Johan Dahlin
f1d717def4
79 KiB
Video - Block 11 - Immunologi
Video Transcript
- Duration: 91:34
- Segments: 1428
- Resolution: 1440x1080
0:00 Hej, jag heter Marianne Kviding Järbrink och det här är föreläsningen om förvärvad immunitet där vi pratar om bildning av
0:10 antingen septorer och selektion av glymfocyter och föreläsningen är för termin 3, läkarprogrammet i Göteborg.
0:17 Det vi ska diskutera idag det är hur det kan komma sig att immunsystemet faktiskt kan känna igen allt främmande som vi kan komma i kontakt med.
0:26 Alla möjliga smittämnen och även andra saker.
0:30 saker i miljön som pollen, mat och så vidare, känns faktiskt igenom immunsystemet.
0:35 Samtidigt så undviker immunsystemet att angripa någon av våra egna molekyler som vi har i kroppen,
0:42 trots att de också varierar fantastiskt mycket.
0:45 Naturligtvis mellan olika vävnader och mellan person och person.
0:53 Det vi ska titta på idag, om vi ska strukturera oss lite grann,
0:56 det är dels antikroppars struktur,
1:00 byggda och sen mekanismerna bakom den stora variationen som vi ser mellan antikroppar
1:07 och även T-cellsreceptorer på B-celler och på T-celler då naturligtvis.
1:13 Och vi ska också se hur toleransen mot kroppens egna molekyler uppkommer.
1:26 I dagens föreläsning så kommer vi hålla oss nästan enbart
1:30 i benmärgen och i T-mus.
1:34 Det här är de primära limfida organen.
1:38 Alltså de organ där limfocyter bildas och utvecklas.
1:44 Naturligtvis även de andra cellerna i immunsystemet.
1:47 De utbildas alla i benmärgen.
1:50 Och sedan så kommer t-lymfocyterna, T-cellerna, medan de är väldigt omogna.
1:56 Att lämna benmärgen går via blodet till T-mus press.
2:00 sen som det heter på svenska.
2:02 Även om vi knappast aldrig använder det uttrycket.
2:04 Och där i tymen så kommer T-cellerna att fortsätta sin utveckling till mogna T-celler med funktion ut i kroppen.
2:14 När cellerna har utvecklats färdigt så kommer de att lämna respektive organ,
2:20 komma ut i cirkulationen igen och sedan sprida sig i övriga limfrida vävnader i kroppen.
2:30 Speciellt så kan den stora variationen som uppkommer mellan olika antikroppar och T-cellsreceptorer
2:39 förklaras av att de skapas av flera olika gensägnment som slumpvis kombineras tillsammans i varje enskild cell.
2:50 Om vi tittar på genomet i alla våra celler så ligger de här generna oanvända i vad som kallas för en "dermline-confiration"
3:00 som man får med sig från i princip från embryot.
3:05 Så alla de här segmenten som sedan kan användas ligger på rad efter varandra i genomet.
3:13 I B-celler och T-celler och bara i de cellerna
3:18 så kommer det sedan att ske en omkombination
3:21 eller som man ofta ser det, en rekombination av de här segmenten
3:25 så att det är från de här olika
3:30 långa raderna av gensegment
3:32 väljs ut bara några stycken
3:34 som sedan kombineras ihop med varandra
3:37 och sedan är det som den här cellen kommer att använda sig av
3:41 och i slutändan koda för en receptor.
3:44 Det här kommer att leda till att varje cell
3:47 får en nästan unik receptor
3:51 som då består av några olika gensegment
3:54 som har kombinerat ihop just i den här cellen.
3:57 Här är det väldigt viktigt att komma ihåg att
4:00 en cell har bara en enda typ av receptor
4:04 eller en enda rekombination
4:06 och kan bara känna igen en enda sak.
4:09 Den stora variationen som vi ser
4:12 mellan olika celler, den är då
4:14 mellan cellerna
4:15 och inte liksom inom en enda cell
4:18 så en B eller T-cell känner igen bara en enda sak
4:22 och det är ett väldigt specifikt antigen som de känner igen.
4:30 Innan vi går in i detalj på hur den här rekombinationen går till
4:34 så ska vi se hur molekylerna ser ut som den leder till.
4:38 Det är nog lättare att ta till sig det om man vet vad slutresultatet blir.
4:42 Så om vi tittar på hur antikroppar ser ut, hur de är uppbyggda lite mer molekylärt.
4:48 Antikroppar är stora proteiner,
4:52 ty en IGG har ungefär molekylbyggd på 150 kiloton.
4:56 Så det är ganska ordentligt stora proteiner som vi pratar om.
5:00 De är extremt stabila motståndskraftiga.
5:03 De finns kvar i plasma i flera veckor
5:06 efter det att de har producerats.
5:08 Det är också lite annorlunda mot andra utsöndrade ämnen.
5:11 Vi ska se snart hur det går till.
5:14 Hur det kan komma sig, ska vi snarare säga.
5:18 Om vi tittar på en antikropp
5:20 så ser vi att den är uppbyggd av
5:22 två stycken identiska
5:25 och tunga kedjor, det är alltså polypeptitkedjor.
5:30 Stycken identiska lätta kedjor.
5:34 De lätta kedjorna är då mindre som ni ser än de tunga kedjorna.
5:38 Och de hålls ihop med diesulfidbindningar.
5:42 Dels här mellan de två tunga kedjorna
5:44 och även här då mellan den tunga och den lätta kedjan på två olika ställen.
5:50 Både de lätta och de tunga kedjorna är uppbyggda av vad som kallas immungloblinedomäner.
5:56 I den här teckningen så visas de här immungloblyndomänerna
6:00 med detanglarna på det här viset.
6:02 Så de lätta kedjorna är uppbyggda av två stycken immungloblyndomäner.
6:08 Och de tunga kedjorna är uppbyggda av antingen fyra, som i det här fallet,
6:14 eller fem stycken immungloblyndomäner.
6:18 Och immungloblyndomäner, de finns inte bara i just immungloblyndomäner.
6:22 Utan i flera andra molekyler som används inom immunsystemet.
6:29 För igenkänning.
6:30 Och även för addition mellan celler, till exempel vid anti-impresentation.
6:36 Så används en molekyl som heter ICAM1.
6:39 Den består också av immungloblyndomäner.
6:41 MHC-molekylerna som jag har pratat om, de består också av immungloblyndomäner.
6:46 Uppbyggda på det här viset.
6:48 Vi kan också se på antikroppen på ett annat sätt.
6:54 Och se vilka delar av den som varierar och vilka som är relativt konstant.
7:00 De som varierar, det är de här yttre mugloblyndomänerna.
7:05 Om vi tänker oss att det här är som ett i eller en stam med två grenar
7:12 så brukar vi kalla de här som sitter ut på armarna som de yttre regionerna.
7:19 Det beror på att den här konstanta delen också kan sitta fast i en cell.
7:23 Så att de yttre delarna här är de som varierar.
7:27 Och de varierar allra mest här.
7:30 Ute i toppen, om man säger så.
7:33 På de två armarna.
7:35 Och det är också den här delen av antikroppen som binder in till antigener.
7:42 Och eftersom de lätta och tunga kedjorna är identiska
7:46 så har vi alltså två stycken antigenbindande sajter.
7:50 Här har vi det ena, här har vi det andra.
7:52 Som också är identiska och binder till precis samma sak.
7:56 Och de här yttre minglobbylindomänerna kallar vi för de
8:00 de variabla immunglobinumännen.
8:02 Medan de här
8:04 sitter längre ner.
8:06 De kallas för de konstanta munglobinumännen.
8:08 Och
8:10 då ser vi att den lätta kedjan har en konstant
8:14 och en variabel immunglobinumän.
8:16 Medan den tunga kedjan
8:18 har en variabel och tre eller fyra konstanta.
8:22 Och den här icke-variabla delen av den tunga kedjan
8:26 den finns i fem olika varianter.
8:28 Så den är ju inte totalt
8:30 icke-variabel då.
8:32 Men de är samma inom sig själva, de här fem.
8:35 De kallas för isotyper.
8:38 Och de kallas då för IGD.
8:40 IGM, IGG, IGA och IGE.
8:44 Och IGG har ni kanske redan hört talas om.
8:46 Det är den som finns till största delen
8:48 i serum och plasma.
8:50 Och längre fram så ska vi se lite grann på hur de
8:54 skiljer sig åt de här olika isotyperna.
8:56 Och även lite grann vilka olika funktioner
9:00 som de har.
9:02 Även den lätta kedjan
9:04 finns den icke-variabla delen
9:06 i två varianter.
9:07 De kallas för landa och kappa.
9:10 De har samma funktion
9:12 och det spelar ingen roll
9:15 egentligen vilken av de här två
9:18 som en antikropp
9:20 på en B-cell använder sig av.
9:22 Utan, och vi kommer nog inte
9:24 prata särskilt mycket mer om dem.
9:26 Men de gör att det är lättare för B-cellerna.
9:30 Att verkligen få till en bra rekombination av sina gensegment.
9:34 Som vi ska se lite längre fram.
9:36 Nu ska vi ta oss en titt på de här immunbloddomänerna och hur de ser ut.
9:44 Och om vi ser på hur en lätt kedja ser ut.
9:52 Lite mer i detalj så är det det här vi ser.
9:55 Här har vi en antikroppen, hela antikroppen.
9:57 Här har vi den lätta kedjan.
10:00 Här har vi då den icke-variabla konstanta mungloblyndomänen.
10:06 Som sedan hänger ihop med den variabla mungloblyndomänen
10:12 på den lätta kedjan.
10:14 Och ni ser att båda de här domänerna
10:16 de är uppbyggda av betachits på det här vässet.
10:20 Och de hålls ihop.
10:22 Det finns ett gult och ett grönt,
10:25 om man säger så, betarchit.
10:26 De hålls ihop dels av en diesulfidbindning.
10:30 Av hydrofoba interaktioner mellan de här två olika betarchitsen.
10:38 Om vi tittar på den variabla domänen så ser ni att den är organiserad på ett likartat sätt.
10:44 Den är lite mer kaotisk kanske.
10:46 Men vi har de två betarchitsen och diesulfidbindningen på samma sätt.
10:52 Vi har också tre delar som sticker ut här.
10:56 Vi kallar dem för lopor. Vi har en, två.
11:00 två och tre här.
11:02 Och det är de delarna som bildar den här allra yttersta delen
11:10 av den variabla immunglobbyndomänen.
11:12 Och det är också här
11:14 som den variabla munglobbyn och domänen
11:20 skiljer sig åt som mest mellan
11:22 olika B-celler och deras antikroppar.
11:26 Och vi kallar dem till och med hypervariabla
11:30 delar. Och det är här då, det är de här
11:33 tre loporna som binder till antigenet.
11:38 Och på samma sätt som då den lätta kedjan har en sån här hypervariabla loopar som sticker ut
11:44 så har också den tunga kedjan det.
11:47 Och vilket antingen de binder till det bestäms då i kombinationen av de här två kedjorna.
11:57 Och en antikropp binder ju då till
12:00 ett antigen.
12:02 Men ett antigen är till exempel ett helt protein
12:06 som vi visar i den här bilden.
12:09 Att här har vi ett protein och sen så binder antikroppen med sina variabla delar
12:16 längst ut på armen
12:18 till något som vi kallar för en epitop.
12:22 Och epitopen är då den del av proteinet,
12:26 till exempel som antikroppen kommer i kontakt med och binder
12:30 till. Och här ser ni att det är både den lätta kedjan och den tunga kedjan
12:36 som tillsammans binder in epitoper.
12:40 Epitoper i proteiner kan vara linjära
12:44 som den som vi visar här.
12:46 Det är ju då ett antal aminosyror som ligger efter varandra
12:50 på ytan av ett protein.
12:53 Och som antikroppen binder in till.
12:56 Man kan också ha icke-kontinuerliga epitoper eller
13:00 konformatoriska epitoper som man också kallar det.
13:03 Då är proteinet läckat och det är alla proteiner naturligtvis.
13:08 Men antikroppen binder till en epitop
13:12 som uppkommer av aminosyror som sitter fysiskt nära varandra.
13:16 Även om de inte nödvändigtvis är direkt efter varandra i aminosyra-sekvensen.
13:24 Så antikroppar kan binda till proteiner på det här viset.
13:27 De binder då naturligtvis till utsidan.
13:30 exponerade delar av proteiner.
13:32 Men antikroppar kan också binda till exempel till kolhydrater.
13:37 På glukosylering på olika proteiner.
13:40 De kan binda till dna till exempel.
13:44 Och även många andra molekyler
13:46 som är syntetiskt framställda.
13:49 Så finns det ändå antikroppar som känner igen dem.
13:52 Så det är inte som amitescellerna som bara känner igen peptider.
13:57 Utan det är många olika typer.
14:00 av kemiska föreningar som antikroppar kan binda till.
14:08 Antikroppar kan vara antingen membranbundna eller lösliga utsöndrade från cellerna.
14:16 Och om vi tittar först då på den membranbundna formeln.
14:19 Här visar vi en IGM-molekyl istället.
14:23 Tidigare har vi tittat på IGD-molekyler.
14:25 Och IGM har fem stycken immungloblyndomäner.
14:30 i sin tunga kedja.
14:32 Och sen har den två stycken i den lätta.
14:34 Precis som tidigare.
14:36 Och när IGM eller en annan antikropp
14:40 är membranbunden.
14:42 Så har den naturligtvis en transmemberandel.
14:44 Som går igenom membranet och in i cytoplasman.
14:48 Som ni ser så har vi en väldigt liten intensytoplasmatisk del.
14:54 Och den är så liten att den inte kan
14:56 medgera någon signalering in istället.
15:00 Sitter antikroppen associerad med två kedjor som kallas för IG-Alfa och IG-Beta, Alfa och Beta.
15:12 De består också av sådana här immungloblyndomäner.
15:15 Men de är naturligtvis inte antikroppar.
15:18 Men de har en liknande struktur i sin uppbyggnad.
15:20 De är också transmemberanproteiner och har en längre tail som kan signalera.
15:28 Så att när ett antigen
15:30 binder här
15:31 till den antingenbindande delen av antikroppen
15:34 så kommer signaleringen in i cellen att ske via de här IG-Alfa och IG-Beta.
15:43 När IGM istället utsöndras
15:46 så är det ett protein som spliceas så att man inte får med den här
15:52 inte cyprasmatiska och transmebrandelen på proteiner.
15:57 Utan istället så är det ett utsöndrat protein.
16:00 Vi har igen de variabla delarna här med den konstanta delen.
16:05 Och de små turkosa plupparna som sitter på här är för att visa glykosuleringen av det här proteinet.
16:11 För även antikroppar är glykoproteiner med kolhydrater bundna till sig.
16:17 I den utsöndrade antikroppen så har den antingenbindande delen samma funktion och binder till samma antigen.
16:26 Men den här konstanta delen kallas för FCDelen.
16:30 Och det står för det kristalliserbara fragmentet.
16:34 Det här är ett gammalt namn från tidigt 1900-tal
16:37 när man började flena fram de här proteinerna
16:41 och försökte förstå sig på vad de hade för funktioner.
16:45 Den här FCD-delen kan binda till receptorer på andra celler
16:50 och på det viset förmedla en signal in i den cellen.
16:54 Och tala om för en cell att den behöver göra någonting.
17:00 Bara att antikroppen har bundit till sitt antikroppar.
17:04 Och FC-receptorer finns till exempel på fagocyterande celler.
17:11 Som vi ser här så har vi en makrofag med FC-receptorer på.
17:19 Och om någon antikropp har bundit till sitt antigen i alla fall någon typ av mikrob
17:25 så kan de här antikropparna sedan binda in till FC-receptorer.
17:30 på makrofagen.
17:32 Och det signalerar då till den här cellen att den bör fagocytera och i slutändan sedan förstöra mikroorganismen som bundit till antikropparna.
17:43 De här FC-receptorerna kan sedan recirkuleras och komma ut igen på cellytan och igen bilda till antikroppar.
17:50 Det finns även FC-receptorer på andra typer av celler, till exempel en celltyp som heter NK-celler.
18:00 Natural keyerceller.
18:02 Som också förmedlar då en signal in i cellen.
18:06 Men i det fallet då att NK-cellen bör degranulera och döda.
18:11 Det som den cell som antikroppen har bundit till.
18:18 Så, nu ska vi gå igenom och titta lite mer på den här rekombinationen som sker i B-celler.
18:25 Sen i T-celler.
18:28 Både B och T-celler.
18:30 uppkommer i benmärgen
18:34 från hematopoetiska stamceller.
18:36 Och den här utvecklingen
18:38 delar sig sedan snabbt
18:40 så att vi får en
18:42 någonting som vi kallar för en
18:42 lymfocyte progenatur.
18:44 Först en early
18:44 och sedan en committed luftcyte progenatur.
18:48 En i sin tur
18:50 ger upphov till NK-celler
18:52 men även till
18:54 T-celler och B-celler.
18:56 Och B-cellernas utveckling
18:58 sker i
19:00 genmärgen hela tiden.
19:04 Om vi då tittar på hur genorganisationen ser ut
19:10 för antikroppsgenerna.
19:12 Så tittar vi här på det som vi kallar för germline
19:15 konfiguration.
19:16 Hur generna ligger i alla celler innan
19:20 någon rekombination börjar ske.
19:22 Om vi tittar först då på lokuset för
19:26 den tunga kedjan.
19:28 Så ser vi här att det ligger en
19:30 en lång rad av segment.
19:32 Och de här segmenten kodar
19:34 för en variabla immundlobulindomänen
19:38 i den tunga kedjan.
19:40 Så vi har här en jäng somiversum heter
19:44 då B för varieval,
19:46 H för heavy
19:48 och sedan 1, 2, 3 och så vidare.
19:51 Som ligger en mängd
19:54 en lång rad med
19:56 ganska likartade segment
19:59 som alla
20:00 kodar för en variabel del på den tunga kedjan.
20:04 Men de har vissa regioner där de varierar mellan varandra.
20:08 VH1, VH2 och så vidare.
20:11 Och det är de regionerna som kodar för de här looparna
20:15 som sticker ut längst ut på armen och som binder till antingen.
20:20 Där skiljer de sig mest åt de här olika signalerna.
20:25 Efter de olika segmenten som kodar för den här
20:30 variabla immunglobulindomänen.
20:33 Så ligger det någonting som heter
20:34 D-segment, D står för Diversity
20:38 och sedan någonting som heter
20:41 J-segment, J står för joining
20:44 och det här är inte alls hittat skal enligt.
20:46 De här är kanske 5-10 baspar
20:50 D och J-segmenten.
20:52 Medan de här variabla segmenten
20:56 de kd för hela immunglobulndomänen
21:00 ungefär 100 aminosyror.
21:02 Så de är betydligt större egentligen.
21:04 Efter då de olika segmenten för de variabla delarna
21:08 D-segmenten
21:10 och J-segmenten
21:12 så ligger sen de gensträckor
21:16 som kodar för den konstanta delen.
21:20 Och det här är då den första konstanta immunglobulndomänen
21:24 i genen för IGM.
21:28 Ses då för konsten?
21:30 Ny här står för IGM.
21:33 Och sen så ligger det ytterligare tre sådana här konstanta segment
21:38 som kodar för de ytterligare tre konstanta immunglobulndomänerna i IGM.
21:46 Och vid rekommendation så kommer ett av de här V-segmenten
21:52 och slumpmässigt väljas ut
21:54 och kombineras ihop med ett slumpvis utvalt D-segment.
22:00 och ett slumpvis utvalt J-segment.
22:03 Och alla de andra kommer att klyvas bort och försvinna.
22:08 Och det här bildar en stor del av variationen i antikroppsgenerna mellan olika celler.
22:17 Om vi ser på lokusen för de två lätta kedjorna ni kommer ihåg.
22:24 Vi hade Lambda och vi hade Kappa.
22:27 Så är de organiserade på ett ganska likartat sätt.
22:30 Men först ett antal olika segment som kodar för den variabla delen.
22:38 Det är alltså ganska stora immunbrubblindomäner här som den kodar för.
22:43 Och sen så ligger det i Lambda-lokuset, J-segment och flera olika varianter på
22:52 även den konstanta delen av Lambda-kedjan.
22:57 Det är inget som vi behöver bekymra oss så mycket om för alla de här
23:00 har samma funktion.
23:02 I Kappa-lokuset så ligger då igen ett antal segment som kodar för de variabla mungloblindomänen.
23:08 Sedan ett antal J-segment och sedan till slut den konstanta delen,
23:14 eller genen som kodar för den konstanta immungloblindomänen, i Kappa.
23:19 Och som ni kan se så finns det inga D-segment i lokusen för de lätta kedjorna.
23:25 Utan de finns bara då i lokuset för den tunga.
23:30 När VD och J-segmenten ska rekombineras i en B-cell som genomgår sin utveckling i benmärgen,
23:46 så aktiveras det en typ av vener som heter ranggener.
23:50 Det står för Recombination, Active ATGN.
23:54 Det är alltså enzymer, rekombinaser, som aktiveras bara
24:00 i B-celler och T-celler under deras utveckling.
24:04 Och de här rankregionerna känner igen regioner som flankerar varje sådant här,
24:13 VD och J-segment i genomet och för dem nära varandra,
24:19 så att de kan dekombineras.
24:21 Och i övrigt så sker den här processen med det vanliga DNA-reparationsmaskineriet.
24:30 Det första som händer är att den tunga kedjan rekommenderas.
24:35 Och där så kommer det att börja med att ett D-segment.
24:40 Här visar man bara ett.
24:42 Men som du kommer ihåg så var det flera stycken som låg på rad så här.
24:46 Väljs ut slumpmässigt.
24:48 Och förs samman med ett J-segment som också slumpmässigt väljs ut.
24:54 Och DNA:t som ligger här emellan, det lopas ut och klipps bort.
25:00 Så att vi har nu fått ett D och ett J-segment som ligger precis efter varandra i genomet.
25:06 Därefter så kommer ett V-segment också slumpmässigt att väljas ut.
25:12 Allt DNA som ligger här emellan klipps bort.
25:16 Och vi har nu fått en V, D och J-rekombination.
25:22 Det här sker då på DNA-nivå.
25:24 Det är irreversibelt DNA som ligger emellan klipps bort.
25:28 Så vi kan inte gå tillbaka.
25:30 Göra om eller välja ett nytt V-fragment eller så.
25:34 Vi kallar det här för en somatisk rekommendation.
25:36 För det sker ju ute i kroppen.
25:38 Det sker ju inte i könscellerna utan ute i kroppen.
25:42 Och är en oberoende process i varje cell som det händer i.
25:46 Så nu har jag alltså fått en DNA-sekvens.
25:50 Där vi har bara ett V, ett D och ett J-segment kvar i lokuset.
25:56 I just den här källan.
25:58 Och det här kommer sen att
26:00 transkriberas till ett RNA.
26:04 RNA-kommer och spliceas till ett finalt RNA.
26:08 Som sen kommer och translateras till ett protein.
26:14 Och då ser vi hur de här olika segmenten
26:18 bildar känd de kodar för de proteiner
26:24 som sedan kommer att bilda.
26:26 Dels de konstanta immungloriddomänerna.
26:30 antikroppen och även den
26:32 variabla mugloblindomänen.
26:35 Och då är det som vi sa att de här tre hypervariabla
26:39 looperna som sticker ut här
26:41 de kodas dels i de varierande delarna
26:46 i det här gensegmentet som kodar för
26:49 den variabla mugloblindomänen.
26:52 Och en av dem även där D och J-segmenten sitter.
27:00 Att en av de tre looparna kodas i just den här regionen.
27:04 Där vi har en väldigt stor variation för att vi har dels B, B, D och V
27:10 och J rekommendationen som har skett.
27:12 Så här får vi en stor variation i den tredje loopen här.
27:22 En del av variationen som vi ser mellan olika antikroppar i olika celler beror på att vi har så många.
27:30 olika gensegment som kan kombineras ihop.
27:33 Som ni kommer ihåg från bilden när vi såg på
27:36 organisationen av de här generna.
27:38 Den bilden var faktiskt från en mus.
27:41 Det humana genomet är väldigt likartat uppbyggt men antalet
27:47 olika segment skiljer sig åt lite mellan arterna.
27:50 Så tittar vi här på
27:52 den tunga kedjan
27:54 så har vi 130 olika V-segment
27:58 i genomet
28:00 som sen kan kombineras ihop med 27 stycken olika D-segment
28:04 och 3 olika jeanssegment.
28:06 I de lätta kedjorna så har vi 75 olika
28:10 V-segment i vardera
28:12 kappa och landalokuset.
28:14 Som ni kommer ihåg
28:17 inga D-segment
28:19 men däremot några olika J-segment
28:22 som de här V-segmenten kan kombineras ihop med.
28:25 Så där har vi en stor variation i varierande
28:30 naturligtvis. Och sen så får vi en ytterligare variation
28:34 eftersom en slumpmässigt
28:38 skapad, lätt kedja
28:40 kombineras ihop med en slumpmässigt skapad, tung kedja.
28:44 Så redan där har vi ganska många variationer
28:47 om vi multiplicerar de här talen med varandra.
28:50 Men ytterligare en dimension
28:54 nästan i den här variationen
28:56 får man genom att den här sammanfogningen är ganska
29:00 slarvig skulle man faktiskt kunna säga.
29:02 Så att det är vanligt att man antingen förlorar
29:07 en två baspar eller att några extra nuklelig tid läggs till
29:11 vid den här sammanfogningen.
29:13 Och då kommer man naturligtvis få en oändligt
29:16 mycket större variation i och med
29:18 den här slarviga sammanfogningen.
29:24 Så om vi sedan tittar på
29:26 den lätta kedjan, hur den rekombineras,
29:28 så sker det på precis samma
29:30 förutom att vi då inte har några delsegment.
29:34 Så att vi kommer att få ett delsegment, slumpmässigt utvalt
29:38 som rekombineras med ett av j-segmenten.
29:44 DNA:t här emellan skärs bort.
29:46 Och vi får sedan den färdiga, rekombinerade genen.
29:52 Som sedan kommer att ärvas ner av alla B-celler
29:56 som den här första cellen kommer att ge upphov till.
30:00 Och sedan på samma sätt igen så bildas det ett RNA
30:04 som translateras intill ett protein.
30:08 Och då får vi variationen här i den variabla mynnblubblinomänen.
30:14 Dels genom att ett V-segment har valts ut som kodar för viss aminosyrasekvens
30:22 i de här två looparna som sticker ut.
30:24 Och den tredje loopen får vi ännu mer variation.
30:27 För där har vi också J-segmentet.
30:30 Den slarviga sammanfogningen mellan V och J-segmentet.
30:36 Och som vi sa så kommer ju en slumpvis skapad lätt kedja att i slutändan kombineras ihop med en slumpvis skapad tung kedja.
30:49 Det här skapar då ytterligare variation i det antikroppsbindande sajten här.
30:55 Som ju bildas av den variabla delen både på den tunga kedjan
31:00 och på den lätta kedjan.
31:03 Och det här sker på DNA-nivå.
31:06 Och det kan inte göras om utan har cellen väl gjort den här rekommendationen.
31:12 Så är det den som gäller framöver för alla efterföljande celler.
31:18 Och det här ger i princip en unik antikropp på varje B-cell.
31:24 Men som vi sa så har ju en cell bara en enda antikropp som den uttrycker.
31:30 Och man har räknat ut att det finns ungefär 10-13 olika teoretiskt möjliga varianter på antikroppar.
31:39 Som kan bildas från det humana genomet.
31:44 Så variationen hos antikropparnas antingens bindande del är den yttersta delen av de två armarna.
31:52 Den uppkommer då genom dels rekommendationen av V och J och i den tunga kedjan även D-segmenten.
32:00 Som vi sa så kan vi få tillägg av extra nukletider i skarvarna mellan gensegmenten.
32:06 Och vi har också kombinationen av olika tunga och lätta kedjor som bildas oberoende av varandra.
32:14 Hela den här rekombinationen sker i benmärgen.
32:18 Den är helt oberoende av främmande antingen.
32:21 Alltså någonting utanför kroppen.
32:24 Utan det sker spontant hela tiden.
32:26 Medan vi sitter här.
32:28 Jag pratar. Ni lyssnar. Så händer det här.
32:30 Dessutom så finns det någonting som kallas för somatisk hypermutation.
32:36 Och det sker i perifera linfria organ som linfnoder, mjälte och så vidare.
32:42 Sekundära linfria organ.
32:44 Och det sker efter interaktion med främmande antigener.
32:47 Och det kommer ni att höra mer om i en kommande föreläsning.
32:51 När vi pratar om effekt och funktioner hos bio-T-celler.
32:56 I det här fallet naturligtvis B-celler då eftersom det är
33:00 antikropparna som vi pratar om.
33:02 Men det sker alltså efter det att cellen har aktiverats av till exempel en bakterie eller ett virus.
33:12 Nu ska vi se vad som händer under rekombinationen på en mer cellulär nivå.
33:18 Det här sker då i benmärgen och under ett utvecklingsstadium som kallas för pro-b-cell.
33:26 Och i pro-b-cellerna så sker först rean
33:30 arrangemang av den tunga kedjan.
33:33 Och vi har ju två stycken alleler naturligtvis.
33:36 En från mamman, en från pappan.
33:38 Och det ger två chanser för det här re-arrangemanget att lyckas.
33:43 Och cellen börjar smumpmässigt med en av allelerna.
33:47 Det kan vara mammans eller det man har haft från pappans.
33:51 Och prövar då att göra en re-arrangemang.
33:55 Men det här kan naturligtvis misslyckas.
33:58 Det sker ganska ofta till och med.
34:00 Eftersom vi har de här ganska oprecisa sammanfogningarna av VD och J-segmentet.
34:06 Så kommer det ganska ofta bildas ofta ofunktionella proteiner.
34:12 Det kan ju bli ett stockhål då naturligtvis.
34:14 Men det kan ju också bli aminosyror som gör att det inte väckar sig som det ska.
34:19 Och de här immunglor blir numänerna.
34:21 Inte kan bilda.
34:22 Men när en cell har lyckats med rearrangemang av sin tunga kedja.
34:28 En av de två alleler.
34:30 Så kommer den att binda till någonting som kallas för surrogate like-shade.
34:35 Och det namnet säger ganska bra vad det är för någonting.
34:38 Det är en icke-variabel molekyl som liknar den lätta kedjan.
34:44 Och som då kommer att binda till de tunga kedjorna som har bildats efter rekombinationen.
34:52 Och kommer att uttryckas på ytan av den här prov-B-cellen.
34:57 Och det här är ju för att pröva då att den här rekommendationen.
35:00 som har skett ger ett funktionellt protein.
35:04 Som kan binda till en lätt kedja och kan exporteras och uttryckas på cellytan.
35:12 När det här har lyckats så kommer cellen att genomgå celldelning.
35:18 För man drar nytta av den här lyckade rekommendationen av den tunga kedjan.
35:24 Sedan så kommer det att ske ett rearrangemang av den lätta kedjan.
35:30 Så den här rekommendationen av den tunga kedjan lyckas i ungefär 55% av prov-B-cellerna.
35:54 Och sen när den har utvecklats vidare till en pre-B-cell och lättare cell.
36:00 där kedjan rekommenderas.
36:01 I och med att man har två olika lokus då så har man en success rate på ungefär 85%.
36:07 Och när då både tunga, sedan lätta kedjan har rekombinerats så får man då ett uttryck av IG-N.
36:18 Det är den första antikroppsisotypen som uttrycks på ytan av omogna B-celler.
36:26 Och här har vi då den rekombinerade tunga kedjan och den rekombinerade kedjan.
36:30 Eftersom vi får så pass många ofunktionella proteiner så har vi flera olika kontrollstationer här på vägen under rekombinationen.
36:56 Och som vi såg så hade vi först i
37:00 prov-B-cellen, den här surrogate-late-kedjan.
37:04 Om vi inte får till, vi, om cellen inte får till en funktionell tung kedja
37:10 så kommer den att gå i apoptos.
37:12 Sedan får vi prolyforation och den lätta kedjan börjar rekommenderas.
37:18 Och igen där, om inte det lyckas att få till en funktionell lätt kedja
37:23 så ska den kombineras med den tunga kedjan.
37:25 Så kommer cellen igen att gå i apoptos.
37:30 Och vi har någon som har räknat ut att det är ungefär 50 miljarder B-celler som dör i benmärgen varje dygn.
37:38 Just för att de inte får till sin rekommendation.
37:42 Och då kommer vi inte ha någon nytta av de här cellerna.
37:44 De kommer att gå i apotos.
37:46 Och slutligen så får vi då en omogen B-cell som uttrycker IGM på sin vite.
37:56 Eftersom rekommendationen har skett helt slumpmässigt
38:00 utan påverkan av några antigener överhuvudtaget
38:03 så kommer vi att få väldigt många av B-cellerna
38:06 som faktiskt uttrycker antigener som kan känna igen vår egen kropp.
38:12 Så därför har vi ytterligare en kontrollstation innan cellerna
38:16 kan släppas ut i periferin, alltså ut från benmärgen.
38:20 Om den här omogna B-cellen som nu har lyckats rekombinera sina antikroppsgener
38:28 och uttrycker IGM på sina
38:30 om det här IGM kommer att binda till ett kroppseget antigen
38:36 till exempel någon komponent i blodet
38:38 eller någonting i den extra cellulära matvyxeln i benmärgen
38:42 då blir det en signal in i cellen
38:46 att gå i apotos.
38:48 För sådana här celler vill vi naturligtvis inte ha ut i kroppen
38:50 som kan binda till våra egna
38:54 proteiner, kolhydrater och så vidare.
38:56 Det här kallas för negativ selektion.
39:00 en b eller T-cell binder till något kroppseget
39:04 och därefter går i apotos.
39:06 Det kallar vi för negativ selektion.
39:10 Den här cellen däremot
39:12 den är också en omogen B-cell
39:14 den har en annan antikropp på sin yta
39:16 som inte reagerar med något av
39:18 de kroppsegna proteinerna
39:22 och så vidare
39:24 som finns i benmärgen.
39:26 Den kommer då att släppas ut i periferin.
39:30 Nu finns det naturligtvis många ämnen i kroppen
39:33 som inte egentligen uttrycks i benmärgen
39:36 och som en mogen b-cell då inte kommer att genomgå negativ selektion
39:42 emot.
39:42 Så under de första få dagarna
39:46 som en b-cell har släppts ut
39:49 i periferin från benmärgen
39:52 så är den väldigt känslig.
39:54 Om den då binder till sitt antingen
39:56 så kommer den igen och går i apotos
39:58 den kommer inte att bli aktiverad
40:00 och börjar växa till, utan den kommer gå i apoptos.
40:04 Om den däremot klarar sig
40:06 under de här första dagarna
40:08 inte stöter på sitt antigen
40:10 och dessutom kommer in i
40:14 ett sekundärt himskit organ
40:16 den får ytterligare några signaler
40:18 så kommer den att gå hela vägen och bli
40:22 en funktionell mogen B-cell
40:24 som när den stöter på sitt antingen
40:26 kommer att aktiveras, växa till
40:30 differentierad till en effektorscell.
40:32 Och de processerna kommer ni att få höra om i nästa föreläsning
40:36 om effektorsceller.
40:38 Det vi fokuserar på nu det är
40:40 utvecklingen och differentieringen fram till mogna
40:44 män naiva B-celler och naiv
40:48 det betyder då att den ännu inte
40:50 har stött på sitt antigen.
40:52 Den har förmågan att reagera men den har ännu
40:54 inte stött på sitt antingen.
41:00 Den rekommendation som vi har sett nu
41:02 den sker då i benmärgen
41:04 oberoende av antigen
41:06 som vi sa tidigare.
41:08 Men det finns också en ytterligare
41:10 rekombination
41:12 som sker efter det
41:14 att B-cellen
41:16 har stött på sitt antigen
41:18 och blivit aktiverad.
41:20 Och det är då inte i
41:22 VD och J-segmenten
41:24 som den här
41:26 rekommendationen sker.
41:28 Utan den rekommendationen
41:30 fix och ändras inte som vi sa, den är irreversibel.
41:34 Utan det som händer är att cellen
41:38 byter sin konstanta del på antikroppen
41:42 och går från att vara
41:44 en IGM
41:46 till någon av de andra isotyperna.
41:50 Så nu kommer det ihåg att det var IGM
41:52 som uttrycktes först på ytan
41:54 av B-cellen
41:56 och som uttrycks på ytan
41:58 av de naiva cellerna när de är
42:00 ute i cirkulationen.
42:02 Men en cell kan också
42:04 byta sedan
42:06 isotyp
42:08 till någon av de andra.
42:10 Och det är också en irreversibel process
42:14 där
42:16 långa sträckor av DNA
42:18 loopas ut och klipps bort.
42:22 Så i den naiva cellen
42:24 så kommer VD och J-segmenten
42:26 att spliceas ihop
42:28 med
42:30 cementen för den tunga kedjan för IGM
42:36 och det är det proteinet som kommer att uttryckas.
42:40 Sen när cellen genomgår
42:42 aktivering och tillväxt
42:44 i ett terminalcentrum
42:46 i till exempel lymfnorden
42:48 så kommer olika signaler
42:50 framför allt från T-celler
42:52 att leda till att den istället
42:56 börjar uttrycka till exempel IGM.
43:00 igen i det som vi kallar förirmline-genomet
43:04 så ligger först genen för den konstanta
43:08 delen för IGM
43:10 sen kommer genen för den konstanta
43:12 delen för IGD
43:14 IGG-3, IGG-1
43:16 och så vidare
43:18 efter varandra.
43:20 Det finns alltså flera olika
43:21 subtyper av IGG
43:24 som cellen kan uttrycka.
43:26 Och det som händer då
43:28 kommer att vara att
43:30 NA-strängen kommer att loopas ut,
43:34 till exempel de som
43:36 kodar för IGM
43:38 och IGD
43:40 så istället så kommer samma
43:42 VD och J-rekommendation
43:46 samma sträcka
43:48 med DNA här,
43:50 att istället ligga närmast
43:52 genen som kodar
43:54 för
43:56 den konstanta delen för IGG3.
44:00 Då istället i slutändan
44:04 en gen som kodar för
44:06 en IGG 3-molekyl
44:08 som uttrycker samma
44:10 variabla del och alltså känner
44:12 igen samma antigen.
44:14 Så att den antikropp som bildas
44:16 binder tillsammma antingen
44:18 men får andra funktioner
44:20 eftersom
44:22 den istället kommer att vara
44:24 en IGG-molekyl.
44:28 Det här kan sen faktiskt göras om
44:30 med ytterligare flera steg så att det istället blir
44:34 till exempel en IDA-molekyl
44:36 som produceras.
44:38 Men det är ganska ovanligt.
44:40 Oftast så leder den här switchen
44:42 till antingen IDG
44:44 eller IDA
44:46 till exempel.
44:48 Och sen behåller källen
44:50 den tunga kedjan som har bildats.
44:54 Den process som vi just har beskrivit
44:56 det kallas för ISO-typ Switch.
45:00 Det är då upphov till antikroppar med olika isotyper.
45:04 IGG, IGM, IGD, IGA och IGE.
45:10 Med samma fortfarande antingen bindande sajt.
45:14 På bilden här så ser vi de fem isotyperna.
45:18 Och vi har också markerat att IGG finns i fyra olika solklasser.
45:24 IGG 1, IGG 2 osv.
45:30 Finns i två subklasser. IGA 1 och IGA 2.
45:34 Så här ger jag en ganska stor variation på vilka antikroppar som kan bildas.
45:40 Och de har då alla något olika egenskaper
45:44 som är beroende på den tunga kedjan, FCB:en hos antikropparna.
45:50 Och vi ska nu gå igenom de här olika isotyperna lite översiktligt.
45:55 Så att ni har koll på dem inför föreläsningen om de olika effektorfunktionerna.
46:00 IGG är den antikroppen som finns till största mängden i serum.
46:06 Den kan också transporteras över till fostret, över moderkakan.
46:11 IGG är väldigt bra på att aktivera komplementsystemet.
46:16 Och den underlättar också faggocitos genom att bilda till FC-receptorer som vi diskuterade tidigare.
46:25 IGG är också bra på att neutralisera.
46:30 Antigener.
46:32 Och neutralisation det är när en antikropp binder till exempel till ett virus
46:38 och då hindrar att viruset binder in till sin receptor på cellen.
46:44 På det viset så är viruset neutraliserat säger man.
46:47 Man kan också tänka sig att det är ett toxin som hindras från att binda till sin receptor till exempel.
46:55 Slutligen så kan IGG-antikroppar också utföra någonting
47:00 som kallas för antidependent cellulor cytotocesti.
47:04 Det förkortas ofta ADCC.
47:07 Och det är ett fenomen när antikroppen binder till en av våra egna celler.
47:14 Till exempel en virusinfekterad cell som uttrycker virusantien på sin yta.
47:19 Eller en tumörcell som uttrycker tumörhanteringen på sin yta.
47:23 När den här antikroppen sedan binder till en NK-cell så kan NK-cellen
47:30 eller den döda den här cellen
47:31 som antikroppen har bundit till.
47:34 Så det här är alltså inte ett sätt att döda bakterier eller svampar eller så
47:39 utan det är ett sätt att döda våra egna celler som bör tas bort.
47:45 Om vi sedan går till IGM
47:47 så finns den också till viss del i serum
47:51 inte lika mycket som IGM, men den finns i serum
47:54 och den produceras också i slemhinnorna
47:57 framförallt tarmslemhinnor
48:00 IGM är också bra på komplementaktivering.
48:06 Det i sin tur komplementaktiveringen leder till fagocytos, lysering av mikroberna
48:12 och också rekrytering av andra celler in i vävnaden.
48:17 IGM är också väldigt bra på aglutination.
48:20 Aglutination är när antikroppar binder ihop olika mikroorganismer,
48:28 till exempel olika bakterier.
48:30 för att IGM produceras som en pentamera.
48:34 Alltså fem stycken olika antikroppar som sitter ihop.
48:37 Och det ska vi snart se hur det ser ut lite mera.
48:40 Men i och med att den är en pentamera
48:42 så får den till och med fem gånger två tio bindningssajts
48:46 i en makromonikyl.
48:48 Och den är då väldigt bra på att klumpa ihop mikroorganismer.
48:52 Framförallt på slemhinneytorna.
48:55 Så att de inte kan ta sig genom slemmet
48:58 in till våra egna celler.
49:00 spolas ut den naturliga vägen kan man säga.
49:04 IGD finns på naiva B-celler precis som IGM gör.
49:10 Och framförallt så har den sin funktion i att signalera in i den naiva cellen.
49:16 När den binder antigen för första gången.
49:18 Det finns väldigt låga nivåer utsöndrat IGD
49:22 utan sitter nästan bara på cellytan.
49:24 IGA 1 och 2 produceras i slemhinnorna från
49:30 framförallt och transporteras över slemhinnan ut i lumen.
49:34 Transporteras också till bröstmjölk när man ammar.
49:40 Och IGA
49:42 är bra på att neutralisera
49:45 antigener så att de inte binder in till våra egna celler.
49:48 Och också på agilutination precis som IGM.
49:52 IGA produceras som en del mer
49:54 och blir därför bättre på agilutination än de här monomerna
49:58 som de andra antikrooperna.
50:00 IGG och E har.
50:04 IGE slutligen, känner ni kanske igen som en mediator
50:08 av olika allergiska reaktioner.
50:11 Men det är naturligtvis inte den biologiska funktionen i första hand.
50:16 IGE är viktigt för att bekämpa stora parasiter
50:20 som inte kan försorteras av våra egna celler.
50:24 Och IGE sitter bundet till mastceller ute i vävnaden.
50:30 Och när de sen bilden till sitt antingen
50:33 så leder det till dels
50:34 stegranledning av mastcellerna
50:36 som sedan producerar olika typer av
50:40 inflammationsmedia torer
50:42 och det leder också till sådana här ADCC
50:46 i det här fallet då gentemot
50:48 parasiten inte mot våra egna celler.
50:52 Och under ett immunsvar
50:54 så producerar en B-cell
50:56 som blir aktiverad först IGM
51:00 IGD men inte i någon större utsträckning IGM.
51:02 Utan det som utsöndras är IGM.
51:04 Och sen växlar den till en av de övriga isotyperna.
51:10 Till IGM.
51:12 G, IGA eller IGE.
51:14 Och anledningen till att det finns flera olika
51:16 är ju då att de behövs mot olika typer av mikroorganismer.
51:20 I olika delar av kroppen så har de specialiserade förmågor
51:24 som gör att de fungerar bäst i en viss miljö
51:26 mot en viss mikroorganism.
51:30 Tidigare då så ändras inte specificiteten.
51:33 Även om antikroppen gör sådana här isotyp Switch.
51:39 Som vi sa så finns IGM som en penta mer.
51:43 Och IGA produceras framförallt som en DME.
51:47 IgM är alltid en penta mer.
51:50 Medan IGA kan vara både en monomer.
51:52 Vilket finns i serum till viss utsträckning.
51:55 Och en DMER.
51:57 Vilket då finns i slemhinnorna.
52:00 Där den stora mängden av IGA produceras.
52:04 Och om vi tittar här så ser vi att både det pentamera IGM och det numera IGM.
52:11 Hålls samman av en protein som heter J-kedjan, J-kedjan.
52:18 Som produceras också av plasmascenner som producerar antikropparna.
52:24 Och J-kedjan i sin tur binder sen till ett annat protein.
52:30 En sekretorisk komponent som gör att de här polymererna kan transporteras
52:36 genom EPT:et ut i tarmlumen eller till bröstmjölk till exempel.
52:41 Även ut i lungorna och så vidare.
52:44 Och i och med att de här antikropparna har
52:48 4 respektive 10 olika antigenbindande sajter.
52:54 Så blir de väldigt bra på att aglutinera bakterier som vi sa.
52:58 Det vill säga klumpa ihop dem.
53:00 Och det ger också en väldigt hög aviditet.
53:04 Och aviditet, det är
53:06 förmågan hos hela makromolekylen
53:10 att binda till en patient till exempel.
53:14 Vi ska titta på det i nästa bild.
53:17 Här har vi en illustration av
53:21 dels affinitet.
53:23 Och affinitet, det är
53:25 styrkan i en bindning av ett.
53:30 till sin epitop.
53:33 I det här fallet en struktur som finns på ytan av en cell eller en bakterie.
53:39 Ska du föreställa här.
53:41 Och den här bindningen då.
53:43 Det är en icke-kovalent bindning.
53:46 Och den består av flera olika typer av interaktioner.
53:49 Det är vätebindningar.
53:51 Och det är elektrisk laddning som förmedlar den här bindningen.
53:55 Men även då interaktionen mellan hydrofoba eller hydrofoba.
54:00 hydrofina delar av de olika komponenterna.
54:05 Dels epitopen.
54:07 Dels i då aminosyrorna här på antikroppar.
54:11 Och tillsammans så bestämmer då de här olika interaktionerna
54:14 hur stark den här affiniteten är.
54:17 Aviditet
54:18 Å andra sidan.
54:19 Det är hur stark bindningen är mellan hela den här antikroppsmolekylen
54:24 och hela ytan på antigenet.
54:28 Även om det här
54:30 ofta är väldigt, väldigt starka bindningar.
54:32 Så har man ju ändå en viss
54:34 off-rate här.
54:36 Precis som man har i alla andra.
54:38 Icke-kovalenta interaktioner.
54:40 Men om man har två bindningssakter
54:42 så blir det naturligtvis mindre risk att
54:46 antikroppen släpper helt.
54:48 Även om ett av de här interaktionerna
54:50 för ett ögonblick
54:52 inte längre interagerar.
54:54 Då kan man ju tänka sig att om vi har IGM
54:56 och vi har så många epitoper på ytan
55:00 så att alla de tio bindningssajterna
55:02 bindningssakten
55:02 så blir det här en väldigt, väldigt stark bindning.
55:06 Även om affiniteten i ett
55:09 enda bindningspar,
55:12 om man säger så, är ganska låg
55:14 så får man en väldigt hög abviditet.
55:16 Det är en av fördelarna med att ha
55:20 de här penta mererna och de mererna
55:22 som bildas av IGM och IGA.
55:28 Så om vi då ska sammanfattas
55:30 data B-cellens liv från det att den bildas i benmärgen
55:34 till det att den blir en färdig effektorkäll
55:36 som producerar antikroppar.
55:38 Så börjar vi då, som vi sa, i benmärgen.
55:42 Där rekombinationen av antikroppsgenerna
55:46 sker oberoende av antigener.
55:48 Det pågår hela tiden,
55:50 år ut och år in.
55:52 Och när cellen då har
55:55 fått en fungerande rekombination
55:58 som gör att den
56:00 uttrycker IGM på sin yta.
56:02 Så genomgår den en negativ selektion
56:05 där de celler som binder in
56:08 till kroppsegna antigener
56:10 som finns i benmärgen sorteras bort genom apotos.
56:14 De som inte binder till kroppsegna antigener
56:17 får leva vidare och kan komma ut i cirkulationen.
56:22 Där kommer de också börja uttrycka IGD
56:26 tillsammans med IGM på sin yta.
56:28 Och där kan de
56:30 aktiveras om de stöter på sitt antigen.
56:34 Då kommer de och dels
56:36 börja dela sig så att vi får en klonal expansion
56:39 av B-cellen.
56:41 Det vill säga just de kloner som har aktiverats växer till.
56:45 Och de kommer också genomgå switch
56:47 så att de till exempel börjar producera IGG istället.
56:52 Efter celldelningen
56:54 så kommer en differentieringsfas
56:57 där cellen mognar ut till
57:00 till en plasmasell.
57:02 Vars enda uppgift egentligen är att producera stora mängder
57:06 antikroppar som utsöndras från när plasmaseller.
57:10 Vissa celler kommer istället att differentiera
57:14 till minnesceller
57:16 och kommer att ligga kvar i kroppen
57:18 och vänta på att aktiveras igen
57:20 av samma antigen.
57:24 Och de här plasmasellerna
57:26 de ligger framför allt i benmärgens efterakt.
57:30 aktiveringsfasen går sällan tillbaka in till benmärgen
57:34 där de ligger och producerar stora mängder av antikroppar.
57:40 Antikropparnas förmåga att binda väldigt starkt till ett enda antigen
57:46 kan man använda sig av i olika typer av t.ex. immunologiska asterest
57:52 om man ska detektera ett proteiner av något slag.
57:54 Men även i olika behandlingar använder man sig av antikroppar.
58:00 som är riktade till exempel mot ytantigenor från tumörcell.
58:04 Och då brukar man använda sig av monoklonala antikroppar.
58:08 Det vill säga antikroppar som kommer från en enda modekäll, en klon alltså.
58:14 Och man börjar då med att göra det här med musceller.
58:18 Så börjar man med att immunisera musen ordentligt med
58:24 det ämne som man vill bilda antikroppar emot.
58:26 Och gör det några gånger.
58:28 Sedan så tar man
58:30 ofta mjälten från den här musen.
58:34 Och renar fram plasmasellerna.
58:36 De här plasmasellerna låter man fusera med ett myelom.
58:42 Och myelom det är en plasmasells tumör.
58:44 Och just de här plasmasellerna
58:47 de saknar ett speciellt enzym som heter HGPRT.
58:51 Och de fuseras då med polyetilenglykol.
58:55 Så att man får celler som innehåller genetiskt material.
59:00 från myelomcellen och från plasmaceller.
59:04 Sen så flyttar man över de här hybridoven som man kallar dem.
59:08 Till ett speciellt medium där bara celler som har det här HGPRT-enzymet kan överleva.
59:19 Så att de myelomceller som inte har officerat
59:24 de kommer att dö i det här mediet.
59:26 Och plasmacellerna som inte har officerat de här cellerna.
59:30 kommer också att dö.
59:32 För de kommer inte få överlevnadssignaler som de behöver i ett lite längre perspektiv.
59:38 Så de enda cellerna som överlever under längre tid i det här mediet
59:42 det är då de fuserade hybrideromer.
59:46 Och de kommer då dels att vara tumörceller som växer till kraftigt.
59:50 Men de kommer också att utsända antikroppar.
59:54 Samma antikroppar som de här cellerna producerade ursprungligen.
60:00 och då späder ut dem så mycket
60:02 så att man får en enda cell
60:04 i en odlingsplatta
60:06 och låter dem fortsätta växa till då.
60:08 Och sen så samlar man in antikropparna
60:12 som man har producerat
60:14 och testar vilka antikroppar
60:16 som binder in till det speciella antigen
60:20 antigen-A som vi kallar det här.
60:22 Som man är intresserad av.
60:24 Och här ser vi då att den här gula cellen
60:25 producerar antikroppar
60:26 som binder starkt till antigen-A.
60:30 odlar den här cellen.
60:32 I princip för evigt
60:34 och får väldigt stora mängder av den här antikroppen
60:36 som sedan kan renas fram
60:38 och användas.
60:40 Till exempel för terapier eller för olika typer av immunologiska analyser.
60:44 På gul använder vi inte längre förlåt.
60:48 På canvas så finns det fler exempel på sådana
60:52 immunologiska analyser
60:54 där man använder just monoklonala antikroppar.
61:00 Då ska vi gå över till och titta på T-cellerna och deras receptorer.
61:05 Alla T-celler har på sin yta en T-cellsreceptor.
61:10 Och även T-cellsreceptorn är uppbyggd av sådana här immunproverlidomäner.
61:16 Och den består av en alfakedja och en betakedja.
61:22 Och de hålls ihop av en dieselfitbildning här.
61:26 Sen så har de en transmemberandel och en mycket kort sitteplats.
61:30 Asmatisk del.
61:32 Och till skillnad från antikropparna så sitter T-cellsrecepten alltid som ett transmemberanprotein.
61:38 Den kommer aldrig att utsöndras.
61:41 Men annars är de ganska lika en arm hos en antikropp som ni ser här.
61:47 De består av fyra stycken immunblodiga domäner med en variabel region allra längst ut.
61:55 Så på det viset så är de väldigt lika en arm hos en antikropp.
62:00 Så T-cellsreceptorns alfa och petakedja har en konstant icke-variabel immunoglobin-domän.
62:09 Och en variabel immunglobulndomän.
62:12 Och som precis som på antikropparna som jag sa så varierar de här variabla immungloblindomänerna mest längst ut här.
62:22 Längst bort från cellen.
62:24 Även T-cellsreceptorn är glykocylerad precis som antikropparna är.
62:30 Och till skillnad från antikroppar så kommer ni säkert ihåg att Ulf har berättat att T-cellsreceptorn binder inte till fria antigener som antikropparna gör.
62:48 Utan T-cellsreceptorn binder till en peptid som presenteras på mhc-molekyler. Antingen mhcklas 1 eller klass 2.
63:00 Precis som antikroppen så har T-cellsreceptorn ett antal hjälpproteiner i ett komplex som förmedlar signalen in i T-cellen.
63:12 Och på T-cellerna så kallas det här för CD3-komplexet och det är uppbyggt av flera olika molekyler.
63:19 Som fosforuleras när T-cellsreceptorn binder till antigenet och på det viset förmedlar signalen vidare in i T-cellen.
63:30 Dessutom så har man det som vi kallar för koreceptorer.
63:35 Vi har CD4 på T-hjälparcellerna som binder till MHC-klass 1.
63:40 Det är det vi ser på den här bilden.
63:42 Och vi har CD8 på de cellerna som ska bli cytotoxiska T-celler.
63:47 Och de binder då på MHC-klass 1 istället.
63:50 Och den här inbindningen sker då till en annan del av molekylerna.
63:54 Inte den delen där peptiden sitter.
63:57 Men det kommer ni säkert ihåg från Ulfs föreläsning.
64:00 Och generna för T-cellsreceptorn
64:05 är arrangerade på samma sätt som generna för antikropparna.
64:11 De har med allra största sannolikhet någon typ av gemensamt ursprung.
64:16 Vi har då ett lokus för alfakedjan som ser ut på det här viset.
64:22 Där vi först har ett antal olika gensegment som kodar för den variation
64:30 munglodomänen.
64:32 Och sen ett stort antal J-segment.
64:36 Och slutligen så ligger då
64:39 genomför den konstanta mungloblyndelen här.
64:43 Mungloblyndomänen här efter.
64:46 Betakedjan har då D-segment
64:50 utöver V och J-segmentet.
64:53 På samma sätt som antikropparnas tunga kedjor har.
65:00 D-kombinationen sker på samma sätt i T-cellerna.
65:07 Som i B-cellerna.
65:08 Och även här så är det då de här ragggenerna som blir aktiva i
65:14 Priet T-cellen när den börjar rekombineras.
65:23 Och det första som händer då är en V-N-D till
65:30 J-rekombination i betakedjan.
65:33 Så ett slumpvis utvalt D-segment kombineras ihop ett slumpvis utvalt J-segment.
65:40 Precis som i antikropparna.
65:42 Och till det kommer sen ett slumpvis utvalt V-segment.
65:48 Och de här tre segmenten bildar då tillsammans den del av genen
65:55 som kodar för den variabla immunglobulndomänen
66:00 i betakedjan.
66:02 Därefter sker en rekombination i alfa-lokuset.
66:10 Där ett J-segment kopplas ihop med ett V-segment
66:14 och då bildar den gen som kodar för den variabla munglobulndomänen här.
66:24 Och på samma sätt som i antikropparna så kommer då det finnas tre loopar som sticker ut.
66:30 Och en av de variabla looparna bildas då och liggkårdas precis här.
66:36 Där V och J-segmentet i alfakedjan eller V-D och J-segmentet ligger tillsammans i betakedjan.
66:48 Rekombinationen av T-cellsgenerna sker i Timus, pressen på svenska.
66:54 Så de tidiga prekursers till T-celler, de kommer alltså
67:00 lämna benmärgen, gå via blodet och ta sig till T-Mus.
67:06 Och T-Mus har ni säkert käpp på snitt under histologin.
67:10 Om ni kommer ihåg hur de ser ut så har vi dels en kortex,
67:15 dels en med dulla.
67:17 Och vi har alltså flera olika looper kan man säga.
67:20 Som hålls samman av bindvävskapsel på det här viset.
67:26 Så inne i varje liten enhet så här sa man dels kort
67:30 dags, dels med dulla.
67:32 Och här sker då
67:35 rekommendationen, den sker i korttext.
67:38 Och i Timus sker också någonting som kallas för positiv och negativ selektion.
67:44 Och det är då när man sorterar fram T-cellerna.
67:48 Som reagerar på främmande antigener.
67:52 Men ändå i kontexten av våra kroppsegna M och C-molekyler.
67:57 Och vi ska se hur det går till alldeles strax.
68:00 Rekonditionen av generna för T-cellsrecept
68:06 de sker alltså i cortex i Timus.
68:09 Och dit kommer en dubbelnegativ T-cellsprecept
68:14 från benmärgen.
68:17 Och dubbelnegativ, det betyder att den varken uttrycker
68:21 Cd4 eller CD8.
68:23 Det har inte heller en T-cellsrecept.
68:25 Men den vet att den ska bli en T-cell.
68:28 Det första som händer här
68:30 är att betakedjan rearrangeras.
68:34 Och på samma sätt som med B-cellerna
68:36 så har cellen två försök.
68:38 Två alleler, en från mamman, en från pappan.
68:42 Och om cellen får till en lyckad
68:46 rekommendation
68:48 så kommer betakedjan att testas
68:51 tillsammans med en surrogate
68:54 alfakedja, precis som den tunga kedjan
68:56 på antikropparna.
69:00 Det här i sin tur leder till att cellen också börjar uttrycka CD8
69:12 och Cd4-postenyta.
69:14 De kallas då för dubbelpositiva pre-T-celler.
69:18 Och det här dubbelpositiva syftar då på Cd4 och Cd8.
69:22 Och det här är det enda tillfället då en T-cell har båda de här molekylerna.
69:26 Annars är de alltid antingen eller.
69:30 också en kraftig produktion i det här stadiet.
69:33 Föredrar nytta av den här lyckade rekommendationen av betakedjan.
69:39 Därefter så kommer alfakedjan och det arrangeras.
69:43 Och om det också lyckas så kommer cellen att ha
69:47 en riktig T-cellsreceptor med en alfahand betakedja på sin yta.
69:51 Och även Cd4 och Cd8.
69:55 Och den här cellen kommer sedan att pröva sin tid.
70:00 T-cellsreceptor mot de olika MHC1 och MHC2-molekyler
70:07 som uttrycks på epitelceller i kortext.
70:13 Och om den här cellen.
70:16 Nu ser vi att det här är en av alla de celler som testas mot MHC-molekylerna i kortex.
70:22 Den här cellen har en T-cellsreceptor
70:25 som råkar känna igen MHC klass 2.
70:30 Det vet man ju inte innan, vilket det kommer att bli eftersom den bildas helt slumpmässigt.
70:35 När den då binder till MHC-klass 2
70:38 så kan också Cd4, som den ju har på sin yta,
70:41 när den är en dubbelpositiv, binda in till MHC-klass 2-molekyler.
70:47 Och det ger en signal in i cellen att jag är en sån T-cell
70:51 som binder till MHC-klass 2-molekyler.
70:54 Därför liksom, det talar om för den att det CD4
70:58 den kommer att behöva
71:00 i sin fortsatta utveckling.
71:02 Och Cd8 kommer då nedregleras och kommer aldrig mer att uttryckas i den här cellen.
71:08 Utan den har blivit en singelpositiv CD4-positusen.
71:12 I ett annat fall så kan vi tänka oss en cell som uttrycker både CD4-CD8 här
71:19 som istället binder in till MHC-klass 1.
71:23 Den har en T-cellsreceptor med affinitet för MHC-klass 1 istället.
71:27 Då är det CD8 som också kommer att binda in
71:30 till den konstanta delen av MHC-klass 1-molekylerna.
71:33 Och på det viset får den cellen reda på att den kommer att utvecklas
71:38 till en CD8-positiv T-cell.
71:40 Den nedreglerar sitt CD4-uttryck och fortsätter sen sin utveckling.
71:44 Som en singelpositiv CD8-positiv cell istället.
71:54 Den här processen när de dubbelpositiva T-cellerna binder in
72:00 till kroppseget MHC i kortexitimus.
72:03 Det kallas för positiv selektion.
72:06 Det som händer här är att man testar att T-cellens
72:10 T-cellsreceptor verkligen kan binda till de MHC-molekyler som finns i den kroppen
72:18 där den befinner sig i.
72:20 Eftersom det här bildandet av T-cellsreceptorerna
72:23 har ju varit helt slumpmässigt.
72:25 Så det kommer att bildas en massa väl fungerande T-cellsreceptorer
72:30 som inte kan binda till de MHC-molekylerna
72:34 som just den här personen uttrycker.
72:36 Det vet vi ärver MHC från mamma och pappa.
72:38 Det finns tre klasser av MHC-klass 1.
72:42 Det finns tre typer av MHC-klass 2
72:44 som alla uttrycks på ytan av MHC-cellerna i kortex.
72:50 De celler som kan binda in till de MHC-molekyler
72:54 som finns tillgängliga, de kommer att överleva i vad som kallas en pussel.
73:00 Positiv selektion.
73:04 Och här spelar det inte så stor roll om de binder lite halvtaskigt.
73:06 Lagom bra eller en väldigt stark bindning.
73:08 De räddar sina positiva selektioner.
73:10 Medan de celler som binder väldigt svagt eller inte binder alls
73:17 till de MHC-molekyler som finns tillgängliga.
73:20 De kommer att gå i apoktos.
73:22 Och det är de här cellerna som då går vidare i en positiv selektion.
73:28 I nästa steg
73:30 så sker det en negativ selektion.
73:32 Och den sker i med dollarn.
73:35 Så cellen som överlever här och tar sig vidare.
73:38 Den tar sig ner till med dollarn.
73:41 Där den stöter på den celler som finns i Tymos.
73:46 Och de här den cellerna presenterar MHC-molekyler.
73:51 För T-cellerna som gått igenom den positiva selektionen.
73:55 Men som ni vet så är MHC-molekyler aldrig tomma.
74:00 Utom i de andra MHC-molekylerna så kommer det att finnas kroppsegna peptider.
74:05 Och då så vill man här sålla bort de celler som binder alldeles för bra till kroppsegna peptider.
74:14 Så här har vi istället en negativ selektion.
74:17 Den här cellen binder in jättefint till en MHC-molekyl.
74:22 Med någonting kroppsegelt.
74:24 Kanske en peptid från kollagen till exempel.
74:27 Sådana celler kan vi inte ha i kroppen.
74:30 orsakar autoimmuna sjukdomar när de reglerar för våra kroppsegna proteiner.
74:34 Så om de binder väldigt starkt så kommer de igen att dö i apoptos.
74:42 Medan de som binder lite lagom svagt, vi har kallat det här för moderat bindningsstyrka.
74:48 De räddas även i den här negativa selektionen och kan gå vidare.
74:54 Och de kommer då utvecklas antingen till vad vi kallar en vanlig t-sätt.
75:00 En sådan som kommer att reagera på främmande antigener.
75:04 Och då bilda effektorkällor som bekämpar en infektion till exempel.
75:10 Eller till någonting som kallas för regulatoriska t-celler.
75:14 T-reg kallas de här.
75:16 Och det är då de cellerna som binder bäst av de som klarar den negativa selektionen.
75:22 Så har T-regs de som utvecklas till T-regs den starkaste bindningen.
75:27 Vi ska se lite mer på det alldeles strax.
75:30 Som binder lite svagare.
75:32 Kommer att utvecklas till vad vi kallar för vanliga effektor-T-celler.
75:36 Och det är väldigt, väldigt få celler
75:40 som klarar sig igenom både den positiva och den negativa selektionen.
75:45 Man har räknat ut att det är ungefär två procent av cellerna.
75:48 Väldigt många faller bort här för att de binder inte alls
75:51 till m och c-molekylerna.
75:53 Här ska vi visa.
75:54 Medan också väldigt många faller igenom här.
75:57 De binder för bra.
76:00 Smalt affinitetsband.
76:03 Som gör att cellerna klarar både positiv och negativ selektion.
76:10 Det här är en bild från ett musexperiment.
76:13 Som också illustrerar vad som händer med T-cellerna.
76:17 Som har receptorer med olika affinitet.
76:21 Det här är då ett genmanipulerat djur.
76:24 Som bara har ett antal olika.
76:27 Jag tror det är åtta stycken.
76:29 Olika T-celler.
76:30 Celsiuscellsreceptorer överhuvudtaget.
76:32 Och de har olika T-cellsreceptorer.
76:34 De har då olika affinitet för ett enda antigen.
76:40 Som uttrycks i T-cellerna.
76:44 Det finns naturligtvis många andra antigen också.
76:46 Men de här T-cellsreceptorerna känner bara igen en enda sak.
76:50 Och de har då olika hög affinitet för det här antigenet.
76:54 Det som händer med de olika T-cellerna.
76:58 är då att de är lända.
77:00 Högstaffenitet.
77:02 Någorlunda bra. De känner igen antingen
77:04 men med en ganska dålig låg
77:06 affinitet.
77:08 De undviker då att försvinna i den negativa selektionen.
77:12 Utan de räddas vidare.
77:14 Och kommer att utvecklas till vanliga T-celler.
77:20 Conventional t-cells på engelska.
77:22 De har då låg affinitet på sin T-cellsreceptor.
77:26 De som har en lite högre affinitet.
77:30 De kommer också överleva.
77:31 Men de kommer då att utvecklas till regulatoriska T-celler istället.
77:37 Och de här källorna som har en än högre affinitet för samma antigenställning som anträffar på ett tynus.
77:44 De kommer då att försvinna i den negativa selektionen.
77:49 De har alldeles för bra igenkänning av kroppsegna antigener.
77:54 Och kan inte tillåtas att komma ut i kroppen.
77:57 Utan de går då förlorade.
78:00 I den negativa selektionen.
78:04 Och de här regulatoriska T-cellerna som bildas.
78:08 Deras uppgift är sedan att upprätthålla tolerans mot kroppsegna antigener.
78:16 Vi får en stor tolerans mot kroppsegna antigener.
78:19 Genom att de T-cellerna som binder starkast vid kroppsegna antigener
78:24 försvinner helt och hållet.
78:26 Men den här selektionen är inte 100-procentig.
78:30 Kommer att slinka igenom en del T-celler ändå.
78:34 Som känner igen kroppsegna antigener.
78:36 Då har vi de här regulatoriska T-cellerna.
78:39 Deras uppgift är att nedreglera aktiveringen på kroppsegna antigener.
78:51 Det gör de dels genom att minska den antigenpresenterande cellens förmåga att presentera antigener effektivt.
79:00 Dels genom att utsända olika typer av cytokiner som då trycker ner aktiviteten hos andra t-celler.
79:07 De här vanliga t-cellerna som har bildats
79:11 de har en ganska låg affinitet för de antingener som har presenterats i t-celler.
79:19 Och det är ju då självantigener.
79:21 Och logiken här är att de kommer då ha en högre affinitet för någonting annat.
79:28 Till exempel då oroliga celler.
79:30 Olika typer av smittämnen.
79:32 Som de kan reagera starkare på.
79:34 Och gå igång ordentligt och aktiveras av.
79:40 Så om vi ska försöka sammanfatta den selektion som sker i T-cellerna.
79:48 Så börjar den i kortex.
79:51 Där de dubbelnegativa cellerna.
79:54 Börjar sin rearrangemang av T-cellsreceptorn.
80:00 En T-cellsreceptor.
80:02 Och där genomgår positiv selektion.
80:04 Mot epitelceller i kortex.
80:08 Där man då testar att T-cellsreceptorn.
80:10 Som har bildats.
80:12 Överhuvudtaget kan binda till MHC.
80:16 Från den här personen.
80:20 Medan de sedan går vidare till med ullan.
80:22 Och till den negativa selektionen.
80:24 Där de T-celler som binder för...
80:30 Bra.
80:30 Till kroppseget MHC.
80:32 Med kroppsegna peptider presenterade för sig.
80:36 Igen.
80:37 Då går i apotos i den negativa selektionen.
80:41 Och de cellerna som försvinner.
80:45 Både i den positiva och negativa selektionen.
80:48 De tas då upp och bryts ner av makrofager.
80:52 Som finns i tynus.
80:54 Och de här cellerna som då har tagit sig igenom.
81:00 Både den positiva och den negativa selevisionen.
81:03 Tillåts att släppas ut i cirkulationen.
81:07 Och de är då mogna, nämnd naiva T-celler.
81:11 Det vill säga T-celler som ändå inte stött på sitt antiende.
81:14 Sen kan man ju fråga sig om alla kroppsegna antingenen verkligen finns i tymus.
81:21 Det finns ju många som bara produceras i vissa speciella organ.
81:26 Insulinje till exempel.
81:27 Ett jättebra exempel på något sådant.
81:29 Men just
81:30 i T-mus så har de här
81:33 den drivcellerna som
81:34 presenterar antigener
81:37 vid den negativa selektionen.
81:40 De har en speciell transkriptionsfaktor
81:42 som heter
81:43 AIA-IRE.
81:46 Auto immun regulator kallas den också.
81:48 Det är en transkriptionsfaktor som gör
81:51 att i princip alla gener uttrycks
81:54 i de här drivcellerna.
81:55 Och på det viset också
81:57 kan alla proteiner presentera
82:00 på MHC-molekylerna i just timus och ingen annanstans.
82:06 Och selektionen är väldigt, väldigt tajt på T-celler som vi sa.
82:10 Det var bara några enstaka procent av alla de
82:14 T-celler som bildas med fungerande T-cellsreceptorer
82:18 som verkligen släpps igenom.
82:20 Så det är en mycket, mycket strängare selektion
82:23 på T-celler än vad det är på B-celler.
82:26 Det beror på att T-cellerna som
82:30 styr hela immunförsvaret med sin produktion
82:33 av cytokiner som sen påverkar
82:35 andra delar av immunsvaret.
82:38 Så vi måste vara väldigt stränga
82:40 just med T-cellerna
82:43 för att man inte ska dra igång ett immunsvar
82:46 mot kroppsegna antigener
82:48 som sen är väldigt väldigt svåra att stänga av igen.
82:54 Så om vi ska sammanfatta en T-cells liv
82:56 så kommer T-cellen ursprungligen från
83:00 genmargen. Då är den ändå inte en T-cell
83:02 men den är en T-cellspricuracer
83:04 som vandrar till T-celler.
83:08 Och i T-celler så sker
83:10 rekommendationen av T-cellsreceptorgenerna
83:14 i de omogna T-cellerna.
83:16 Sen så tar sig
83:18 den här omogna T-cellen
83:20 till T-mus
83:22 och där genomgår den en positiv
83:24 och en negativ selektion.
83:26 Och ut kommer då en T-cell som
83:30 har en T-cellsreceptor
83:32 som känner igen kroppseget M och C
83:34 men reagerar väldigt dåligt
83:36 på kroppsegna peptider.
83:40 Den blir sedan aktiverad
83:42 i sin tur av en
83:44 antigenpresenterande dendritisk cell
83:46 som aktiverar den naiva T-cellen.
83:50 Den kommer då att växa till
83:52 och aktiveras
83:54 och slutligen differentiera
83:56 till minnescellen.
83:58 Den här aktiveringen sker då i
84:00 sekundära lymfkida organen som lymfnorden,
84:02 friska plack, mjälte till exempel.
84:06 Och kommer leda till differentiering av effektorceller
84:10 till som är antingen CD-8-positiva celler
84:14 som dödar infekterade celler
84:17 eller CD-4-positiva celler som då aktiverar
84:21 andra celler i immunsystemet
84:24 framför allt genom sin produktion av sydkiner.
84:28 Och den här attacken mot infektioner
84:30 den sker då framförallt i perifera organ
84:34 det vill säga sådana organ
84:36 som inte är Lyofrida organ
84:38 utan allting annat utanför
84:40 immunsystemet centrala organ.
84:42 Och precis som med B-cellerna
84:44 så bildas det också
84:46 minnes-T-celler
84:48 och deras funktion ska vi titta på lite
84:50 mer i föreläsningen
84:52 om immunologiskt minne
84:54 så kommer de några dagar.
85:00 Vidare och sammanfatta den här föreläsningen
85:04 så ska jag också nämna gammaldelta-t-celler för er.
85:08 Det är en annan typ av t-celler
85:10 som istället för de alfa och beta-t-cellsrecept
85:14 som jag pratat om hittills
85:16 har istället en t-cellsreceptor
85:18 som består av gamma och deltakedjor.
85:22 De ser likadana ut
85:24 i princip, samma uppbyggnad
85:28 men det är då två andra
85:30 andra gener som kodar för gammal delta istället för alfabeta.
85:34 Och de är evolutionärt sett en äldre typ av t-celler, de här gammalda cellerna
85:40 jämfört med de vanliga alfabetar-t-cellerna.
85:44 Det finns mycket fler alfabeta än gammaldelta-t-celler.
85:48 Men framför allt i skinnet och tarmen
85:52 så är det kanske 5, 10, 15 procent
85:55 lite beroende på olika individer och olika delar av kroppen.
86:00 De är gammaldelta t-celler.
86:04 Och gammaldelta-t-cellerna har betydligt färre vd och j-segment
86:08 än vad de vanliga alfabetar-t-cellerna har.
86:12 Men det finns ändå en viss variation mellan de olika gammaldelta t-cellerna.
86:18 Och precis som alfabeta-t-celler så bildas gammaldelta-t-celler i benmärgen.
86:24 De rekombinerar sina gammaldeltakedjor i Timus.
86:30 Och känn ut i vävnaden, framförallt då som vi sa i olika epitel.
86:34 Och de flesta gammaldelta celler i människa har antingen
86:42 V-delta-segment, 1 eller V-delta-segment 2 i sin t-cellsreceptor.
86:49 Och V-delta 1-cellerna de känner igen lipider snarare än pepptider.
86:56 De här lipiderna presenteras då på M och C-klass 1-liv.
87:00 Men icke-varierande molekyler.
87:03 Och kan aktivera V-delt-1-cellerna.
87:06 De kan också känna igen ytmolekyler på stressade celler.
87:09 Till exempel infekterade celler eller celler som håller på att omvandlas till cancerceller.
87:15 V-delta 2-cellerna däremot, de känner då igen olika fosforantigener
87:20 från producerade som mikrober, men inte våra egna celler.
87:24 Som igen då presenteras på icke-varierande molekyler som finns på ytan.
87:30 Oberoende av vilket antingenum känner igen så blir det en väldigt snabb
87:37 cytotymproduktion och även cytotoxicitet
87:40 och avdödning av antigenpresenterande celler.
87:44 När såna här gammal delta-t-celler aktiveras.
87:48 De vanliga alfabeta-t-cellerna måste genomgå flera dagar av
87:51 prolyforation och differentiering.
87:54 Medan gammal delta-cellerna är redo att svara direkt
88:00 aktiva bara några timmar efter sin aktivering
88:02 och slå ut de celler som har aktiverat dem.
88:08 Så om vi ska sammanfatta dagens föreläsning
88:12 i en enda bild
88:14 så blir det så här.
88:17 Den genetiska rekommendationen som vi ser
88:20 och som vi har pratat mycket om idag, gör att varje individ får en stor
88:25 pool av B och T-celler med receptorer som har olika antirasistiska
88:30 specificitet. Och som vi sa så känner ju varje cell igen en enda sak.
88:35 Och vi har också sett hur självreaktiva celler elimineras
88:39 under den här utvecklingen av celler.
88:43 Så slutresultatet av det här blir då
88:47 en något mindre pool men ändå en stor pool
88:50 av både B och T-celler som inte känner igen kroppsegna antigener.
88:56 Och de flesta av de här cellerna kommer faktiskt
89:00 faktiskt aldrig att stöta på
89:02 sitt eget antingen som de reagerar mot.
89:06 Men några enstaka celler kommer göra det.
89:09 När ett främmande antingen kommer in i kroppen
89:12 då kommer den här cellen att aktiveras
89:15 och den kommer att dela sig väldigt många gånger.
89:19 Så det kommer bildas en hel klon av celler
89:22 som känner igen samma sak.
89:25 Och de kommer sen också att differentiera
89:29 till effektuellt
89:30 celler som kan eliminera det här antigenet.
89:34 Var det nu kan vara ett virus eller en bakterie eller så vidare.
89:36 Det här kallas för klonal selektion.
89:40 Just det, av alla de här olika klorna som har bildats
89:44 så är det bara vissa som verkligen kommer att aktiveras.
89:48 De cellerna som har visat sig behövas
89:52 kommer då expandera till en hel klon.
89:54 Därav namnet klonal selektion.
90:00 Det är någonting som ni ska komma ihåg från den här föreläsningen.
90:03 Så är det dels hur specialiteten uppkommer hos biotekcellerna.
90:09 Det är genom rekombination av genfragment,
90:13 den oprecisa sammanfogningen av de här olika genfragmenten
90:18 och kombinationen av de två olika proteinerna,
90:23 lätta tunga kedjan eller alfa och betakedjan i t-cellerna.
90:28 Det här ger receptorer män.
90:30 Väldigt många olika specificiteter.
90:34 Utvecklingen av B-cellerna sker i benmärgen enbart
90:36 medan T-cellerna utvecklas både i benmärgen och i temos.
90:44 Och lymfocyter med förmåga att känna igen kroppsegna molekyler.
90:48 De rensas bort i någonting som kallas för negativ selektion.
90:52 Både B-celler och T-celler.
90:54 Det här leder då till tolerans mot den egna vävnaden.
91:00 systemet inte kommer att binda till våra egna antigener och på det viset orsaka autoimmun sjukdom.
91:07 Det var det hela för idag. Vi kommer att höras igen snart i föreläsningen om immunologiskt minne.
91:15 Har det gått till dess?