medical-notes/content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/Gabriels anteckningar/Nervcellsfysiologi del 2.md

source, lecture, block

source	lecture	block
Gabriels anteckningar	Nervcellsfysiologi del 2	1

Nervcellsfysiologi del 2

Nervcellsfysiologi, del 2

• ​ Glutamatsynapser är en excitatorisk synaps som ökar sannolikheten för ap

EPSP – Excitatory postsynaptic potential

• ​ Skillnaden i mp efter excitationen

• ​ T.ex -70 mV → -65 mV motsvarar EPSP på +5 mV

Glutamatsynapser har receptorer AMPA och NMDA

• ​ GABA synapser är inhibitoriska

IPSP – Inhibitory postsynaptic potential

GABAA- och GABAB receptorer.

• ​ Pyramidceller domineras av glutamatsynapser, med högst densitet vid dendritic spine.

• ​ Presynaps

Glutamat och GABA finns i vesiklar vid axonterminalen (presynapsen) och frisätts vid utlöst ap.

• ​ På vesiklarnas membran finns ATP-drivna pumpar som pumpar in transmittorsubstanser (t.ex glutamat,GABA) från cytosolen.

Vesiklarna dockar (förankras vid membranet via SNARE-proteinkomplex) i det presynaptiska membranet.

• ​ Via SNARE-proteiner

• ​ V-SNARE på vesikeln (synaptobrevin) och t-SNARE på membranet (SNAP25, syntaxin)

Efter dockning kommer priming

• ​ SNARE-proteinerna tvinnar ihop

• ​ Vesikeln är nu redo på att skjutas iväg!

Aktionspotential

• ​ Utlöst ap orsakar att Ca2+-kanaler öppnas och Ca2+ flödar in.

• ​ Vesiklarna har Ca2+-receptorer (synaptotagmin) vilket stimulerar vesikeln att fusera, exocytos.

Överskottsmembran endocyteras tillbaka till presynaptiska membranet och nya vesiklar kan fyllas på med TS och återbildas, dockas, primas och fusera vid utlöst ap.

• ​ Synapsklyftan – området mellan axonterminalen och mottagar-receptor

20 nm klyftan

Vesikeln har 40 nm diameter, innehåller ca 5000 molekyler

Vid exocytos frisätts signalsubstanser som diffunderar över till receptorerna pga lokalt hög konc → viktigt då

!

!

!

receptorerna har låg affinitet för transmittorerna (därmed behövs hög konc. för att få effekt.)

Pga låg affinitet når de flesta molekylerna inte fram, ksk ca 50 bara.

Astrocyterna har upptagningstransportörer för glutamat och GABA

• ​ Utifrån Na/K gradient (sekundär aktiv transport utnyttjas), återupptas signalmolekylerna som inte nått receptorerna tillbaka in i cellen.

• ​ Glutamat görs om till glutamin och transporteras tillbaka till presynapsen.

• ​ Alltså återanvänds signalsubstanser och membranöverskott ständigt → låga glutamat & GABA nivåer i hjärnan.

Laktat

• ​ Astrocyter producerar laktat som biprodukt av glykolysen.
• ​ Nervcellerna driver ej anaerob metabolism, därmed utnyttjas laktat (från astrocyter och även muskler) som energisubstrat
• ​ → Bra förutsättning för plasticitet (inlärning) som är energikrävande (positiv effekt av träning). Frågor 1.​ Vad är skillnaden mellan glutamat- och GABA synapser, vad menas med EPSP/IPSP och vilka receptorer har respektive synaps? 2.​ Beskriv hur vesiklarna vid presynapsen förbereds och fusioneras. 3.​ Hur frisätts neurotransmittor från presynapsen och hur når de receptorerna? 4.​ Hur säkerställer nervcellen tillräckligt med membran och neurotransmittorer för kontinuerlig frisättning vid många synapser?

Postsynaps

• ​ Synapserna är små, enskilda synapser har litet inflytande och måste drf samarbeta (plasticitet) för att få effekt.

• ​ Styrkan på synaptisk signalering bestäms utifrån tre faktorer

Synaptisk styrka ≈ n⋅p⋅q

n = antal frisättningsställen

• ​ I varje frisättningsställe kan det frisättas en vesikel. I hjärnbarken är det oftast 1, i nervsystemet finns specialfall med 100.

p = frisättningssannolikhet

• ​ Sannolikheten att en aktionspotential orsakar frisättning av en vesikel.

• ​ Denna siffra varierar mellan synapser och även pga modulering/plasticitet men är vanligtvis liten (10-20%).

• ​ → ap kan därför vara opålitlig

q = kvantal storlek

• ​ Storlek på postsynaptisk respons efter frisättning av en vesikel.

• ​ Vilket beror på antal receptorer och antal transmittorer.

• ​ Reverseringspotential

Alla jonkanaler har en reverseringspotential.

En potential som jonkanalen driver membranpotentialen mot.

Den potentialen där nettoflödet av involverade joner är noll.

• ​ Oftast motsvarar jämviktspotential

Na-kanalen får samma som jämviktspotential

• ​ Reverseringspotential = jämviktspotential = +60 mV

K-kanalen får samma som jämviktspotential

• ​ Reverseringspotential = jämviktspotential = -100 mV

Jonkanaler med NMDA-receptor får dock inte samma!

• ​ Permeabel för flera joner (Na/K/Ca) → jämviktspotentialen blir en sammanvägning av involverade joners jämviktspotential och hur permeabel jonkanalen är för varje jon.

• ​ Desensitisering för ligandstyrda jonkanaler

Liknar inaktivering hos spänningsstyrda jonkanaler!

Ligandstyrda jonkanaler stängs en kort stund efter aktivering trots att liganden fortfarande binder till receptorn → desensitisering.

Stängd - Öppen - Desensitiserad. Frågor 1.​ Förklara ekvationen för synaptisk signaleringsstyrka och förklara involverade variabler. 2.​ Vad menas med reverseringspotential och varför är det inte samma som jämviktspotentialen? 3.​ Vilken mekanism hos ligandstyrda jonkanaler motsvarar inaktivering hos spänningsstyrda jonkanaler? Glutamatsynaps

• ​ Två huvudtyper av jonotropa receptorer (receptorer som öppnas till jonkanal efter ligand binder in)

AMPA-receptorer

• ​ Öppnas av glutamat

• ​ Permeabel för Na/K längs deras gradient, Na in, K ut

• ​ Reverseringspotential på ca 0 mV

Beror på att Na finns i högre koncentrationer än K och därmed får Na-jämviktspotential större inflytande

• ​ Kortvarig excitation – öppnas ca 10 ms

• ​ Desensitiseras efter öppning

• ​ AMPA receptorer står för den vanliga excitatoriska signaleringen för glutamatsynapser

• ​ Består av fyra subenheter → kräver 4st glutamat för att öppnas helt, minst 2st för att öppnas delvis och Na/K kan strömma

NMDA-receptorer

• ​ Finns tsm med AMPA receptorerna
• ​ Speciell jonkanal som är ligand- och spänningsstyrd, alltså krävs ligandbindning och depolarisering för att öppnas.
• ​ Ligand: 2 glutamat och 2 glycin eller D-serin.
• ​ Depolarisering: Vid vilomembranpotential finns en Mg-jon som blockerar jonkanelns öppning/por. Vid depolarisering förflyttas jonen.
• ​ Permeabel för Na, K och Ca
• ​ Inflödet av Ca orsakar en rad biokemiska reaktioner inuti postsynaptiska neuronet såsom LTD/LTP (plasticitet).
• ​ Reverseringspotential på ca 0 mV
• ​ Långvarig EPSP – 100 ms

• ​ Visar sig nyligen kunna ha en form av metabotrop funktion

Tydligen har NMDA-receptorer stor inverkan på neuronet, därför är den svårare att öppna än AMPA

NMDA hämmas av många läkemedel, droger & etanol

• ​ Metabotropa receptorer är inte jonkanaler, utan G-kopplade ligandstyrda receptorer som påverkar neuronen Frågor 1.​ Vad menas med jonotropa receptorer? Vilka receptorer har en glutamatsynaps, vilka likheter/skillnader har de (hur de aktiveras, reverseringspotential, excitations utsträckning, permeabilitet). 2.​ Vad är metabotropa receptorer?

!

!

GABA-synaps

• ​ GABAA

Jonotrop receptor

Pentamer, 5 subenheter (2 alfa, 2 beta, 1 epsilon)

Reverseringspotential på -70 mV

Genererar kortvarig IPSP (50 ms)

Aktivering kräver två GABA-molekyler.

Permeabel för anjoner, främst kloridjoner (o lite bikarbonat)

Många läkemedel/droger/etanol förstärker GABAA → lugnande effekt.

GABAA kan vara depolariserande eller hyperpolariserande utifrån [Cl] IC och EC

• ​ Kloridjoner saknar egna pumpar och därför ställs in jämviktspotential efter att Na/K jp ställts in. Därmed finns det inte något som aktivt håller [Cl] gradienten IC och EC såsom t.ex Na/K-ATPas. Alltså kan [Cl] gradienten och därmed Cl-jp justeras av transportörer (sekundär aktiva).

Det finns två typer av Cl-transportörer, en (NKCC1) som transporterar in, en (KCC2) som transporterar ut klorid.

Om NKCC1 är mer aktiv ökar [Cl]i → Cl jp mer depolariserad än vilopotentialen, excitatorisk.

• ​ När GABAA öppnas → Cl-permeabiliteten ↑ → membranpotentialen rör sig mot Cl jp​ → depolarisering.

Om KCC2 är mer aktiv, minskar[Cl]i → Cl jp mer hyperpolariserad, inhibitorisk.

Hos omogna/tidiga neuroner är GABAA depolariserande/exciterande eftersom uttrycket NKCC1 dominerar, i senare stadier blir det tvärtom.

Dessa transportörer är en viktig regleringsmekanism för GABAA.

Vid nervskador kan neuroner återgå till omoget stadium där [Cl]i ökar → GABAA blir mindre hyperpolariserande (ksk även depolariserande) → mer aktiva celler → dock kan orsaka t.ex epilepsi

• ​ GABAB

Metabotrop receptor

Genererar långvarig IPSP (0,5 s)

G-protein som är direkt kopplad till kalium-kanal.

!

!

!

När GABA binder till GABAB, aktiveras G-proteinet som orsakar att kaliumkanalen öppnas och kalium strömmar ut.

Reverseringspotential på -100 mV (likt kalium jp). Frågor 1.​ Vilka receptorer har en GABA-synaps, vilka likheter/skillnader har de (hur de aktiveras, reverseringspotential, excitations utsträckning, permeabilitet). 2.​ Vilken viktig regleringsmekanism har GABAA? Intrinsic excitation/inhibition

• ​ Alla jonkanaler förutom de ligandstyrda (GABA/glutamat) i neuronen såsom spänningsstyrda Na- eller K-kanaler, läckkanaler mm.

• ​ K-kanalerna uttrycks olika i olika typer av nervceller

Ap får olika egenskaper i olika typer av nervceller

Praktiskt, läkemedel kan riktas mot specifika K-kanaler i vissa nervceller (t.ex smärtneuroner) och inte alla (då dör vi).

T.ex blockerar bläckfisk Na-kanaler → dödligt gift.

Lokalanestetika blockerar all spänningskänsliga Na-kanaler i området

• ​ Ca aktiverad K-kanal

Ca från insidan fungerar som ligand

Det finns två typer av efterhyperpolarisering, en kortvarig och en långvarig.

• ​ Kortvarig orsakas av depolarisering efter utlöst ap som orsakar att många spänningsstyrda k-kanaler öppnas under repolariseringen.

I vissa neuroner finns AHP-kanaler (after-hyperpolarization) som är ligandstyrda från insidan.

• ​ Ca från insidan binder in → K-kanaler öppnas, K strömmar ut

• ​ Orsakar långvarig AHP, kanalerna står öppna länge (ca 1,5 s)

Noradrenalin kan hämma Ca aktiverade K-kanaler genom en kedjereaktion där proteinkinas A aktiveras och fosforylerar kanalen som inte längre öppnar, AHP uteblir → samma stimulering ger därför fler ap då tröskelvärdet kan uppnås lättare.

• ​ Noradrenalin omvandlar måttlig output till ett kraftigt och effekten av neuronen blir kraftigare
• ​ Olika nervceller uttrycker olika typer av jonkanaler → olika sammansättningar (konstellationer) av kanaler → membranpotentialen förändras olika under aktionspotentialen → aktionspotentialens form och frekvens blir olika.

!

Frågor 1.​ Vilka jonkanaler beräknas som intrinsic excitatoriska/inhibitoriska? 2.​ Hur kan läkemedel hämma vissa neuroner utan att stoppa hela nervsystemet? 3.​ Vilka typer av efterhyperpolarisering finns det, hur skiljer de åt och varför? 4.​ Varför påverkar ap inte alla nervceller på samma sätt? 5.​ Vilken effekt ger noradrenalin och varför?

Single cell RNA sequencing är relevant för att kunna kartlägga vilka gener (vilka kanal-typer som uttrycks) i specifika celltyper. Modulering

• ​ Hur man kan påverka sannolikheten att få en aktionspotential via modulatoriska neurotransmittorer (som påverkar membranpotentialen)

Transmittorerna kommer från andra nervceller, hormoner, gliaceller mm

• ​ Det som moduleras är

Frisättningssannolikhet

• ​ I olika glutamat- & GABA-synapser

Intrinsic excitabilitet

• ​ T.ex noradrenalin ger starkare ap

Plasticitet

• ​ Vanliga neurotransmittorer acetylkolin, noradrenalin, histamin, dopamin, serotonin

• ​ Alla dessa produceras och frisätts från cellkroppar i små diskreta kärnor, oftast i hjärnstammen med axoner som sprider sig till i princip hela nervsystemet.

Dessa celler är mer aktiva (hög konc.) på dagen än natten, drf man är aktiv under dagen (vaken).

• ​ Co-transmittorer

Co-transmittorer är signalmolekyler som frisätts tillsammans (oftast i samma vesikel) med antingen glutamat eller GABA.

• ​ Har egna receptorer

Verkar via G-proteinkopplade (metabotropa) receptorer och har metabotropa effekter → påverkar second messenger i mottagarcellen.

Många psykoaktiva läkemedel påverkar dessa receptorer.

• ​ Peptider kan vara Co-transmittorer

Frisätts från egna vesiklar som är mycket större än Glu/GABA.

Kan frisättas från axonterminaler och dendriter, endast specifika nervceller i modulära kärnor, t.ex i hypotalamus.

Orexin – typsikt för neuroner i vakenhetskärnan, utan orexin → narkolepsi

Galanin – sömnkärnan (“motsatsen till orexin”)

Endorfiner (naturlig smärtlindrare)

Oxytocin (många funktioner inom sociala & reproduktiva beteenden)

• ​ Retrograda modulatoriska signalsubstanser

Går från postsynaptiska neuroner till presynaptiska neuroner

Endokannabinoider – kan syntetiseras postsynaptiskt och påverkar frisättningssannolikheten i presynapsen

Neurotrofiner

• ​ Hormoner

Kortisol, progesteron, testosteron, östrogen, ghrelin, insulin

Finns receptorer för olika hormoner på olika ställen i hjärnan

Vissa produceras till och med i hjärnan (t.ex könshormoner o insulin).

• ​ Gliatransmittorer

Transmittorer från gliaceller (stödjeceller)

T.ex glutamat, D-serin, Taurin, ATP (→ adenosin).

Koffein hämmar adenosinreceptorer → piggare

• ​ Neurotransmittorer

Glutamat & GABA

• ​ Cytokiner och kemokiner

Utsöndras av mikroglia (CNS fagocyt)

TNFa

Känner oss sjuka Frågor 1.​ Vad innebär modulering och vad är det som moduleras? 2.​ Vad är Co-transmittorer, hur frisätts de, var binder de? Plasticitet

• ​ Plasticitet handlar om fysisk tillväxt eller krympning av synapser.

• ​ Långtidspotentiering (LTP)

Förstärkning av glutamatsynapser → inlärning

Vid inlärning kommer ett antal synapser i hjärnan att förstoras fysiskt.

Vid LTP ökar antalet ffa. AMPA-receptorer i postsynapsen där de tättpackas och ett kluster bildas.

• ​ AMPA-receptorer “flyter runt” i vesiklar intracellulärt vid det postsynaptiska membranet, vid LTP fuserar vesiklerna med membranet (exocytos) och antalet AMPA-receptorer ökar.

• ​ Samtidigt signaleras presynaps membranet att bilda nytt frisättningsställe precis mitt emot.

Presynapsen anpassar sig → nytt frisättningsställe mitt emot klustret

Resultatet blir en ny nanokolumn (förstärkt synapsstruktur).

Reversibel process: vid minskad aktivitet kan förstärkningen avlägsnas

• ​ Långtidsdepression (LTD)

Försvagning av Glu-synapser → glömska

Färre AMPA-receptorer → synapsstrykan minskar

• ​ Sätta igång LTP

Då krävs kraftig NMDA-receptor aktivering som i sin tur behöver

• ​ Stark depolarisering av postsynapsen (spänningsstyrd) och tillgång till glycin/D-serin.

Det beror på att NMDA-receptorer orsakar stort inflöde av Ca som signalerar till cellen att

• ​ AMPA-receptorer ska exocyteras

• ​ Synapsen ska växa

På ca 10s blir synapsen större.

• ​ Sätta igång LTD

Då krävs en svag och upprepade aktivering av NMDA-receptor (inte stark alls som LTP).

Låg Ca inflöde signalerar till endocytos av AMPA-receptorer → receptorer tas bort från membranet och synapsen blir mindre.

• ​ Om NMDA-receptorer blockeras får man varken LTD eller LTP. Frågor 1.​ Vad innebär plasticitet? Förklara skillnaden mellan LTD och LTP, hur de sätts igång och varför plasticitet är viktig.