Johan Dahlin
9d186a13b2
All checks were successful
Deploy Quartz site to GitHub Pages / build (push) Successful in 5m15s
721 lines
12 KiB
Markdown
721 lines
12 KiB
Markdown
# Tarmens skydd Malin J HT25.pdf
|
||
|
||
**OCR Transcript**
|
||
|
||
- Pages: 30
|
||
- OCR Engine: pymupdf
|
||
- Quality Score: 1.00
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 1
|
||
|
||
Tarmens
|
||
skyddsfunktioner
|
||
LPG002
|
||
Malin Johansson, Professor
|
||
Institutionen för Biomedicin
|
||
malin.johansson@medkem.gu.se
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 2
|
||
|
||
Kroppens utsida skyddas
|
||
Slemhinnorna:
|
||
Mucus (slem), epitel, immunsystem
|
||
Huden:
|
||
Döda keratiniserade celler
|
||
Created with BioRender.com
|
||
Hud
|
||
~ 1,5 m2, flera lager döda celler
|
||
Tarm
|
||
~ 32 m2, enkelt levande cellager
|
||
Luftvägar
|
||
~ 2 m2 luftvägar, 75 m2 lunga (sväljs ner)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 3
|
||
|
||
Vad behöver vi skydd mot?
|
||
Exogena ämnen (svälja + andas in):
|
||
Föda, mediciner, miljöprodukter och partiklar och mikroorganismer
|
||
Endogena produkter:
|
||
Saltsyra, bikarbonat, galla, digestionsenzymer, mekanisk kraft
|
||
Samexsisterande:
|
||
Tarmens normala mikrobiota
|
||
Created with BioRender.com
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 4
|
||
|
||
Slemhinnans skyddslager
|
||
Mucusbarriär (slem), strukturellt skydd
|
||
med antimikrobiella ämnen
|
||
Epitelbarriär, täta cellinteraktioner
|
||
Immunsystemet, medfött och adaptivt
|
||
Lumen (utsida)
|
||
Created with BioRender.com
|
||
Mukosa (insida)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 5
|
||
|
||
Epitelytan
|
||
Tunntarm
|
||
Kolon
|
||
Enterocyter
|
||
Gobletceller/bägarceller
|
||
Panethceller (tunntarm)
|
||
Enteroendokrina celler
|
||
Tuftceller
|
||
Differentierar och
|
||
förnyas på ca 2-4
|
||
dagar
|
||
Differentierar
|
||
och förnyas på
|
||
ca 3-5 dagar
|
||
Vätskeabsorption
|
||
Vätskeutsöndring
|
||
Differentiering
|
||
styrs via olika
|
||
transkriptions-
|
||
faktorer
|
||
Magsäck
|
||
Fundus Corpus Antrum
|
||
stamceller
|
||
Differentierar och
|
||
förnyas på ca 3
|
||
dagar
|
||
stamceller
|
||
stamceller
|
||
Parietalceller, avger saltsyra
|
||
Huvudceller (chief cells), avger pepsinogen
|
||
Enteroendokrina celler, avger hormoner
|
||
Yt- och halsceller, utsöndrar mucus
|
||
Enterocyter
|
||
Gobletceller/bägarceller
|
||
Enteroendokrina celler
|
||
Tuftceller
|
||
”Kryptbotten celler”
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 6
|
||
|
||
Epitelceller
|
||
Wiki
|
||
Ett stabilt och ”tätt” cellager
|
||
Transport
|
||
Diffusion – hydrofoba molekyler
|
||
Transport – Hydrofila molekyler (transportörer)
|
||
Vatten och joner även paracellulärt
|
||
Created with BioRender.com
|
||
Focal adhesion
|
||
(Dynamic sensors)
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 7
|
||
|
||
Efflux-transportörer
|
||
ABCB1 (P-glycoprotein) ATP-beroende drogefflux pump
|
||
för xenobiotiska ämnen med bred sustratspecificitet
|
||
ABC (ATP binding cassette) transportörer
|
||
Transporterar ut upptagna oönskade ämnen
|
||
(hydrofoba ämnen som lätt absorberas)
|
||
Mer är 48 gener med olika lokalt uttryck
|
||
Eliminerar ämnen från slemhinnan till
|
||
lumen för exkretion
|
||
Även hydroxyleringring med hjälp av CYP
|
||
(Cytochrome P450) enzymer, som bidrar till
|
||
gallsyrasyntesen, gör xenobiotiska ämnen mer
|
||
vattenlösliga
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 8
|
||
|
||
Ett exempel - sitosterol
|
||
Aktiviteten hos dessa ABC
|
||
transportörer regleras av gallsyror
|
||
Ca 50% upptag av
|
||
kolesterol men 1%
|
||
av andra steroler
|
||
Steroler
|
||
Kolesterol- djur
|
||
Sitosterol (fytosterol) - växter
|
||
Mutationer i ABCG5/ABCG8
|
||
ger sitosterolemi
|
||
J Lipid Res. 2018 Jul;59(7):1103-1113. doi:
|
||
10.1194/jlr.R084244
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 9
|
||
|
||
Kroppen utsöndrar skyddande och skadliga ämnen
|
||
• Saltsyra – Magsäck
|
||
• Bikarbonat – Duodenum
|
||
• Galla – Tunntarm
|
||
• Digestionsenzymer – Mun, magsäck, tarm
|
||
• Antimikrobiella molekyler – Mun, tarm
|
||
• Mucus - Mun, magsäck, tarm
|
||
Enzymer
|
||
Peptider
|
||
Bakterieaggregerande proteiner
|
||
Lysozym
|
||
-klyver peptidoglykan vilket
|
||
lyserar grampositiva bakterier
|
||
Olika strukturella grupper ger
|
||
bactericid funktion
|
||
HD6 bildar fångande nät
|
||
Lektinet Zg16 binder peptidoglykan
|
||
IgA binder bakterier
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 10
|
||
|
||
Muciner och mucus
|
||
Mucus
|
||
>98% vatten, muciner och andra proteiner mm
|
||
Muciner
|
||
Stora glykoproteiner (>100 MDa), Tätt
|
||
glykosylerade (upp till 80+% av massan) vilket
|
||
ger gel-egenskaper
|
||
Epitelcell
|
||
20 µm
|
||
Glykokalyx
|
||
0.5-1.5 µm
|
||
Mucuslager
|
||
50-1000 µm
|
||
Utsöndrade muciner
|
||
bildar mucus
|
||
Disulfidbundna
|
||
multimeriserande
|
||
cysteinrika domäner
|
||
O-glykosidiskt
|
||
bundna glykaner
|
||
Membran
|
||
cytoplasmatisk svans
|
||
som signalerar utifrån
|
||
och in
|
||
Längd upp
|
||
till 1.5 µm
|
||
Transmembranösa muciner sitter på
|
||
den apikala epitelytan (glykokalyx)
|
||
Klyvd, hålls
|
||
samman
|
||
O-glykosidiskt
|
||
bundna glykaner
|
||
Cellcytoplasman
|
||
Goblet cell
|
||
Diffusionsskydd
|
||
och bindnigsyta
|
||
Glykosyleringen varierar med vävnad
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 11
|
||
|
||
Biosyntes av gelformande muciner
|
||
>5000 amino acids
|
||
Veckning, C-terminal dimerisering,
|
||
N-glykosysering (1.2MDa)
|
||
O-glykosylering (5MDa)
|
||
N-terminal dimerisering
|
||
(>100 MDa)
|
||
Gobletcell
|
||
Dimer
|
||
Dimer (trimer)
|
||
MUC2
|
||
MUC5B
|
||
MUC5AC
|
||
MUC6
|
||
Gelformande muciner
|
||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 12
|
||
|
||
Utsöndring av Muciner
|
||
Packas i vesiklar i
|
||
cellen
|
||
pH
|
||
Ca2+
|
||
↓pH
|
||
↑Ca2+
|
||
Utsöndras från
|
||
cellen
|
||
MUC2-N
|
||
MUC2-C
|
||
HCO3
|
||
-
|
||
Flöde
|
||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 13
|
||
|
||
• Hydrerar ytan
|
||
• Begränsar diffusion
|
||
• Ger bindningsytor
|
||
• Reducerar mekanisk påverkan
|
||
• Är resistenta mot digestion
|
||
Muciner och mucus funktion
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 14
|
||
|
||
Mucusskydd i munnen
|
||
Trends in Immunology Volume 39, Issue 4, Pages
|
||
276-287 (April 2018) DOI: 10.1016/j.it.2017.08.005
|
||
Utsöndrade muciner:
|
||
|
||
MUC5B
|
||
|
||
MUC7
|
||
|
||
Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(4):279-90
|
||
Ej multimer
|
||
Skvamöst
|
||
stratifierat
|
||
epitel
|
||
Serös saliv (stimulerad) och mukös saliv (konstant)
|
||
Sköljer, smörjer och hydrerar
|
||
Binder bakteriedödande molekyler (Lyz)
|
||
Binder bakterier
|
||
Sväljs ner
|
||
Spottkörtlar
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 15
|
||
|
||
Magtarmkanalens mucuslager
|
||
fastsittande mucus
|
||
Löst mucuslager
|
||
Löst mucuslager
|
||
Löst mucuslager
|
||
fastsittande mucus
|
||
MUC5AC MUC2
|
||
Magsäck Tunntarm Tjocktarm
|
||
Peristalitisk transport
|
||
Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(4):279-90
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 16
|
||
|
||
Mucusskydd i magsäcken
|
||
By Michał Komorniczak
|
||
HCl (pH 1-2) – dödar bakterier, aktiverar
|
||
pepsinogen, denaturerar proteiner
|
||
Stor mekanisk stress av födan mot slemhinnan
|
||
MUC5AC
|
||
(hårt fastsittande)
|
||
MUC6 (skydd mot syra?)
|
||
MUC5AC
|
||
MUC6
|
||
Det utsöndrade mucinet i magsäcken är MUC5AC (MUC6 i körtlar)
|
||
pH
|
||
gradient
|
||
Skydd neutralisering och mucus
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 17
|
||
|
||
(Zina Deretsky, National Science Foundation)
|
||
Mucus och infektioner i magsäcken
|
||
Skapar en miljö som löser upp
|
||
mucuslagret
|
||
Motilitet ger penetration
|
||
Muciner (lösliga) som lockbete för
|
||
att minska infektion
|
||
Inte så många patogener som klarar den sura miljön
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 18
|
||
|
||
Mucusskydd i tunntarmen
|
||
Stamceller
|
||
Panethceller
|
||
(lysozym, defensiner)
|
||
Magsäckstömmning (föda, syra),
|
||
pancreasenzymer, galla, bakterier distalt.
|
||
Mucus fångar och transporterar
|
||
Binder upp ämnen i lumen
|
||
Mucus sitter inte fast (transporteras lätt)
|
||
Skölja (CFTR) och peristaltik
|
||
Hydrerar och minskar mekaniska skador
|
||
Mucus bildar en diffusionsbarriär
|
||
Stora molekyler passerar inte lika lätt
|
||
(enzymer, proteiner, bakterier, etc. )
|
||
Små molekyler passerar lättare
|
||
(aminosyror, små sackarider, etc. )
|
||
Antibakteriella molekyler framför allt från
|
||
Panetceller ansamlas i mucus (gradient)
|
||
Löst sittande ganska
|
||
penetrabelt mucus
|
||
(bikarbonat, klys)
|
||
Snabb
|
||
omsättning
|
||
av mucus
|
||
transport
|
||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||
Olika sorters gobletceller
|
||
Skyddar
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 19
|
||
|
||
MUC2 gelen bryts ej ner av egna matsmältningsenzymer
|
||
Skyddad av kolhydratkedjor som ej kan brytas ner
|
||
Tätt sammanhållna delar med mycket disulfidbindningar
|
||
Klyvningssite specifika för pankreasproteaser är inte
|
||
åtkomliga
|
||
Bukspott och galla i duodenum
|
||
Syran neutraliseras av bikarbonat från pankreas och Brunners körtlar
|
||
Enzymatiskt skydd initialt genom att utsöndra proenzymer och proteasinhibitorer
|
||
Mucus påverkas lite av gallsalterna (om fria) men
|
||
bryts inte ner
|
||
Mucus är relativs genomsläppligt vilket kan
|
||
separera luminal och epitelial digestion
|
||
Skydd mot digestionsenzymerna
|
||
Digestion av
|
||
pankresenzymer
|
||
Digestion av brush
|
||
border enzymer
|
||
Amylas
|
||
X
|
||
Trypsin (hålls ihop av S-S)
|
||
X
|
||
Trypsin
|
||
X
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 20
|
||
|
||
DNA
|
||
MUC2
|
||
2µm Beads
|
||
Epitel (villus)
|
||
Defense molecules
|
||
Defa-rs1;Defcr-rs1
|
||
Defa20;Defcr20
|
||
Ang4
|
||
Pap;Pap1;Reg3b
|
||
Lysozyme
|
||
Mucusskydd i tunntarmen, bevis…
|
||
Mucus i
|
||
tunntarmen sitter
|
||
inte fast….
|
||
…. är ganska
|
||
genomsläppligt,
|
||
…. innehåller
|
||
antimikrobiella
|
||
molekyler,
|
||
….och kan
|
||
stimuleras att
|
||
sköljas bort
|
||
Kulor
|
||
Glasnål
|
||
mRNA uttrycket visar oilka
|
||
typer av goblet celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 21
|
||
|
||
Antigenupptag för tolerans
|
||
Antigen
|
||
Upptag via M celler i
|
||
Peyers plack
|
||
Upptag via GAP
|
||
(goblet cell antigen passage)
|
||
Levererar antigen till antigen
|
||
presenterande celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 22
|
||
|
||
Cystisk fibros
|
||
Ärftlig (recessiv, 1/30 bärare)
|
||
Icke fungerande CFTR kanal
|
||
CFTR (klorid och bikarbonat kanal)
|
||
Svårast symptom från lungor
|
||
men även tunntarmen och pankreas är
|
||
påverkad med tjockt mucus
|
||
Mucusdefekter vid sjukdom
|
||
Bikarbonat är nödvändigt för
|
||
normal frisättning och
|
||
expansion av mucus
|
||
Transporteras av CFTR
|
||
Cftr finns i apikalmembranet hos
|
||
celler i kryptan samt i vissa celler
|
||
på villi
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 23
|
||
|
||
Patogener som infekterar tunntarmen tar sig igenom
|
||
mucusskyddet och kan utnyttja tunntarmen för upptag
|
||
Mucus och infektion
|
||
• De har utvecklat sätt att ta sig förbi
|
||
mucusbarriären:
|
||
• Motilitet ”simma” i mucus är viktigt i tunntarmen
|
||
för att nå epitelytan.
|
||
• Nedbrytning (specifika proteaser) av mucus
|
||
hjälper till för att nå cellytan
|
||
• Patogener kan ”kidnappa” upptagsförmågan
|
||
hos gobletcellerna
|
||
Nature Communications volume 6,
|
||
Article number: 8292 (2015)
|
||
doi:10.1038/ncomms9292
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 24
|
||
|
||
Nyutsöndrat MUC2 som
|
||
hålls fast mot cellytan
|
||
Mucus klyvs för
|
||
ytterligare
|
||
expansion
|
||
(Clca1)
|
||
Stamceller
|
||
Mucusskydd i tjocktarmen
|
||
Snabb
|
||
omsättning av
|
||
celler och
|
||
mukus
|
||
Mucus bildar en barriär
|
||
MUC2 bildar en tät barriär som skyddar
|
||
mot bakterier i lumen
|
||
Bakterierna hålls på avstånd från cellytan
|
||
Mucus utgör en gynnsam miljö för
|
||
bakterier
|
||
Digerera mucinglykanerna som ger energi
|
||
åt både bakterierna och värden
|
||
Packade nätverk
|
||
av mucin
|
||
Mucus skyddar slemhinnan
|
||
Hydrerar, håller jonbalans och pH
|
||
Minskar mekaniska skador eftersom det
|
||
klär in torrare fekalt material
|
||
Absorption av
|
||
vatten
|
||
Bakterier aggregeras
|
||
(IgA, ZG16)
|
||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||
Mucus packar in
|
||
fekalt material
|
||
Olika sorters gobletceller
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 25
|
||
|
||
Löst mucus
|
||
Mucus med bakterier
|
||
(faeces)
|
||
Skyddande mucuslager
|
||
Kompakt mucus nästan
|
||
utan bakterier
|
||
Humant
|
||
Mus
|
||
MUC2
|
||
Bakterier
|
||
DNA
|
||
Humant
|
||
Mus
|
||
MUCUS
|
||
M
|
||
U
|
||
C
|
||
U
|
||
S
|
||
Epitelytan
|
||
Mucusskydd i tjocktarmen, bevis
|
||
Fluorescenta
|
||
kulor
|
||
Kulor
|
||
Glasnål
|
||
Nyutsöndrat mucus
|
||
Ej fullt expanderat
|
||
Mucus håller bakterier (och kulor i storlek av
|
||
bakterier) på avstånd från cellytan
|
||
Vaktpostceller
|
||
känner av om
|
||
bakterier kommer
|
||
nära (reagerar på
|
||
ämnen som LPS,
|
||
vilket stimulerar
|
||
mucusutsöndring
|
||
Bakterier stimulerar ett bra mucusskydd
|
||
GF Convr
|
||
1 µm beads
|
||
2 µm beads
|
||
0.5 µm beads
|
||
Tissue
|
||
Impenetrable mucus (µm)
|
||
GF Convr
|
||
mRNA uttrycket visar oilka
|
||
typer av goblet celler
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 26
|
||
|
||
Bakterieglykosidaser
|
||
Bakterieproteaser kommer till sist åt proteinkedjan
|
||
Bakterierna kan även bryta ner
|
||
mucinglykaner (inte bara fibrer)
|
||
Normalfloran med anaeroba bakterier
|
||
70% går ej odla (NGS av 16S rDNA eller
|
||
helgenom)
|
||
Bakterier i tarmen
|
||
•
|
||
Expanderat mucinnätverk släpper in bakterier
|
||
•
|
||
Mucinglykaner som bindningsytor (selektion?)
|
||
•
|
||
Nedbrytning av kolhydratkedjorna (en
|
||
monosackarid åt gången)
|
||
•
|
||
Bakterierna gör korta fettsyror som levereras
|
||
tillbaka till epitelet
|
||
Korta fettsyror
|
||
(energi även för epitelet)
|
||
Bakterier
|
||
•
|
||
Bryter ner fibrer (muciner)
|
||
•
|
||
Bildar vitamin K och B
|
||
•
|
||
Dekonjugerar gallsyror
|
||
N
|
||
N
|
||
C
|
||
Ser-Thr-Pro-Ser-Thr
|
||
O
|
||
O
|
||
GlcNAc
|
||
GalNAc
|
||
Gal
|
||
GalNAc
|
||
Gal
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 27
|
||
|
||
Chow
|
||
WSD
|
||
Microbiota
|
||
Mucusskyddet påverkas av mikrobiotan (och
|
||
födan)
|
||
Room 1
|
||
Room 2
|
||
Room 1
|
||
Room 2
|
||
1 µm beads
|
||
2 µm beads
|
||
0.5 µm beads
|
||
Epitel
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 28
|
||
|
||
Controll
|
||
Kontroll UC Kontroll Inflammations-
|
||
modell
|
||
Humana biopsier
|
||
Mukus
|
||
Mukus
|
||
Musvävnad
|
||
Fluorescenta kulor
|
||
motsvarande bakterier
|
||
Mucusdefekter vid sjukdom
|
||
Avsaknad av MUC2 (mus)
|
||
Bakterier i direkt
|
||
kontakt med
|
||
epitelet
|
||
Inflammation
|
||
Senare cancer
|
||
Stimulerar
|
||
immunsystemet
|
||
Även defekter hos olika gobletceller!
|
||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 29
|
||
|
||
Patogener i tjocktarmen
|
||
• De har utvecklat sätt att ta sig förbi mucusbarriären.
|
||
• Nedbrytning (specifika proteaser) av mucus är avgörande för att nå
|
||
cellytan i tjocktarmen.
|
||
• Motilitet hjälper också till.
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|
||
## Page 30
|
||
|
||
Frågor
|
||
Malin Johansson, Professor
|
||
Institutionen för Biomedicin
|
||
malin.johansson@medkem.gu.se
|
||
|
||
|
||
---
|
||
|