# VT25_LPG002_Thyreoidea.pdf **OCR Transcript** - Pages: 62 - OCR Engine: pymupdf - Quality Score: 1.00 --- ## Page 1 Linda Engström Ruud Institutionen för neurovetenskap och fysiologi linda.engstrom.ruud@gu.se Thyreoidea LPG002, VT-25 --- ## Page 2 Thyreoidea - sköldkörteln Illustration: iStock Reglering Central Perifer Hormonsyntes Fysiologiska effekter Uppbyggnad --- ## Page 3 Thyreoidea - anatomi --- ## Page 4 Klinisk relevans • Sjukdomar i sköldkörteln: ca 10-15% av kvinnorna, ca 5% av männen – mycket vanligt! • Behandlingsbara sjukdomar. • Obehandlade rubbningar hos barn kan ge livslångt handikapp. Svåra symptom även hos vuxna. • Symptom ofta atypiska. Thyreoideatest! • Thyreoideatest: Fritt T4, fritt T3, TSH. Billigt! --- ## Page 5 Histologi • Rikt blodflöde • Folliklar • Kolloid i folliklarna • Storlek beroende av aktivitet (inaktiv vs aktiv körtel) Kolloid Reabsorptions- lacunae Parafollikulära celler Inaktiv Aktiv --- ## Page 6 Thyreoideahormoner – T4 och T3 • Joderade aminosyraderivat • Fettlösliga T4 T3 --- ## Page 7 Hormoner från thyreoidea – ursprung och namngivning Tetraiodothyronin (T4) även kallad Tyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodo-L-thyronine) Triiodothyronine (T3): (3,5,3’-triiodo-L-thyronine) Notera: jod i 5’ saknas! 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ Utgångspunkt är aminosyran tyrosin: Thyronin: --- ## Page 8 Syntes av T4 och T3 --- ## Page 9 Jod – en viktig komponent Jodbrist T3 T4 Jodering av tyrosin (aminosyran) ett viktigt steg i syntesen av både T4 och T3 --- ## Page 10 Jodomsättning • Kroppen kan inte bilda jod • Förr: jodintag beroende av närheten till hav, fisk och skaldjur • Nu: joderat salt – Ca ¼ av allt jod passerar thyreoidea – >95% av allt jod ut i urinen. 50 mg jodid/kg NaCl --- ## Page 11 OBS! NIS i bröstkörteln jod till mjölken, kan användas av barnet till T4/T3-syntes. Jodupptag • Jodupptaget regleras av Na-I symporter (NIS) • I- konc 20-40 ggr högre i cellen än i blodet, kan öka till 250 ggr högre! • Transport mot både konc- och elektrisk gradient. Kan ske tack vare Na-gradient skapad av Na- K-ATPas. Basolaterala membranet Apikala membranet HÖG extracellulär [Na+] LÅG intracellular [Na+] HÖG intracellulär [I-] --- ## Page 12 Pendrin-medierad transport: • I- i thyreoidea • Cl- i innerörat Pendreds syndrom: problem med hörsel och med thyreoidea, pga defekt pendrin. Sammanfattning Iodid (I-) transportörer i thyreoidea: 1. NIS i basalmembranet: blod follikelcell 2. Pendrin in apikalmembranet: follikelcell kolloid Jodid-transport i thyreoidea --- ## Page 13 Utgångspunkt och slutprodukter Tetraiodothyronin (T4) även kallad Tyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodo-L-thyronine) Triiodothyronine (T3): (3,5,3’-triiodo-L-thyronine) Notera: jod i 5’ saknas! 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 4’ 5’ 6’ 1 2 3 4 5 6 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ Utgångspunkt är aminosyran tyrosin: 3’ --- ## Page 14 Syntes av T4 och T3 - jodering Förutsättningar: • Follikelcellen är sekretoriskt aktiv • Follikelcellen förser kolloiden med jodid (I-) och thyroglobulin • I kolloiden: Upplagring av thyroglobulin (innehållande tyrosin) Thyroperoxidas TPO Thyroglobulin Kolloiden Follikelcellen Blod Pendrin --- ## Page 15 Syntes av T4 och T3 - jodering Thyroperoxidas TPO Thyroglobulin Kolloiden Follikelcellen Blod 3-monoiodotyrosin (MIT) 3,5-diiodotyrosin (DIT) Jodering 1. Uttransport av I- via pendrin (apikalt i follikelcellen) 2. Oxidering/aktivering av I- (jodid)  I0 (jodin) genom thyroperoxidas (TPO). 3. Jod binder i 3-och/eller 5- position till ringen i tyrosin MIT eller DIT. --- ## Page 16 Syntes av T4 och T3 – alla steg 1) Uttransport av I- via pendrin (apikalt i follikelcellen) 2) Oxidering/aktivering av I- (jodid)  I0 (jodin) genom thyroperoxidas (TPO). 3) Jod binder i 3-och/eller 5- position till ringen i tyrosin  MIT eller DIT. 4) Konjugering (ihopkoppling av MIT+DIT eller DIT+DIT) 5) Återupptag av TG 6) Klyvning av T3 och T4 från TG. 7) Sekretion av T3 och T4 Tyrosin 3-monoiodotyrosin (MIT) 3,5-diiodotyrosin (DIT) 3,5,3’-triiodo-thyronine = T3 T3 och T4 Follikelcell Kolloid Thyroperoxidas TPO Jodering Konjugering Resultat Lysosom T3 T4 rT3 MIT DIT MIT och DIT 1 2 3 4 5 6 7 8 --- ## Page 17 Sammanfattning: hormonsyntes Citterio et al. (2019) Nature Reviews Pendrin NIS --- ## Page 18 Havssalt nyttigare än vanligt bordssalt? Svaret är NEJ. Havssalt är sällan joderat. --- ## Page 19 T4 och T3 – varför två hormoner? 93% av bildat hormon = T4 7% av bildat hormon = T3 T4 har viss biologisk aktivitet, men utgör framför allt ett förstadium till T3! T4 är ett prohormon Majoriteten av allt T3 bildas genom att T4 konverteras till T3 främst utanför thyreoidea, i levern och i själva målcellerna. --- ## Page 20 Transport i blodet • T4 och T3 binds till thyroxine- binding globulin (TBG) som syntetiseras i levern. • Även prealbumin och albumin binder T4 och T3. • Halveringstiden - för T4 ca en vecka - för T3 ca ett dygn. Lägre proteinbindning för T3 - Endast liten fraktion fritt i plasma --- ## Page 21 Viktigt att ha koll på: • Follikelcellen förser kolloiden med thyroglobulin och jodid. Jodid tas upp från blodet via NIS. • I kolloiden oxideras jodid till jodin. Viktigt enzym för detta är TPO (Thyroperoxidas). Reagerar därefter med tyrosin-sidokedjor som då joderas. • Närliggande tyrosin-sidokedjor i thyroglobulinet sammankopplas (konjugeras). • Thyroglobulin återuppptas till follikelcellen och bearbetas i lysosomer. T3 och T4 (samt “misslyckade” MIT och DIT) frigörs då. T3 och T4 utsöndras från follikelcellen till blodet. • MIT och DIT går in i jod-återvinningssystem. • Thyreoidea bildar främst T4, som utgör ett förstadium till T3. • T4 har längre halveringstid i blodet än T3 fungerar som ett “hormonlager”. --- ## Page 22 Kan man få i sig för mycket jod? - Ja, men en frisk thyreoidea tolererar det oftast bra. - Thyreoidea har en inneboende funktion som skyddar mot överskott av jod (Wolff- Chaikoff-effekten), en hämning av TPO. Mekanism inte helt klarlagd. - Dock ökad känslighet hos vissa grupper (t.ex hos foster och personer med redan nedsatt thyreoidea-funktion) – hos dem kan hämningen bli långvarig/permanent. - Om inte Wolff-Chaikoff induceras som den ska, kan man istället få hyperthyreos (kan ske i vissa fall, vid nodulär struma) Wolff-Chaikoff-effekten Wolff-Chaikoff escape = via hämning av NIS sjunker jod-nivåerna och TPO- hämningen släpper – normaliserad syntes igen --- ## Page 23 Jodtabletter i samband med radioaktiva utsläpp - minskar risk för cancer Basolaterala membranet Apikala membranet HÖG extracellulär [Na+] LÅG intracellular [Na+] HÖG intracellulär [I-] • I samband med t.ex. kärnkraftsolyckor - viktigt med jodtillskott till barn och unga vuxna (upp till 40 år) • Skall tas så nära exponeringen som möjligt • Mättar sköldkörteln med jod och minskar därmed sannolikheten för upptag av radioaktivt jod (jod-131). --- ## Page 24 Reglering av thyreoidea --- ## Page 25 Hypothalamus och hypofysen i hormonell reglering Hypotalamus Hypofysen Hypotalamus Adenohypofysen Portavener /portakretslopp Endokrina celler till cirkulationen och målorgan till cirkulationen och målorgan Neuroner Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Neurohypofysen Adeno = körtel --- ## Page 26 Hypotalamushormoner De som frisätts i adenohypofysen • ”Frisättande” hormon. • Påverkar endokrina hypofysceller att insöndra ”stimulerande” hormoner till blodcirkulationen. • Tyreotropinfrisättande hormon (TRH) kommer från neuroner i paraventrikulära hypothalamus. De som frisätts via neurohypofysen • Hypotalamushormon insöndras direkt från neuroner i hypotalamus ut i blodcirkulationen. • Exempel: oxytocin, vasopressin (ADH) Två olika typer av hypotalamushormon --- ## Page 27 Hypotalamus Hypofysen Hypotalamus Thyrotrofa celler Neuroner Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Hypofysen styr thyreoidea Adenohypofysen Thyrotrofer bildar TSH = Thyreoidea-stimulerande hormon ett mycket viktigt hormon för thyreoideas styrning TSH --- ## Page 28 Central reglering av thyreoidea Thyrotropin-releasing hormone (TRH) från paraventrikulära hypothalamus Thyroid-stimulating hormone (TSH; Thyrotropin) T4 och T3 utövar negativ feedback på ffa hypofysen, men även på hypothalamus Högt TSH är ett tidigt och känsligt mått på underfunktion i thyreoidea --- ## Page 29 TSH-receptorn - lokalisering Citterio et al. (2019) Nature Reviews --- ## Page 30 TSH:s effekter på thyreoidea Citterio et al. (2019) Nature Reviews TSH-receptorn – struktur: •Stor extracellulär domän •7 transmembrana domäner Tillhör gruppen G- proteinkopplade receptorer TSH-rec kan bli inaktiverad eller konstitutivt aktiverad av mutationer. Dock sällsynt. --- ## Page 31 TSH:s effekter på thyreoidea Citterio et al. (2019) Nature Reviews TSH från hypofysen stimulerar: • Jodupptaget (NIS) • Proteinsyntes (TG, TPO, TSHR) • Posttranslationella modifieringar av TG • Thyroideatillväxt • Sekretion Specifika effekter av TSH på thyroglobulin: --- ## Page 32 Perifer reglering av thyreoideahormon 5 deiodinase (D3) 5' deiodinase (D1 och D2) Variation mellan produktion av T3 och rT3 i vävnader  reglering av thyreoideas effekter perifert 5’deiodinase: Typ 1 (D1): Levern. T3 ut i blodet. Typ 2 (D2): Lokal produktion. - I hypofys och hypothalamus – betydelse för feedback - I BAT i möss och nyfödda barn, även hos vuxna. Värmeproduktion. Reglering utanför thyreoidea --- ## Page 33 T-receptorn --- ## Page 34 T-receptorn • Nukleär receptor • Två olika gener kodar för α- respektive β-formen av T- receptorn • Flera splicevarianter finns • Domäner: - DNA-bindande - Ligand-bindande - Aktivatorbindande • Ökar oftast transkription (t.ex. β1- och β3-adrenerga receptorer) Som fettlösligt hormon verkar T3 inne i cellen --- ## Page 35 Verkningsmekanism: T-receptorn MCT8 = Monocarboxylate transporter 8 --- ## Page 36 1. T3/T4 transporteras över plasmamembranet och går in i cellkärnan 2. Thyroidhormon-receptorn (TR) är en nukleär receptor associerad med thyroid response element (TRE). Co-repressor släpper när T3 binder in. TR är homodimer eller heterodimer med RXR. 3. Co-aktivator binder in när repressorn släpper. Rekryterar RNA-polymeras. 4. Effekten är på transkriptionell nivå – påverkar transkriptionen av en mängd målgener. Verkningsmekanism: T-receptorn OBS! α- och β-former av TR finns, även splicevarianter av dessa --- ## Page 37 T3 – fysiologiska effekter hos barn --- ## Page 38 Nästan alla utvecklingsgener ovan kan vara defekta vilket ger kongenital hypothyreos TTF = thyroid transcription factor. TSHR, Tg, TPO och NIS, uttrycks redan embryonalt. Anläggning av thyreoidea Ductus thyroglossus Davies et al JCI 115:1972-1983, 2005 --- ## Page 39 Bristorsaker: • Avsaknad av eller en liten tyreoidea • Brist på enzym som styr tyreoideahormonsyntesen • Kraftig jodbrist redan vid födseln Resultat: • Intellektuell funktionsnedsättning • Hämmad längdtillväxt och benmognad Diagnostik: Diskreta kliniska symptom vilket gör diagnostiken svår  neonatalscreening (TSH) Behandling: Tyroxin (T4) omedelbart efter födseln Barn: tillväxt och mental utveckling T3/T4 viktigt för normal tillväxt och mental utveckling (myelinisering av axoner) Brist vid födsel: Kongenital hypothyreos --- ## Page 40 Brist på T3/T4: Kongenital hypotyreos --- ## Page 41 T3 – fysiologiska effekter hos vuxna --- ## Page 42 Basalmetabolism Thyreoideahormoner är essentiella för basalmetabolismen – korrelerar starkt till hormonnivåerna i plasma. Basalmetabolism Dietär termogenes Adaptiv termogenes Muskelarbete Ökar syrgaskonsumtionen i alla vävnader! --- ## Page 43 Hur påverkar T3 basalmetabolismen? OBS! Trots så tydligt samband mellan thyreoideafunktion och basalmetabolism, så är de underliggande mekanismerna inte helt kända! Här är dock några exempel: Mitokondrien essentiell för cellens ATP-produktion (oxidativ fosforylering) 1. T3 ökar nybildningen av mitokondrier 2. T3 ökar protonläckage över mitokondriens inre membran, vilket leder till minskad effektivitet i ATP-bildningen (“uncoupling”), ger istället värme (sker ffa i skelettmuskel) 3. Cellen svarar genom ökad oxidativ fosforylering för att bibehålla (eller öka) ATP-produktionen och ökar även uttrycket och funktionen av ANT (Adenine Nucleotide Translocator, ett ADP/ATP-translokas), vilket leder till effektivare ATP-export ut ur mitokondrien och bidrar till högre cellmetabolism --- ## Page 44 T3 driver på oxidativ fosforylering genom att öka läckage av protoner in i mitokondrien och stimulering av ANT- proteinet. Ger värme. Proton Motive Force driver ATP-bildningen Harper and Syfert (2008), Thyroid Hur påverkar T3 basalmetabolismen? --- ## Page 45 Hur påverkar T3 basalmetabolismen? Några ytterligare exempel som leder till ökad basalmetabolism: 1. T3 påverkar även jongradienter via t.ex. Na/K-APTas och SERCA-pumpar 2. De ökar uttrycket av ryanodin-receptorer i skelett- och hjärtmuskelceller Sammantaget leder detta till att jonbalansen måste återställas via ATP-beroende pumpar energiförbrukning och värmeavgivning --- ## Page 46 Adaptiv termogenes Basalmetabolism Dietär termogenes Adaptiv termogenes Muskelarbete T3 påverkar! --- ## Page 47 v v Thyreoideahormoner och adaptiv termogenes – centrala effekter TRH neurons PVH PoA (temperaturcentrum) Hypofys Thyreoidea Ryggmärgen, IML brunt fett Ökad kroppstemperatur Paraventrikulära hypothalamus Preoptiska arean --- ## Page 48 Thyreoideahormoner och adaptiv termogenes – perifera effekter Perifer mekanism i brunt fett: • Brunt fett har högt uttryck av olika splicevarianter av T- receptorn • Ökar uttrycket av UCP1 • Förstärker noradrenalinets effekt • TRα-brist (knockoutmöss): hypotermi och köldintolerans pga inaktivt brunt fett β3-receptorn viktig för termogenes i brunt fett Deiodinas-2 (5’-deiodinase) = omvandlar T3 vid akut köldexponering, ökar UCP1 --- ## Page 49 Basalmetabolism och adaptive termogenes: bra att ha koll på 1. T3/T4 stimulerar mitokondriebildning och oxidativ fosforylering 2. De påverkar protonläckage över mitokondriens inre membran, vilket leder till värmebildning 3. De påverkar även jongradienter via t.ex. Na/K-APTas och SERCA-pumpar 4. De ökar uttrycket av och aktivitet hos ryanodin-receptorer 5. De verkar synergistiskt med sympatikus på brunt fett genom att öka uttrycket av β3- receptorn och UCP-1 ökad värmeproduktion --- ## Page 50 Perifer reglering av thyreoideahormon 5 deiodinase (D3) 5' deiodinase (D1 och D2) Variation mellan produktion av T3 och rT3 i vävnader  reglering av thyreoideas effekter perifert 5’deiodinase: Typ 1 (D1): Levern. T3 ut i blodet. Typ 2 (D2): Lokal produktion. - I hypofys och hypothalamus – betydelse för feedback - I BAT i möss och nyfödda barn, även hos vuxna. Värmeproduktion. Reglering utanför thyreoidea --- ## Page 51 Perifer reglering: mat, temperatur och sjukdom Effekt av fasta på s-T4, s-T3 och s-rT3 T4 T3 rT3 5´deiodinase (D1 och D2) 5 deiodinase (D3) • Fasta • Sjukdom • Överätning • Kyla --- ## Page 52 Hjärta-kärl Fler biologiska effekter av T3/T4  Ökad känslighet för katekolaminer  Ökad cardiac output: Ökad puls Ökad kontraktilitet Minskad perifer resistens Kardiovaskulära effekter av T3 Viktigt!! Tidigt tecken på hyperthyreos. Exempel på T3-känsliga gener som uttrycks i hjärtat: - β1-adrenerga receptorer - SERCA2 - Na/K-ATPas - ANT (adenin nucleotide translocase) --- ## Page 53 Glukosmetabolism Kolesterolomsättning Fettmetabolism Muskelfunktion/proteinomsättning Tarmaktivitet 60 Fler biologiska effekter av T3/T4  Ökad glukosanvändning i vitt fett och i muskel  Ökad glykogenolys och glukoneogenes  Ökad insulinsekretion Ökad kolesterolutsöndring via gallan Ökad lipolys Skelettmuskelfunktion: utveckling, regenerering, metabolism Fler biologiska effekter av T3/T4 T3-känsliga gener som uttrycks i skelettmuskel: - GLUT4 (viktigt för insulin-inducerat glukosupptag) - SERCA - Na/K-ATPas - ANT (adenin nucleotide translocase) --- ## Page 54 TRβ knockout: dövhet, defekt i cochlea. Kognitiv försämring. Ökat TSH – dvs TRβ viktig för negativ feedback. Normal tillväxt. Stämmer med TR-beta mutationer i människa (har förhöjda TSH och T4/T3-nivåer, tachykardi och struma, endast mild kognitiv försämring och mild tilläxtfenotyp). TRα knockout: dödligt i möss (neonatalt). I människa? De få fall som finns: allvarlig hypothyroidism, kraftig tillväxthämning, defekt myelinisering, lågt IQ, normala TSH-nivåer (negativ feedback funkar fortfarande via TRβ). T-receptorbrist: lärdomar från möss β-rec: hjärna, hypofys (negativ feedback), hörsel α-rec: tillväxt och överlevnad --- ## Page 55 T-receptorn – mutationer orsakar selektiv resistens --- ## Page 56 34 Sjukdomar i thyreoidea: symptom OBS: Ofta atypiska symptom blodprov! • Hypothyreos – Mental retardation hos barn – ”slow”, mental tröghet – Somnolens – Frusenhet (låg metabolism) – Dålig aptit – Ej fetma – Långsam puls – Lågt CO – Muskelsvaghet – Tunt hår – Hyperkolesterolemi – Obstipation – Myxödem • Hyperthyreos – Oro, irritabilitet, sömnsvårigheter – Värmekänsla – Hyperfagi – Ej säkert avmagring – Ökat CO och puls, arrytmier (β-stim) – Finvågig tremor (β-stim) – Hypokolesterolemi – Muskelsvaghet – Diarré – Exophtalmus. Pga antikroppar som stim fibroblaster bakom ögonen. --- ## Page 57 Sjukdomar i thyreoidea: Orsaker • Hyperthyreos = överfunktion, högt T3 – Grave’s disease eller Mb Basedow eller ”giftstruma” • Autoimmun (AK mot TSH-receptorn) • Exophtalmus – Konstitutivt aktiv TSH-R eller Gs-alfa (t.ex. en del av McCune Albright-syndromet, sällsynt) • Hypothyreos = underfunktion, lågt T3 – Autoimmun • kronisk lymfocytär thyreoidit eller Hashimoto’s sjukdom Antikroppar mot thyroperoxidas och thyroglobulin – successiv långsam destruktion av thyreoidea – Jodbrist (vanligaste orsaken i ett globalt perspektiv) – Efter och under behandling av hyperfunktion – Medfödd • Struma = förstorad sköldkörtel Kan vara förknippad med lågt, högt eller oförändrat T3! – Jodbrist – Adenom/cancer – Autoimmun ”Giftstruma”. – Idiopatisk (multinodös etc.) Sjukdomar i thyreoidea: orsaker --- ## Page 58 X McCune-Albright syndrome: inaktivt GTPase i Gshyperaktivt Gs aktivt AC cAMP Gs- GTP Gs- GDP GDP GTP Adenylate cyclase cAMP Aktivt Inaktivt P Hyperthyroidism kan vara en del av McCune-Albright syndrome (OBS! Mosaicism: inte alla celler i vävnaden är påverkade). + TSH receptor GTPase TSH --- ## Page 59 19 McCune-Albright syndrome • TSH i thyreoidea Fokal hyperthyroidism • ACTH i binjurebarken Cushings syndrom • GHRH in adenohypofysen Akromegali • FSH, LH in gonaderna Prematur pubertet • Alpha-MSH i huden cafe-au-lait spots • Fibrös dysplasi (fibrös bindväv i skelettet) Härmar effekten hos hormoner med cAMP som 2nd messenger. Ej specifikt för thyreoidea. --- ## Page 60 Sjukdomar i thyreoidea, behandling Hypothyreos – Syntetiskt T4 (Levaxin®) Hyperthyreos Sjukdomar i thyreoidea: behandling Akut: -Beta-blockare Mer kroniskt: - Thyreostatika * Jodpumpshämmare * Tiamazol (hämmar TPO) * Propyltiouracil (hämmar TPO) - Radiojod (131I) - Kirurgi - Exophtalmus Hyperthyreos --- ## Page 61 Sammanfattning • TSH (thyreoidea-stimulerande hormone) stimulerar bildning av sköldkörtelhormon från tyrosin och jod. • Bildning av aktivt sköldkörtelhormon T3 från T4 regleras av omgivningstemperatur, födointag och sjukdom • Sköldkörtelhormon behövs för hjärnans och benens utveckling hos småbarn. • ”Gaspedal” som stimulerar bl a metabolism, värmeproduktion och hjärtats funktion hos vuxna. • Verkar på ALLA kroppens celler via nukleär receptor  transkriptionella, långverkande effekter. • Sköldkörtelsjukdomar mycket vanliga, för lite eller för mycket hormon, eller för stor sköldkörtel. Misstänk! --- ## Page 62 S-TSH: 0,3 – 4,0 mU/l S-T4, fritt: 12 - 22 pmol/l S-T3, fritt: 3,1 - 6,8 pmol/l Normalintervall (>19 år) ---