Johan Dahlin
9d186a13b2
21 KiB
VT25_LPG002_Thyreoidea.pdf
OCR Transcript
- Pages: 62
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00
Page 1
Linda Engström Ruud Institutionen för neurovetenskap och fysiologi linda.engstrom.ruud@gu.se Thyreoidea LPG002, VT-25
Page 2
Thyreoidea - sköldkörteln Illustration: iStock Reglering Central Perifer Hormonsyntes Fysiologiska effekter Uppbyggnad
Page 3
Thyreoidea - anatomi
Page 4
Klinisk relevans • Sjukdomar i sköldkörteln: ca 10-15% av kvinnorna, ca 5% av männen – mycket vanligt! • Behandlingsbara sjukdomar. • Obehandlade rubbningar hos barn kan ge livslångt handikapp. Svåra symptom även hos vuxna. • Symptom ofta atypiska. Thyreoideatest! • Thyreoideatest: Fritt T4, fritt T3, TSH. Billigt!
Page 5
Histologi • Rikt blodflöde • Folliklar • Kolloid i folliklarna • Storlek beroende av aktivitet (inaktiv vs aktiv körtel) Kolloid Reabsorptions- lacunae Parafollikulära celler Inaktiv Aktiv
Page 6
Thyreoideahormoner – T4 och T3 • Joderade aminosyraderivat • Fettlösliga T4 T3
Page 7
Hormoner från thyreoidea – ursprung och namngivning Tetraiodothyronin (T4) även kallad Tyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodo-L-thyronine) Triiodothyronine (T3): (3,5,3’-triiodo-L-thyronine) Notera: jod i 5’ saknas! 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ Utgångspunkt är aminosyran tyrosin: Thyronin:
Page 8
Syntes av T4 och T3
Page 9
Jod – en viktig komponent Jodbrist T3 T4 Jodering av tyrosin (aminosyran) ett viktigt steg i syntesen av både T4 och T3
Page 10
Jodomsättning • Kroppen kan inte bilda jod • Förr: jodintag beroende av närheten till hav, fisk och skaldjur • Nu: joderat salt – Ca ¼ av allt jod passerar thyreoidea – >95% av allt jod ut i urinen. 50 mg jodid/kg NaCl
Page 11
OBS! NIS i bröstkörteln jod till mjölken, kan användas av barnet till T4/T3-syntes. Jodupptag • Jodupptaget regleras av Na-I symporter (NIS) • I- konc 20-40 ggr högre i cellen än i blodet, kan öka till 250 ggr högre! • Transport mot både konc- och elektrisk gradient. Kan ske tack vare Na-gradient skapad av Na- K-ATPas. Basolaterala membranet Apikala membranet HÖG extracellulär [Na+] LÅG intracellular [Na+] HÖG intracellulär [I-]
Page 12
Pendrin-medierad transport: • I- i thyreoidea • Cl- i innerörat Pendreds syndrom: problem med hörsel och med thyreoidea, pga defekt pendrin. Sammanfattning Iodid (I-) transportörer i thyreoidea:
- NIS i basalmembranet: blod follikelcell
- Pendrin in apikalmembranet: follikelcell kolloid Jodid-transport i thyreoidea
Page 13
Utgångspunkt och slutprodukter Tetraiodothyronin (T4) även kallad Tyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodo-L-thyronine) Triiodothyronine (T3): (3,5,3’-triiodo-L-thyronine) Notera: jod i 5’ saknas! 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 4’ 5’ 6’ 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ Utgångspunkt är aminosyran tyrosin: 3’
Page 14
Syntes av T4 och T3 - jodering Förutsättningar: • Follikelcellen är sekretoriskt aktiv • Follikelcellen förser kolloiden med jodid (I-) och thyroglobulin • I kolloiden: Upplagring av thyroglobulin (innehållande tyrosin) Thyroperoxidas TPO Thyroglobulin Kolloiden Follikelcellen Blod Pendrin
Page 15
Syntes av T4 och T3 - jodering Thyroperoxidas TPO Thyroglobulin Kolloiden Follikelcellen Blod 3-monoiodotyrosin (MIT) 3,5-diiodotyrosin (DIT) Jodering 1. Uttransport av I- via pendrin (apikalt i follikelcellen) 2. Oxidering/aktivering av I- (jodid) I0 (jodin) genom thyroperoxidas (TPO). 3. Jod binder i 3-och/eller 5- position till ringen i tyrosin MIT eller DIT.
Page 16
Syntes av T4 och T3 – alla steg 1) Uttransport av I- via pendrin (apikalt i follikelcellen) 2) Oxidering/aktivering av I- (jodid) I0 (jodin) genom thyroperoxidas (TPO). 3) Jod binder i 3-och/eller 5- position till ringen i tyrosin MIT eller DIT. 4) Konjugering (ihopkoppling av MIT+DIT eller DIT+DIT) 5) Återupptag av TG 6) Klyvning av T3 och T4 från TG. 7) Sekretion av T3 och T4 Tyrosin 3-monoiodotyrosin (MIT) 3,5-diiodotyrosin (DIT) 3,5,3’-triiodo-thyronine = T3 T3 och T4 Follikelcell Kolloid Thyroperoxidas TPO Jodering Konjugering Resultat Lysosom T3 T4 rT3 MIT DIT MIT och DIT 1 2 3 4 5 6 7 8
Page 17
Sammanfattning: hormonsyntes Citterio et al. (2019) Nature Reviews Pendrin NIS
Page 18
Havssalt nyttigare än vanligt bordssalt? Svaret är NEJ. Havssalt är sällan joderat.
Page 19
T4 och T3 – varför två hormoner? 93% av bildat hormon = T4 7% av bildat hormon = T3 T4 har viss biologisk aktivitet, men utgör framför allt ett förstadium till T3! T4 är ett prohormon Majoriteten av allt T3 bildas genom att T4 konverteras till T3 främst utanför thyreoidea, i levern och i själva målcellerna.
Page 20
Transport i blodet • T4 och T3 binds till thyroxine- binding globulin (TBG) som syntetiseras i levern. • Även prealbumin och albumin binder T4 och T3. • Halveringstiden
- för T4 ca en vecka
- för T3 ca ett dygn. Lägre proteinbindning för T3
- Endast liten fraktion fritt i plasma
Page 21
Viktigt att ha koll på: • Follikelcellen förser kolloiden med thyroglobulin och jodid. Jodid tas upp från blodet via NIS. • I kolloiden oxideras jodid till jodin. Viktigt enzym för detta är TPO (Thyroperoxidas). Reagerar därefter med tyrosin-sidokedjor som då joderas. • Närliggande tyrosin-sidokedjor i thyroglobulinet sammankopplas (konjugeras). • Thyroglobulin återuppptas till follikelcellen och bearbetas i lysosomer. T3 och T4 (samt “misslyckade” MIT och DIT) frigörs då. T3 och T4 utsöndras från follikelcellen till blodet. • MIT och DIT går in i jod-återvinningssystem. • Thyreoidea bildar främst T4, som utgör ett förstadium till T3. • T4 har längre halveringstid i blodet än T3 fungerar som ett “hormonlager”.
Page 22
Kan man få i sig för mycket jod?
Ja, men en frisk thyreoidea tolererar det oftast bra.
Thyreoidea har en inneboende funktion som skyddar mot överskott av jod (Wolff- Chaikoff-effekten), en hämning av TPO. Mekanism inte helt klarlagd.
Dock ökad känslighet hos vissa grupper (t.ex hos foster och personer med redan nedsatt thyreoidea-funktion) – hos dem kan hämningen bli långvarig/permanent.
Om inte Wolff-Chaikoff induceras som den ska, kan man istället få hyperthyreos (kan ske i vissa fall, vid nodulär struma) Wolff-Chaikoff-effekten Wolff-Chaikoff escape = via hämning av NIS sjunker jod-nivåerna och TPO- hämningen släpper – normaliserad syntes igen
Page 23
Jodtabletter i samband med radioaktiva utsläpp
- minskar risk för cancer Basolaterala membranet Apikala membranet HÖG extracellulär [Na+] LÅG intracellular [Na+] HÖG intracellulär [I-] • I samband med t.ex. kärnkraftsolyckor - viktigt med jodtillskott till barn och unga vuxna (upp till 40 år) • Skall tas så nära exponeringen som möjligt • Mättar sköldkörteln med jod och minskar därmed sannolikheten för upptag av radioaktivt jod (jod-131).
Page 24
Reglering av thyreoidea
Page 25
Hypothalamus och hypofysen i hormonell reglering Hypotalamus Hypofysen Hypotalamus Adenohypofysen Portavener /portakretslopp Endokrina celler till cirkulationen och målorgan till cirkulationen och målorgan Neuroner Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Neurohypofysen Adeno = körtel
Page 26
Hypotalamushormoner De som frisätts i adenohypofysen • ”Frisättande” hormon. • Påverkar endokrina hypofysceller att insöndra ”stimulerande” hormoner till blodcirkulationen. • Tyreotropinfrisättande hormon (TRH) kommer från neuroner i paraventrikulära hypothalamus. De som frisätts via neurohypofysen • Hypotalamushormon insöndras direkt från neuroner i hypotalamus ut i blodcirkulationen. • Exempel: oxytocin, vasopressin (ADH) Två olika typer av hypotalamushormon
Page 27
Hypotalamus Hypofysen Hypotalamus Thyrotrofa celler Neuroner Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Hypofysen styr thyreoidea Adenohypofysen Thyrotrofer bildar TSH = Thyreoidea-stimulerande hormon ett mycket viktigt hormon för thyreoideas styrning TSH
Page 28
Central reglering av thyreoidea Thyrotropin-releasing hormone (TRH) från paraventrikulära hypothalamus Thyroid-stimulating hormone (TSH; Thyrotropin) T4 och T3 utövar negativ feedback på ffa hypofysen, men även på hypothalamus Högt TSH är ett tidigt och känsligt mått på underfunktion i thyreoidea
Page 29
TSH-receptorn - lokalisering Citterio et al. (2019) Nature Reviews
Page 30
TSH:s effekter på thyreoidea Citterio et al. (2019) Nature Reviews TSH-receptorn – struktur: •Stor extracellulär domän •7 transmembrana domäner Tillhör gruppen G- proteinkopplade receptorer TSH-rec kan bli inaktiverad eller konstitutivt aktiverad av mutationer. Dock sällsynt.
Page 31
TSH:s effekter på thyreoidea Citterio et al. (2019) Nature Reviews TSH från hypofysen stimulerar: • Jodupptaget (NIS) • Proteinsyntes (TG, TPO, TSHR) • Posttranslationella modifieringar av TG • Thyroideatillväxt • Sekretion Specifika effekter av TSH på thyroglobulin:
Page 32
Perifer reglering av thyreoideahormon 5 deiodinase (D3) 5' deiodinase (D1 och D2) Variation mellan produktion av T3 och rT3 i vävnader reglering av thyreoideas effekter perifert 5’deiodinase: Typ 1 (D1): Levern. T3 ut i blodet. Typ 2 (D2): Lokal produktion.
I hypofys och hypothalamus – betydelse för feedback
I BAT i möss och nyfödda barn, även hos vuxna. Värmeproduktion. Reglering utanför thyreoidea
Page 33
T-receptorn
Page 34
T-receptorn • Nukleär receptor • Två olika gener kodar för α- respektive β-formen av T- receptorn • Flera splicevarianter finns • Domäner:
DNA-bindande
Ligand-bindande
Aktivatorbindande • Ökar oftast transkription (t.ex. β1- och β3-adrenerga receptorer) Som fettlösligt hormon verkar T3 inne i cellen
Page 35
Verkningsmekanism: T-receptorn MCT8 = Monocarboxylate transporter 8
Page 36
- T3/T4 transporteras över plasmamembranet och går in i cellkärnan
- Thyroidhormon-receptorn (TR) är en nukleär receptor associerad med thyroid response element (TRE). Co-repressor släpper när T3 binder in. TR är homodimer eller heterodimer med RXR.
- Co-aktivator binder in när repressorn släpper. Rekryterar RNA-polymeras.
- Effekten är på transkriptionell nivå – påverkar transkriptionen av en mängd målgener. Verkningsmekanism: T-receptorn OBS! α- och β-former av TR finns, även splicevarianter av dessa
Page 37
T3 – fysiologiska effekter hos barn
Page 38
Nästan alla utvecklingsgener ovan kan vara defekta vilket ger kongenital hypothyreos TTF = thyroid transcription factor. TSHR, Tg, TPO och NIS, uttrycks redan embryonalt. Anläggning av thyreoidea Ductus thyroglossus Davies et al JCI 115:1972-1983, 2005
Page 39
Bristorsaker:
•
Avsaknad av eller en liten tyreoidea
•
Brist på enzym som styr tyreoideahormonsyntesen
•
Kraftig jodbrist redan vid födseln
Resultat:
•
Intellektuell funktionsnedsättning
•
Hämmad längdtillväxt och benmognad
Diagnostik:
Diskreta kliniska symptom vilket gör diagnostiken svår neonatalscreening
(TSH)
Behandling:
Tyroxin (T4) omedelbart efter födseln
Barn: tillväxt och mental utveckling
T3/T4 viktigt för normal tillväxt och mental utveckling (myelinisering av axoner)
Brist vid födsel: Kongenital hypothyreos
Page 40
Brist på T3/T4: Kongenital hypotyreos
Page 41
T3 – fysiologiska effekter hos vuxna
Page 42
Basalmetabolism Thyreoideahormoner är essentiella för basalmetabolismen – korrelerar starkt till hormonnivåerna i plasma. Basalmetabolism Dietär termogenes Adaptiv termogenes Muskelarbete Ökar syrgaskonsumtionen i alla vävnader!
Page 43
Hur påverkar T3 basalmetabolismen? OBS! Trots så tydligt samband mellan thyreoideafunktion och basalmetabolism, så är de underliggande mekanismerna inte helt kända! Här är dock några exempel: Mitokondrien essentiell för cellens ATP-produktion (oxidativ fosforylering)
- T3 ökar nybildningen av mitokondrier
- T3 ökar protonläckage över mitokondriens inre membran, vilket leder till minskad effektivitet i ATP-bildningen (“uncoupling”), ger istället värme (sker ffa i skelettmuskel)
- Cellen svarar genom ökad oxidativ fosforylering för att bibehålla (eller öka) ATP-produktionen och ökar även uttrycket och funktionen av ANT (Adenine Nucleotide Translocator, ett ADP/ATP-translokas), vilket leder till effektivare ATP-export ut ur mitokondrien och bidrar till högre cellmetabolism
Page 44
T3 driver på oxidativ fosforylering genom att öka läckage av protoner in i mitokondrien och stimulering av ANT- proteinet. Ger värme. Proton Motive Force driver ATP-bildningen Harper and Syfert (2008), Thyroid Hur påverkar T3 basalmetabolismen?
Page 45
Hur påverkar T3 basalmetabolismen? Några ytterligare exempel som leder till ökad basalmetabolism:
- T3 påverkar även jongradienter via t.ex. Na/K-APTas och SERCA-pumpar
- De ökar uttrycket av ryanodin-receptorer i skelett- och hjärtmuskelceller Sammantaget leder detta till att jonbalansen måste återställas via ATP-beroende pumpar energiförbrukning och värmeavgivning
Page 46
Adaptiv termogenes Basalmetabolism Dietär termogenes Adaptiv termogenes Muskelarbete T3 påverkar!
Page 47
v v Thyreoideahormoner och adaptiv termogenes – centrala effekter TRH neurons PVH PoA (temperaturcentrum) Hypofys Thyreoidea Ryggmärgen, IML brunt fett Ökad kroppstemperatur Paraventrikulära hypothalamus Preoptiska arean
Page 48
Thyreoideahormoner och adaptiv termogenes – perifera effekter Perifer mekanism i brunt fett: • Brunt fett har högt uttryck av olika splicevarianter av T- receptorn • Ökar uttrycket av UCP1 • Förstärker noradrenalinets effekt • TRα-brist (knockoutmöss): hypotermi och köldintolerans pga inaktivt brunt fett β3-receptorn viktig för termogenes i brunt fett Deiodinas-2 (5’-deiodinase) = omvandlar T3 vid akut köldexponering, ökar UCP1
Page 49
Basalmetabolism och adaptive termogenes: bra att ha koll på
- T3/T4 stimulerar mitokondriebildning och oxidativ fosforylering
- De påverkar protonläckage över mitokondriens inre membran, vilket leder till värmebildning
- De påverkar även jongradienter via t.ex. Na/K-APTas och SERCA-pumpar
- De ökar uttrycket av och aktivitet hos ryanodin-receptorer
- De verkar synergistiskt med sympatikus på brunt fett genom att öka uttrycket av β3- receptorn och UCP-1 ökad värmeproduktion
Page 50
Perifer reglering av thyreoideahormon 5 deiodinase (D3) 5' deiodinase (D1 och D2) Variation mellan produktion av T3 och rT3 i vävnader reglering av thyreoideas effekter perifert 5’deiodinase: Typ 1 (D1): Levern. T3 ut i blodet. Typ 2 (D2): Lokal produktion.
I hypofys och hypothalamus – betydelse för feedback
I BAT i möss och nyfödda barn, även hos vuxna. Värmeproduktion. Reglering utanför thyreoidea
Page 51
Perifer reglering: mat, temperatur och sjukdom Effekt av fasta på s-T4, s-T3 och s-rT3 T4 T3 rT3 5´deiodinase (D1 och D2) 5 deiodinase (D3) • Fasta • Sjukdom • Överätning • Kyla
Page 52
Hjärta-kärl Fler biologiska effekter av T3/T4 Ökad känslighet för katekolaminer Ökad cardiac output:
Ökad puls
Ökad kontraktilitet
Minskad perifer resistens Kardiovaskulära effekter av T3 Viktigt!! Tidigt tecken på hyperthyreos. Exempel på T3-känsliga gener som uttrycks i hjärtat:
- β1-adrenerga receptorer
- SERCA2
- Na/K-ATPas
- ANT (adenin nucleotide translocase)
Page 53
Glukosmetabolism Kolesterolomsättning Fettmetabolism Muskelfunktion/proteinomsättning Tarmaktivitet 60 Fler biologiska effekter av T3/T4 Ökad glukosanvändning i vitt fett och i muskel Ökad glykogenolys och glukoneogenes Ökad insulinsekretion Ökad kolesterolutsöndring via gallan Ökad lipolys Skelettmuskelfunktion: utveckling, regenerering, metabolism Fler biologiska effekter av T3/T4 T3-känsliga gener som uttrycks i skelettmuskel:
- GLUT4 (viktigt för insulin-inducerat glukosupptag)
- SERCA
- Na/K-ATPas
- ANT (adenin nucleotide translocase)
Page 54
TRβ knockout: dövhet, defekt i cochlea. Kognitiv försämring. Ökat TSH – dvs TRβ viktig för negativ feedback. Normal tillväxt. Stämmer med TR-beta mutationer i människa (har förhöjda TSH och T4/T3-nivåer, tachykardi och struma, endast mild kognitiv försämring och mild tilläxtfenotyp). TRα knockout: dödligt i möss (neonatalt). I människa? De få fall som finns: allvarlig hypothyroidism, kraftig tillväxthämning, defekt myelinisering, lågt IQ, normala TSH-nivåer (negativ feedback funkar fortfarande via TRβ). T-receptorbrist: lärdomar från möss β-rec: hjärna, hypofys (negativ feedback), hörsel α-rec: tillväxt och överlevnad
Page 55
T-receptorn – mutationer orsakar selektiv resistens
Page 56
34 Sjukdomar i thyreoidea: symptom OBS: Ofta atypiska symptom blodprov! • Hypothyreos – Mental retardation hos barn – ”slow”, mental tröghet – Somnolens – Frusenhet (låg metabolism) – Dålig aptit – Ej fetma – Långsam puls – Lågt CO – Muskelsvaghet – Tunt hår – Hyperkolesterolemi – Obstipation – Myxödem • Hyperthyreos – Oro, irritabilitet, sömnsvårigheter – Värmekänsla – Hyperfagi – Ej säkert avmagring – Ökat CO och puls, arrytmier (β-stim) – Finvågig tremor (β-stim) – Hypokolesterolemi – Muskelsvaghet – Diarré – Exophtalmus. Pga antikroppar som stim fibroblaster bakom ögonen.
Page 57
Sjukdomar i thyreoidea: Orsaker • Hyperthyreos = överfunktion, högt T3 – Grave’s disease eller Mb Basedow eller ”giftstruma” • Autoimmun (AK mot TSH-receptorn) • Exophtalmus – Konstitutivt aktiv TSH-R eller Gs-alfa (t.ex. en del av McCune Albright-syndromet, sällsynt) • Hypothyreos = underfunktion, lågt T3 – Autoimmun • kronisk lymfocytär thyreoidit eller Hashimoto’s sjukdom Antikroppar mot thyroperoxidas och thyroglobulin – successiv långsam destruktion av thyreoidea – Jodbrist (vanligaste orsaken i ett globalt perspektiv) – Efter och under behandling av hyperfunktion – Medfödd • Struma = förstorad sköldkörtel Kan vara förknippad med lågt, högt eller oförändrat T3! – Jodbrist – Adenom/cancer – Autoimmun ”Giftstruma”. – Idiopatisk (multinodös etc.) Sjukdomar i thyreoidea: orsaker
Page 58
X
McCune-Albright syndrome: inaktivt GTPase i Gshyperaktivt
Gs aktivt AC cAMP
Gs-
GTP
Gs-
GDP
GDP
GTP
Adenylate
cyclase
cAMP
Aktivt
Inaktivt
P
Hyperthyroidism kan vara en del av McCune-Albright syndrome
(OBS! Mosaicism: inte alla celler i vävnaden är påverkade).
+
TSH receptor
GTPase
TSH
Page 59
19 McCune-Albright syndrome • TSH i thyreoidea Fokal hyperthyroidism • ACTH i binjurebarken Cushings syndrom • GHRH in adenohypofysen Akromegali • FSH, LH in gonaderna Prematur pubertet • Alpha-MSH i huden cafe-au-lait spots • Fibrös dysplasi (fibrös bindväv i skelettet) Härmar effekten hos hormoner med cAMP som 2nd messenger. Ej specifikt för thyreoidea.
Page 60
Sjukdomar i thyreoidea, behandling Hypothyreos – Syntetiskt T4 (Levaxin®) Hyperthyreos Sjukdomar i thyreoidea: behandling Akut: -Beta-blockare Mer kroniskt:
Thyreostatika
- Jodpumpshämmare
- Tiamazol (hämmar TPO)
- Propyltiouracil (hämmar TPO)
Radiojod (131I)
Kirurgi
Exophtalmus Hyperthyreos
Page 61
Sammanfattning • TSH (thyreoidea-stimulerande hormone) stimulerar bildning av sköldkörtelhormon från tyrosin och jod. • Bildning av aktivt sköldkörtelhormon T3 från T4 regleras av omgivningstemperatur, födointag och sjukdom • Sköldkörtelhormon behövs för hjärnans och benens utveckling hos småbarn. • ”Gaspedal” som stimulerar bl a metabolism, värmeproduktion och hjärtats funktion hos vuxna. • Verkar på ALLA kroppens celler via nukleär receptor transkriptionella, långverkande effekter. • Sköldkörtelsjukdomar mycket vanliga, för lite eller för mycket hormon, eller för stor sköldkörtel. Misstänk!
Page 62
S-TSH: 0,3 – 4,0 mU/l S-T4, fritt: 12 - 22 pmol/l S-T3, fritt: 3,1 - 6,8 pmol/l Normalintervall (>19 år)