medical-notes/content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/Gabriels anteckningar/Farmakologiska receptorer.md

---
source: Gabriels anteckningar
lecture: Farmakologiska receptorer
block: 1
---

# Farmakologiska receptorer

Farmakologiska receptorer
- ​ Översikt
  - 
Receptorer är mottagarstrukutrer (av protein) som binder in ligander,
även kallas “first messengers” (samlingsnamn för många olika typer av
substanser). Vissa receptorer för vidare information IC via second
messenger.
  - 
Det finns två typer av receptorer, cellmembranbundna och
intracellulära
  - 
Receptorer kan integreras med varandra (oberoende av typ), t,ex slå sig
samman (t.ex ryanodinreceptor-kanal + DHP i muskelcellens SR).

# Cellmembranbundna receptorer
Förankrade i cellmembranet – oftast rörliga
### Metabotropa receptorer
Påverkar cellaktiviteten via signalerings-kaskad
- ​ T.ex G-proteinkopplade receptor
Har extracellulär domän
  - Ligand binder till receptorens extracellulära
domän → receptorn ändrar konformation →
G-proteinet aktiveras genom att byta GDP mot
GTP → aktiverat G-protein startar en
signaleringskaskad i cellen → GTP
hydrolyseras tillbaka till GDP → signalen
avslutas.

### Jonotrop receptor
ligandstyrd jonkanal
- ​ Receptor som också är en jonkanal!
- ​ Ligandbindning inducerar konformationsändring där
jonotrop receptorn öppnar upp jonkanalen
- ​ T.ex GABAA
→ 2st GABA binder in → Cl-kanal öppnas → Cl
strömmar passivt in → desensitiseras → stängs
  - Gemensamt: Liganden binder till EC domän som inducerar konformationsändringar och aktiverar receptorn.

## Intracellulära receptorer
Dessa receptorer finns i insidan av cellen och liganden måste drf
transporteras in (oftast är liganden fettlöslig→diffusion över membran)

Receptorerna är oftast bundna till inhibitoriska proteiner när de är
inaktiva. När liganden binder in → inhibotirska proteiner lossnar.

![[image-8f7eb9f9c8f5.png|151x132]]


![[image-8df4692b737b.png|149x135]]


![[image-851349e73995.png|136x77]]

  - 
Två aktiva proteiner smälter samman → bildar dimer (dimeriseras) →
transporteras till cellkärnan och påverkar genuttryck
(transkriptionsfaktorer)
  - 
IC receptorers effekt är långvariga men tar längre tid, eftersom
genuttryck → proteinsyntesen påverkas vilka är tidskrävande processer.

- ​ Skillnader mellan membranbundna/IC receptor
  - 
Plats: På utsidan av membranet resp. intracellulärt.
  - 
Ligand: Stannar på utsidan resp. transporteras till cellkärnan.
+​ Olika typer av ligander (oftast hydrofila resp. hydrofoba)
  - 
Tar kort tid att få effekter resp. lång tid.
  - 
Effekt: Oftast kortvarig resp. långvarig
Frågor
1.​ Hur fungerar intracellulära receptorer?
Farmakologiska receptorer
- ​ Receptorn oftast återvänder till utgångsläget efter väldigt kort period.
- ​ Liganderna oftast är reversibla, men få ligander är irreversibla (ovanliga).
  - 
Key-and-Lock: Nyckel (ligand) och nyckelhål (receptor)
- ​ Vid ligand-receptor interaktion uppstår olika kemiska bindningar.
  - 
Bindningar som väte-, van der Waals, hydrofoba krafter mfl. verkar
tillsammans och är bakom bindningsstyrkan mellan ligand o receptor.
  - 
Receptorer har en ficka med specifika aa som kan orsaka olika typer av
kemiska interaktioner.
  - 
Liganden måste ha en passande struktur och kemisk uppbyggnad för
att kunna “falla ner i receptorn” och få relativt god bindningsstyrka.
- ​ Lika löser lika: polära binder polära, opolära binder opolära.
  - 
Med lämplig passform och kemiska egenskaper induceras
konformationsändring i receptorn.

- ​ G-proteinkopplat receptorer
  - 
Finns stor affinitet mellan liganden och receptor (ligand “sugs” in).
  - 
Ligand binder in → konformationsändring i receptor → (receptor
fungerar som GEF, byter ut GDP mot GTP i G-proteinet) → G-proteinet
ändrar form, a-subenheten lossnar → a-subenheten påverkar
målproteiner såsom spänningskänsliga kanaler.
  - 
Så aktiveras G-proteinkopplade receptorer, såsom GABAB
  - 
När GTP hydrolyseras återgår G-protein till inaktivt tillstånd.
- ​ Väldigt många olika system i kroppen utnyttjar receptorer
  - 
Neurotransmission




![[image-f9b172a930e9.png]]

- ​ Aktionspotential → Vesiklar med ligander frisätts till
målreceptor, t.ex till muskler
- ​ Elektriska signaler överförs till kemiska.
  - 
Endokrina systemet
- ​ Endokrina körtlar frisätter hormoner i blodet → hittar slutligen
målreceptor.
  - 
Immunsystemet
- ​ Aktivering av receptorer på immunceller är grunden till att
utlösa immunsvar.
Farmakologi
- ​ Receptorer är därför måltavla inom farmakologi.
- ​ Många läkemedel verkar genom att påverka receptorer, hämma/aktiver
  - 
Smärt, diabetes, hypertoni osv

- ​ Agonister – ligander som binder och stimulerar/aktiverar receptorn
  - 
Har förmåga att påverka receptorn → svar induceras
  - 
Endogena (från kroppen) substanser som binder receptorer är agonister
- ​ ACh, GABA, glutamat, kortisol, serotonin osv.
- ​ Endogen substans namnger ofta receptorn, men inte alltid
  - 
En agonist kan aktivera receptor som i sin tur hämmar mottagarcellen.
  - 
En typ av receptor kan finnas i många olika typer av celler
- ​ En agonist kan därmed ge många olika effekter.
- ​ Farmakologisk utmaning → biverkningar
  - 
Receptorer har oftast olika subtyper.

- ​ Agonistens svar kan moduleras via substanser/joner
  - 
Många receptorer oftast har flera olika bindningsställen.
  - 
Om specifika substanser binder tsm med agonisten påverkas
agonistens svar → hämmas eller stimuleras.
  - 
Vissa receptorer kan reagera på olika endogena agonister
  - 
Vissa receptorer är både ligand- och
spänningsstyrda, t.ex NMDA:
- ​ Huvudtransmittorn: glutamat
- ​ Co-agonist: Glycin eller D-serin (måste
binda för kanalöppning).
- ​ Spänningsberoende: Depolarisering
krävs för kanalöppning




![[image-1ad59cc78610.png]]

- ​ Modulerande substanser: Flera endogena och exogena ämnen
påverkar receptorn, t.ex alkohol och ketamin (hämmar).
Frågor
1.​ Varför är receptorer viktiga inom farmakologi? Varför kan receptorer orsaka
farmakologisk utmaning? Vad är agonister?
2.​ Hur moduleras agonisten? Ge exempel.
Dos-responskurva
- ​ Ett sätt att illustrera relationen mellan effekten när en viss agonist binder till
receptor, en enskild effekt från interaktionen studeras.
  - 
Kan ske i vitro, försöksdjur, människa
- ​ Effekten mäts ständigt i olika punkter av dos/blodkoncentration.
  - 
Inga tidspunkter!
- ​ Eventuellt uppnås ett fysiologiskt tak trots att receptorerna oftast ej är mättade
  - 
Detta beror på fysiologiska begränsningar (såsom maxpuls).
  - 
Celler kommer att uppnå maximal respons/effekt med
aktivering av bara ett fåtal receptorer, inte alla.
- ​ T.ex perifer fatigue i muskler. Trots hög [ACh] EC och
tillgängliga AChR kontraheras muskelfibern inte ej pga
hög [Pi] IC → en skyddsmekanism mot
överansträngning.
  - 
Vid denna punkt ger ökad dosering inte ökad respons.

- ​ Affiniteten mellan liganden och receptorn samt dosen är avgörande för hur
mycket ligand som binds till receptorer → avgörande för effekt.
  - 
Ligand med högre affinitet binder mer än ligand mer lägre affinitet.
  - 
Ju mer ligander som tillsätts desto mer ligand-receptorkomplex.
  - 
Sigmoidal kurva (dos på logartmisk x-axel)

- ​ Emax = maximal effekt
  - 
S.k efficacy
  - 
Ju brantare kurvan är desto mer effekt

- ​ Potens är mått agonistens tillslagskraft
  - 
Måtten man utgår från oftast är EC50
- ​ Effekten när koncentrationen ger 50 % av
maximal effekt.
  - 
Ju lägre EC50 desto större potens och vice versa




![[image-eeb7424b163d.png|208x142]]


![[image-eabe17a3fa33.png|213x132]]


![[image-ae48d5faa2b7.png|207x199]]

- ​ Låg EC50 → låga doser krävs för att nå 50% av Emax (efficacy) →
kurvan ligger åt vänster. Motsatsen gäller för låg potens.
  - 
På bilden syns olika agonister med samma efficacy, dock varierar deras
potens, där A har högst potens.

- ​ Agonister som läkemedel
  - 
Många läkemedel är agonister som specifikt stimulerar en receptor
eller en grupp av receptorer.
  - 
Eftersom olika receptorer har olika affinitet för agonister bör läkemedlet
doseras så att endast de önskade receptorerna aktiveras.
- ​ Hög dosering kan orsaka att oönskade receptorer stimuleras.

- ​ Antagonister
  - 
Substanser som binder receptorer och förhindrar aktivering av
receptorn genom att (oftast) reversibelt binda in till samma
bindningsställe som agonisten kan binda till.
  - 
Antagonister kan ha hög affinitet men inducerar ingen
konformationsändring i receptorn → ingen effekt.
  - 
Många läkemedel är antagonister
- ​ Minskar effekten av en agonist (potensen minskar)
  - 
T.ex vid överdosering av morfin → morfin-receptorer kan inhiberas av
antagonister som “tävlar” med agonisten om bindningsplatser.
  - 
Ingen dos-responskurva pga ingen effekt.
Frågor
1.​ Varför ritas dos-responskurvan, vilka variabler (x,y) visas i kurvan?
2.​ Be exempel på fysiologiskt tak.
3.​ Vad är efficacy respektive potens?