoriska neurotransmittorer (som påverkar membranpotentialen)
+  - 
+Transmittorerna kommer från andra nervceller, hormoner, gliaceller mm
+- ​ Det som moduleras är
+  - 
+Frisättningssannolikhet
+- ​ I olika glutamat- & GABA-synapser
+  - 
+Intrinsic excitabilitet
+- ​ T.ex noradrenalin ger starkare ap
+  - 
+Plasticitet
+- ​ Vanliga neurotransmittorer acetylkolin, noradrenalin, histamin, dopamin,
+serotonin
+- ​ Alla dessa produceras och frisätts från cellkroppar i små diskreta kärnor, oftast
+i hjärnstammen med axoner som sprider sig till i princip hela nervsystemet.
+  - 
+Dessa celler är mer aktiva (hög konc.) på dagen än natten, drf man är
+aktiv under dagen (vaken).
+
+- ​ Co-transmittorer
+  - 
+Co-transmittorer är signalmolekyler som frisätts tillsammans (oftast i
+samma vesikel) med antingen glutamat eller GABA.
+- ​ Har egna receptorer
+  - 
+Verkar via G-proteinkopplade (metabotropa) receptorer och har
+metabotropa effekter → påverkar second messenger i mottagarcellen.
+  - 
+Många psykoaktiva läkemedel påverkar dessa receptorer.
+
+- ​ Peptider kan vara Co-transmittorer
+  - 
+Frisätts från egna vesiklar som är mycket större än Glu/GABA.
+  - 
+Kan frisättas från axonterminaler och dendriter, endast specifika
+nervceller i modulära kärnor, t.ex i hypotalamus.
+  - 
+Orexin – typsikt för neuroner i vakenhetskärnan, utan orexin →
+narkolepsi
+
+
+
+  - 
+Galanin – sömnkärnan (“motsatsen till orexin”)
+  - 
+Endorfiner (naturlig smärtlindrare)
+  - 
+Oxytocin (många funktioner inom sociala & reproduktiva beteenden)
+
+- ​ Retrograda modulatoriska signalsubstanser
+  - 
+Går från postsynaptiska neuroner till presynaptiska neuroner
+  - 
+Endokannabinoider – kan syntetiseras postsynaptiskt och påverkar
+frisättningssannolikheten i presynapsen
+  - 
+Neurotrofiner
+
+- ​ Hormoner
+  - 
+Kortisol, progesteron, testosteron, östrogen, ghrelin, insulin
+  - 
+Finns receptorer för olika hormoner på olika ställen i hjärnan
+  - 
+Vissa produceras till och med i hjärnan (t.ex könshormoner o insulin).
+
+- ​ Gliatransmittorer
+  - 
+Transmittorer från gliaceller (stödjeceller)
+  - 
+T.ex glutamat, D-serin, Taurin, ATP (→ adenosin).
+  - 
+Koffein hämmar adenosinreceptorer → piggare
+
+- ​ Neurotransmittorer
+  - 
+Glutamat & GABA
+
+- ​ Cytokiner och kemokiner
+  - 
+Utsöndras av mikroglia (CNS fagocyt)
+  - 
+TNFa
+  - 
+Känner oss sjuka
+Frågor
+1.​ Vad innebär modulering och vad är det som moduleras?
+2.​ Vad är Co-transmittorer, hur frisätts de, var binder de?
+Plasticitet
+- ​ Plasticitet handlar om fysisk tillväxt eller krympning av synapser.
+
+- ​ Långtidspotentiering (LTP)
+  - 
+Förstärkning av glutamatsynapser → inlärning
+  - 
+Vid inlärning kommer ett antal synapser i hjärnan att förstoras fysiskt.
+  - 
+Vid LTP ökar antalet ffa. AMPA-receptorer i postsynapsen där de
+tättpackas och ett kluster bildas.
+
+
+
+- ​ AMPA-receptorer “flyter runt” i vesiklar intracellulärt vid det
+postsynaptiska membranet, vid LTP fuserar vesiklerna med
+membranet (exocytos) och antalet AMPA-receptorer ökar.
+- ​ Samtidigt signaleras presynaps membranet att bilda nytt
+frisättningsställe precis mitt emot.
+  - 
+Presynapsen anpassar sig → nytt frisättningsställe mitt emot klustret
+  - 
+Resultatet blir en ny nanokolumn (förstärkt synapsstruktur).
+  - 
+Reversibel process: vid minskad aktivitet kan förstärkningen avlägsnas
+- ​ Långtidsdepression (LTD)
+  - 
+Försvagning av Glu-synapser → glömska
+  - 
+Färre AMPA-receptorer → synapsstrykan minskar
+
+- ​ Sätta igång LTP
+  - 
+Då krävs kraftig NMDA-receptor aktivering som i sin tur behöver
+- ​ Stark depolarisering av postsynapsen (spänningsstyrd) och
+tillgång till glycin/D-serin.
+  - 
+Det beror på att NMDA-receptorer orsakar stort inflöde av Ca som
+signalerar till cellen att
+- ​ AMPA-receptorer ska exocyteras
+- ​ Synapsen ska växa
+  - 
+På ca 10s blir synapsen större.
+
+- ​ Sätta igång LTD
+  - 
+Då krävs en svag och upprepade aktivering av NMDA-receptor (inte
+stark alls som LTP).
+  - 
+Låg Ca inflöde signalerar till endocytos av AMPA-receptorer →
+receptorer tas bort från membranet och synapsen blir mindre.
+
+- ​ Om NMDA-receptorer blockeras får man varken LTD eller LTP.
+Frågor
+1.​ Vad innebär plasticitet? Förklara skillnaden mellan LTD och LTP, hur de sätts
+igång och varför plasticitet är viktig.
+
+
+