# Video -  Block 11 - Immunologi

**Video Transcript**

- Duration: 91:34
- Segments: 1428
- Resolution: 1440x1080

---

**0:00**
Hej, jag heter Marianne Kviding Järbrink och det här är föreläsningen om förvärvad immunitet där vi pratar om bildning av

**0:10**
antingen septorer och selektion av glymfocyter och föreläsningen är för termin 3, läkarprogrammet i Göteborg.

**0:17**
Det vi ska diskutera idag det är hur det kan komma sig att immunsystemet faktiskt kan känna igen allt främmande som vi kan komma i kontakt med.

**0:26**
Alla möjliga smittämnen och även andra saker.

**0:30**
saker i miljön som pollen, mat och så vidare, känns faktiskt igenom immunsystemet.

**0:35**
Samtidigt så undviker immunsystemet att angripa någon av våra egna molekyler som vi har i kroppen,

**0:42**
trots att de också varierar fantastiskt mycket.

**0:45**
Naturligtvis mellan olika vävnader och mellan person och person.

**0:53**
Det vi ska titta på idag, om vi ska strukturera oss lite grann,

**0:56**
det är dels antikroppars struktur,

**1:00**
byggda och sen mekanismerna bakom den stora variationen som vi ser mellan antikroppar

**1:07**
och även T-cellsreceptorer på B-celler och på T-celler då naturligtvis.

**1:13**
Och vi ska också se hur toleransen mot kroppens egna molekyler uppkommer.

**1:26**
I dagens föreläsning så kommer vi hålla oss nästan enbart

**1:30**
i benmärgen och i T-mus.

**1:34**
Det här är de primära limfida organen.

**1:38**
Alltså de organ där limfocyter bildas och utvecklas.

**1:44**
Naturligtvis även de andra cellerna i immunsystemet.

**1:47**
De utbildas alla i benmärgen.

**1:50**
Och sedan så kommer t-lymfocyterna, T-cellerna, medan de är väldigt omogna.

**1:56**
Att lämna benmärgen går via blodet till T-mus press.

**2:00**
sen som det heter på svenska.

**2:02**
Även om vi knappast aldrig använder det uttrycket.

**2:04**
Och där i tymen så kommer T-cellerna att fortsätta sin utveckling till mogna T-celler med funktion ut i kroppen.

**2:14**
När cellerna har utvecklats färdigt så kommer de att lämna respektive organ,

**2:20**
komma ut i cirkulationen igen och sedan sprida sig i övriga limfrida vävnader i kroppen.

**2:30**
Speciellt så kan den stora variationen som uppkommer mellan olika antikroppar och T-cellsreceptorer

**2:39**
förklaras av att de skapas av flera olika gensägnment som slumpvis kombineras tillsammans i varje enskild cell.

**2:50**
Om vi tittar på genomet i alla våra celler så ligger de här generna oanvända i vad som kallas för en "dermline-confiration"

**3:00**
som man får med sig från i princip från embryot.

**3:05**
Så alla de här segmenten som sedan kan användas ligger på rad efter varandra i genomet.

**3:13**
I B-celler och T-celler och bara i de cellerna

**3:18**
så kommer det sedan att ske en omkombination

**3:21**
eller som man ofta ser det, en rekombination av de här segmenten

**3:25**
så att det är från de här olika

**3:30**
långa raderna av gensegment

**3:32**
väljs ut bara några stycken

**3:34**
som sedan kombineras ihop med varandra

**3:37**
och sedan är det som den här cellen kommer att använda sig av

**3:41**
och i slutändan koda för en receptor.

**3:44**
Det här kommer att leda till att varje cell

**3:47**
får en nästan unik receptor

**3:51**
som då består av några olika gensegment

**3:54**
som har kombinerat ihop just i den här cellen.

**3:57**
Här är det väldigt viktigt att komma ihåg att

**4:00**
en cell har bara en enda typ av receptor

**4:04**
eller en enda rekombination

**4:06**
och kan bara känna igen en enda sak.

**4:09**
Den stora variationen som vi ser

**4:12**
mellan olika celler, den är då

**4:14**
mellan cellerna

**4:15**
och inte liksom inom en enda cell

**4:18**
så en B eller T-cell känner igen bara en enda sak

**4:22**
och det är ett väldigt specifikt antigen som de känner igen.

**4:30**
Innan vi går in i detalj på hur den här rekombinationen går till

**4:34**
så ska vi se hur molekylerna ser ut som den leder till.

**4:38**
Det är nog lättare att ta till sig det om man vet vad slutresultatet blir.

**4:42**
Så om vi tittar på hur antikroppar ser ut, hur de är uppbyggda lite mer molekylärt.

**4:48**
Antikroppar är stora proteiner,

**4:52**
ty en IGG har ungefär molekylbyggd på 150 kiloton.

**4:56**
Så det är ganska ordentligt stora proteiner som vi pratar om.

**5:00**
De är extremt stabila motståndskraftiga.

**5:03**
De finns kvar i plasma i flera veckor

**5:06**
efter det att de har producerats.

**5:08**
Det är också lite annorlunda mot andra utsöndrade ämnen.

**5:11**
Vi ska se snart hur det går till.

**5:14**
Hur det kan komma sig, ska vi snarare säga.

**5:18**
Om vi tittar på en antikropp

**5:20**
så ser vi att den är uppbyggd av

**5:22**
två stycken identiska

**5:25**
och tunga kedjor, det är alltså polypeptitkedjor.

**5:30**
Stycken identiska lätta kedjor.

**5:34**
De lätta kedjorna är då mindre som ni ser än de tunga kedjorna.

**5:38**
Och de hålls ihop med diesulfidbindningar.

**5:42**
Dels här mellan de två tunga kedjorna

**5:44**
och även här då mellan den tunga och den lätta kedjan på två olika ställen.

**5:50**
Både de lätta och de tunga kedjorna är uppbyggda av vad som kallas immungloblinedomäner.

**5:56**
I den här teckningen så visas de här immungloblyndomänerna

**6:00**
med detanglarna på det här viset.

**6:02**
Så de lätta kedjorna är uppbyggda av två stycken immungloblyndomäner.

**6:08**
Och de tunga kedjorna är uppbyggda av antingen fyra, som i det här fallet,

**6:14**
eller fem stycken immungloblyndomäner.

**6:18**
Och immungloblyndomäner, de finns inte bara i just immungloblyndomäner.

**6:22**
Utan i flera andra molekyler som används inom immunsystemet.

**6:29**
För igenkänning.

**6:30**
Och även för addition mellan celler, till exempel vid anti-impresentation.

**6:36**
Så används en molekyl som heter ICAM1.

**6:39**
Den består också av immungloblyndomäner.

**6:41**
MHC-molekylerna som jag har pratat om, de består också av immungloblyndomäner.

**6:46**
Uppbyggda på det här viset.

**6:48**
Vi kan också se på antikroppen på ett annat sätt.

**6:54**
Och se vilka delar av den som varierar och vilka som är relativt konstant.

**7:00**
De som varierar, det är de här yttre mugloblyndomänerna.

**7:05**
Om vi tänker oss att det här är som ett i eller en stam med två grenar

**7:12**
så brukar vi kalla de här som sitter ut på armarna som de yttre regionerna.

**7:19**
Det beror på att den här konstanta delen också kan sitta fast i en cell.

**7:23**
Så att de yttre delarna här är de som varierar.

**7:27**
Och de varierar allra mest här.

**7:30**
Ute i toppen, om man säger så.

**7:33**
På de två armarna.

**7:35**
Och det är också den här delen av antikroppen som binder in till antigener.

**7:42**
Och eftersom de lätta och tunga kedjorna är identiska

**7:46**
så har vi alltså två stycken antigenbindande sajter.

**7:50**
Här har vi det ena, här har vi det andra.

**7:52**
Som också är identiska och binder till precis samma sak.

**7:56**
Och de här yttre minglobbylindomänerna kallar vi för de

**8:00**
de variabla immunglobinumännen.

**8:02**
Medan de här

**8:04**
sitter längre ner.

**8:06**
De kallas för de konstanta munglobinumännen.

**8:08**
Och

**8:10**
då ser vi att den lätta kedjan har en konstant

**8:14**
och en variabel immunglobinumän.

**8:16**
Medan den tunga kedjan

**8:18**
har en variabel och tre eller fyra konstanta.

**8:22**
Och den här icke-variabla delen av den tunga kedjan

**8:26**
den finns i fem olika varianter.

**8:28**
Så den är ju inte totalt

**8:30**
icke-variabel då.

**8:32**
Men de är samma inom sig själva, de här fem.

**8:35**
De kallas för isotyper.

**8:38**
Och de kallas då för IGD.

**8:40**
IGM, IGG, IGA och IGE.

**8:44**
Och IGG har ni kanske redan hört talas om.

**8:46**
Det är den som finns till största delen

**8:48**
i serum och plasma.

**8:50**
Och längre fram så ska vi se lite grann på hur de

**8:54**
skiljer sig åt de här olika isotyperna.

**8:56**
Och även lite grann vilka olika funktioner

**9:00**
som de har.

**9:02**
Även den lätta kedjan

**9:04**
finns den icke-variabla delen

**9:06**
i två varianter.

**9:07**
De kallas för landa och kappa.

**9:10**
De har samma funktion

**9:12**
och det spelar ingen roll

**9:15**
egentligen vilken av de här två

**9:18**
som en antikropp

**9:20**
på en B-cell använder sig av.

**9:22**
Utan, och vi kommer nog inte

**9:24**
prata särskilt mycket mer om dem.

**9:26**
Men de gör att det är lättare för B-cellerna.

**9:30**
Att verkligen få till en bra rekombination av sina gensegment.

**9:34**
Som vi ska se lite längre fram.

**9:36**
Nu ska vi ta oss en titt på de här immunbloddomänerna och hur de ser ut.

**9:44**
Och om vi ser på hur en lätt kedja ser ut.

**9:52**
Lite mer i detalj så är det det här vi ser.

**9:55**
Här har vi en antikroppen, hela antikroppen.

**9:57**
Här har vi den lätta kedjan.

**10:00**
Här har vi då den icke-variabla konstanta mungloblyndomänen.

**10:06**
Som sedan hänger ihop med den variabla mungloblyndomänen

**10:12**
på den lätta kedjan.

**10:14**
Och ni ser att båda de här domänerna

**10:16**
de är uppbyggda av betachits på det här vässet.

**10:20**
Och de hålls ihop.

**10:22**
Det finns ett gult och ett grönt,

**10:25**
om man säger så, betarchit.

**10:26**
De hålls ihop dels av en diesulfidbindning.

**10:30**
Av hydrofoba interaktioner mellan de här två olika betarchitsen.

**10:38**
Om vi tittar på den variabla domänen så ser ni att den är organiserad på ett likartat sätt.

**10:44**
Den är lite mer kaotisk kanske.

**10:46**
Men vi har de två betarchitsen och diesulfidbindningen på samma sätt.

**10:52**
Vi har också tre delar som sticker ut här.

**10:56**
Vi kallar dem för lopor. Vi har en, två.

**11:00**
två och tre här.

**11:02**
Och det är de delarna som bildar den här allra yttersta delen

**11:10**
av den variabla immunglobbyndomänen.

**11:12**
Och det är också här

**11:14**
som den variabla munglobbyn och domänen

**11:20**
skiljer sig åt som mest mellan

**11:22**
olika B-celler och deras antikroppar.

**11:26**
Och vi kallar dem till och med hypervariabla

**11:30**
delar. Och det är här då, det är de här

**11:33**
tre loporna som binder till antigenet.

**11:38**
Och på samma sätt som då den lätta kedjan har en sån här hypervariabla loopar som sticker ut

**11:44**
så har också den tunga kedjan det.

**11:47**
Och vilket antingen de binder till det bestäms då i kombinationen av de här två kedjorna.

**11:57**
Och en antikropp binder ju då till

**12:00**
ett antigen.

**12:02**
Men ett antigen är till exempel ett helt protein

**12:06**
som vi visar i den här bilden.

**12:09**
Att här har vi ett protein och sen så binder antikroppen med sina variabla delar

**12:16**
längst ut på armen

**12:18**
till något som vi kallar för en epitop.

**12:22**
Och epitopen är då den del av proteinet,

**12:26**
till exempel som antikroppen kommer i kontakt med och binder

**12:30**
till. Och här ser ni att det är både den lätta kedjan och den tunga kedjan

**12:36**
som tillsammans binder in epitoper.

**12:40**
Epitoper i proteiner kan vara linjära

**12:44**
som den som vi visar här.

**12:46**
Det är ju då ett antal aminosyror som ligger efter varandra

**12:50**
på ytan av ett protein.

**12:53**
Och som antikroppen binder in till.

**12:56**
Man kan också ha icke-kontinuerliga epitoper eller

**13:00**
konformatoriska epitoper som man också kallar det.

**13:03**
Då är proteinet läckat och det är alla proteiner naturligtvis.

**13:08**
Men antikroppen binder till en epitop

**13:12**
som uppkommer av aminosyror som sitter fysiskt nära varandra.

**13:16**
Även om de inte nödvändigtvis är direkt efter varandra i aminosyra-sekvensen.

**13:24**
Så antikroppar kan binda till proteiner på det här viset.

**13:27**
De binder då naturligtvis till utsidan.

**13:30**
exponerade delar av proteiner.

**13:32**
Men antikroppar kan också binda till exempel till kolhydrater.

**13:37**
På glukosylering på olika proteiner.

**13:40**
De kan binda till dna till exempel.

**13:44**
Och även många andra molekyler

**13:46**
som är syntetiskt framställda.

**13:49**
Så finns det ändå antikroppar som känner igen dem.

**13:52**
Så det är inte som amitescellerna som bara känner igen peptider.

**13:57**
Utan det är många olika typer.

**14:00**
av kemiska föreningar som antikroppar kan binda till.

**14:08**
Antikroppar kan vara antingen membranbundna eller lösliga utsöndrade från cellerna.

**14:16**
Och om vi tittar först då på den membranbundna formeln.

**14:19**
Här visar vi en IGM-molekyl istället.

**14:23**
Tidigare har vi tittat på IGD-molekyler.

**14:25**
Och IGM har fem stycken immungloblyndomäner.

**14:30**
i sin tunga kedja.

**14:32**
Och sen har den två stycken i den lätta.

**14:34**
Precis som tidigare.

**14:36**
Och när IGM eller en annan antikropp

**14:40**
är membranbunden.

**14:42**
Så har den naturligtvis en transmemberandel.

**14:44**
Som går igenom membranet och in i cytoplasman.

**14:48**
Som ni ser så har vi en väldigt liten intensytoplasmatisk del.

**14:54**
Och den är så liten att den inte kan

**14:56**
medgera någon signalering in istället.

**15:00**
Sitter antikroppen associerad med två kedjor som kallas för IG-Alfa och IG-Beta, Alfa och Beta.

**15:12**
De består också av sådana här immungloblyndomäner.

**15:15**
Men de är naturligtvis inte antikroppar.

**15:18**
Men de har en liknande struktur i sin uppbyggnad.

**15:20**
De är också transmemberanproteiner och har en längre tail som kan signalera.

**15:28**
Så att när ett antigen

**15:30**
binder här

**15:31**
till den antingenbindande delen av antikroppen

**15:34**
så kommer signaleringen in i cellen att ske via de här IG-Alfa och IG-Beta.

**15:43**
När IGM istället utsöndras

**15:46**
så är det ett protein som spliceas så att man inte får med den här

**15:52**
inte cyprasmatiska och transmebrandelen på proteiner.

**15:57**
Utan istället så är det ett utsöndrat protein.

**16:00**
Vi har igen de variabla delarna här med den konstanta delen.

**16:05**
Och de små turkosa plupparna som sitter på här är för att visa glykosuleringen av det här proteinet.

**16:11**
För även antikroppar är glykoproteiner med kolhydrater bundna till sig.

**16:17**
I den utsöndrade antikroppen så har den antingenbindande delen samma funktion och binder till samma antigen.

**16:26**
Men den här konstanta delen kallas för FCDelen.

**16:30**
Och det står för det kristalliserbara fragmentet.

**16:34**
Det här är ett gammalt namn från tidigt 1900-tal

**16:37**
när man började flena fram de här proteinerna

**16:41**
och försökte förstå sig på vad de hade för funktioner.

**16:45**
Den här FCD-delen kan binda till receptorer på andra celler

**16:50**
och på det viset förmedla en signal in i den cellen.

**16:54**
Och tala om för en cell att den behöver göra någonting.

**17:00**
Bara att antikroppen har bundit till sitt antikroppar.

**17:04**
Och FC-receptorer finns till exempel på fagocyterande celler.

**17:11**
Som vi ser här så har vi en makrofag med FC-receptorer på.

**17:19**
Och om någon antikropp har bundit till sitt antigen i alla fall någon typ av mikrob

**17:25**
så kan de här antikropparna sedan binda in till FC-receptorer.

**17:30**
på makrofagen.

**17:32**
Och det signalerar då till den här cellen att den bör fagocytera och i slutändan sedan förstöra mikroorganismen som bundit till antikropparna.

**17:43**
De här FC-receptorerna kan sedan recirkuleras och komma ut igen på cellytan och igen bilda till antikroppar.

**17:50**
Det finns även FC-receptorer på andra typer av celler, till exempel en celltyp som heter NK-celler.

**18:00**
Natural keyerceller.

**18:02**
Som också förmedlar då en signal in i cellen.

**18:06**
Men i det fallet då att NK-cellen bör degranulera och döda.

**18:11**
Det som den cell som antikroppen har bundit till.

**18:18**
Så, nu ska vi gå igenom och titta lite mer på den här rekombinationen som sker i B-celler.

**18:25**
Sen i T-celler.

**18:28**
Både B och T-celler.

**18:30**
uppkommer i benmärgen

**18:34**
från hematopoetiska stamceller.

**18:36**
Och den här utvecklingen

**18:38**
delar sig sedan snabbt

**18:40**
så att vi får en

**18:42**
någonting som vi kallar för en

**18:42**
lymfocyte progenatur.

**18:44**
Först en early

**18:44**
och sedan en committed luftcyte progenatur.

**18:48**
En i sin tur

**18:50**
ger upphov till NK-celler

**18:52**
men även till

**18:54**
T-celler och B-celler.

**18:56**
Och B-cellernas utveckling

**18:58**
sker i

**19:00**
genmärgen hela tiden.

**19:04**
Om vi då tittar på hur genorganisationen ser ut

**19:10**
för antikroppsgenerna.

**19:12**
Så tittar vi här på det som vi kallar för germline

**19:15**
konfiguration.

**19:16**
Hur generna ligger i alla celler innan

**19:20**
någon rekombination börjar ske.

**19:22**
Om vi tittar först då på lokuset för

**19:26**
den tunga kedjan.

**19:28**
Så ser vi här att det ligger en

**19:30**
en lång rad av segment.

**19:32**
Och de här segmenten kodar

**19:34**
för en variabla immundlobulindomänen

**19:38**
i den tunga kedjan.

**19:40**
Så vi har här en jäng somiversum heter

**19:44**
då B för varieval,

**19:46**
H för heavy

**19:48**
och sedan 1, 2, 3 och så vidare.

**19:51**
Som ligger en mängd

**19:54**
en lång rad med

**19:56**
ganska likartade segment

**19:59**
som alla

**20:00**
kodar för en variabel del på den tunga kedjan.

**20:04**
Men de har vissa regioner där de varierar mellan varandra.

**20:08**
VH1, VH2 och så vidare.

**20:11**
Och det är de regionerna som kodar för de här looparna

**20:15**
som sticker ut längst ut på armen och som binder till antingen.

**20:20**
Där skiljer de sig mest åt de här olika signalerna.

**20:25**
Efter de olika segmenten som kodar för den här

**20:30**
variabla immunglobulindomänen.

**20:33**
Så ligger det någonting som heter

**20:34**
D-segment, D står för Diversity

**20:38**
och sedan någonting som heter

**20:41**
J-segment, J står för joining

**20:44**
och det här är inte alls hittat skal enligt.

**20:46**
De här är kanske 5-10 baspar

**20:50**
D och J-segmenten.

**20:52**
Medan de här variabla segmenten

**20:56**
de kd för hela immunglobulndomänen

**21:00**
ungefär 100 aminosyror.

**21:02**
Så de är betydligt större egentligen.

**21:04**
Efter då de olika segmenten för de variabla delarna

**21:08**
D-segmenten

**21:10**
och J-segmenten

**21:12**
så ligger sen de gensträckor

**21:16**
som kodar för den konstanta delen.

**21:20**
Och det här är då den första konstanta immunglobulndomänen

**21:24**
i genen för IGM.

**21:28**
Ses då för konsten?

**21:30**
Ny här står för IGM.

**21:33**
Och sen så ligger det ytterligare tre sådana här konstanta segment

**21:38**
som kodar för de ytterligare tre konstanta immunglobulndomänerna i IGM.

**21:46**
Och vid rekommendation så kommer ett av de här V-segmenten

**21:52**
och slumpmässigt väljas ut

**21:54**
och kombineras ihop med ett slumpvis utvalt D-segment.

**22:00**
och ett slumpvis utvalt J-segment.

**22:03**
Och alla de andra kommer att klyvas bort och försvinna.

**22:08**
Och det här bildar en stor del av variationen i antikroppsgenerna mellan olika celler.

**22:17**
Om vi ser på lokusen för de två lätta kedjorna ni kommer ihåg.

**22:24**
Vi hade Lambda och vi hade Kappa.

**22:27**
Så är de organiserade på ett ganska likartat sätt.

**22:30**
Men först ett antal olika segment som kodar för den variabla delen.

**22:38**
Det är alltså ganska stora immunbrubblindomäner här som den kodar för.

**22:43**
Och sen så ligger det i Lambda-lokuset, J-segment och flera olika varianter på

**22:52**
även den konstanta delen av Lambda-kedjan.

**22:57**
Det är inget som vi behöver bekymra oss så mycket om för alla de här

**23:00**
har samma funktion.

**23:02**
I Kappa-lokuset så ligger då igen ett antal segment som kodar för de variabla mungloblindomänen.

**23:08**
Sedan ett antal J-segment och sedan till slut den konstanta delen,

**23:14**
eller genen som kodar för den konstanta immungloblindomänen, i Kappa.

**23:19**
Och som ni kan se så finns det inga D-segment i lokusen för de lätta kedjorna.

**23:25**
Utan de finns bara då i lokuset för den tunga.

**23:30**
När VD och J-segmenten ska rekombineras i en B-cell som genomgår sin utveckling i benmärgen,

**23:46**
så aktiveras det en typ av vener som heter ranggener.

**23:50**
Det står för Recombination, Active ATGN.

**23:54**
Det är alltså enzymer, rekombinaser, som aktiveras bara

**24:00**
i B-celler och T-celler under deras utveckling.

**24:04**
Och de här rankregionerna känner igen regioner som flankerar varje sådant här,

**24:13**
VD och J-segment i genomet och för dem nära varandra,

**24:19**
så att de kan dekombineras.

**24:21**
Och i övrigt så sker den här processen med det vanliga DNA-reparationsmaskineriet.

**24:30**
Det första som händer är att den tunga kedjan rekommenderas.

**24:35**
Och där så kommer det att börja med att ett D-segment.

**24:40**
Här visar man bara ett.

**24:42**
Men som du kommer ihåg så var det flera stycken som låg på rad så här.

**24:46**
Väljs ut slumpmässigt.

**24:48**
Och förs samman med ett J-segment som också slumpmässigt väljs ut.

**24:54**
Och DNA:t som ligger här emellan, det lopas ut och klipps bort.

**25:00**
Så att vi har nu fått ett D och ett J-segment som ligger precis efter varandra i genomet.

**25:06**
Därefter så kommer ett V-segment också slumpmässigt att väljas ut.

**25:12**
Allt DNA som ligger här emellan klipps bort.

**25:16**
Och vi har nu fått en V, D och J-rekombination.

**25:22**
Det här sker då på DNA-nivå.

**25:24**
Det är irreversibelt DNA som ligger emellan klipps bort.

**25:28**
Så vi kan inte gå tillbaka.

**25:30**
Göra om eller välja ett nytt V-fragment eller så.

**25:34**
Vi kallar det här för en somatisk rekommendation.

**25:36**
För det sker ju ute i kroppen.

**25:38**
Det sker ju inte i könscellerna utan ute i kroppen.

**25:42**
Och är en oberoende process i varje cell som det händer i.

**25:46**
Så nu har jag alltså fått en DNA-sekvens.

**25:50**
Där vi har bara ett V, ett D och ett J-segment kvar i lokuset.

**25:56**
I just den här källan.

**25:58**
Och det här kommer sen att

**26:00**
transkriberas till ett RNA.

**26:04**
RNA-kommer och spliceas till ett finalt RNA.

**26:08**
Som sen kommer och translateras till ett protein.

**26:14**
Och då ser vi hur de här olika segmenten

**26:18**
bildar känd de kodar för de proteiner

**26:24**
som sedan kommer att bilda.

**26:26**
Dels de konstanta immungloriddomänerna.

**26:30**
antikroppen och även den

**26:32**
variabla mugloblindomänen.

**26:35**
Och då är det som vi sa att de här tre hypervariabla

**26:39**
looperna som sticker ut här

**26:41**
de kodas dels i de varierande delarna

**26:46**
i det här gensegmentet som kodar för

**26:49**
den variabla mugloblindomänen.

**26:52**
Och en av dem även där D och J-segmenten sitter.

**27:00**
Att en av de tre looparna kodas i just den här regionen.

**27:04**
Där vi har en väldigt stor variation för att vi har dels B, B, D och V

**27:10**
och J rekommendationen som har skett.

**27:12**
Så här får vi en stor variation i den tredje loopen här.

**27:22**
En del av variationen som vi ser mellan olika antikroppar i olika celler beror på att vi har så många.

**27:30**
olika gensegment som kan kombineras ihop.

**27:33**
Som ni kommer ihåg från bilden när vi såg på

**27:36**
organisationen av de här generna.

**27:38**
Den bilden var faktiskt från en mus.

**27:41**
Det humana genomet är väldigt likartat uppbyggt men antalet

**27:47**
olika segment skiljer sig åt lite mellan arterna.

**27:50**
Så tittar vi här på

**27:52**
den tunga kedjan

**27:54**
så har vi 130 olika V-segment

**27:58**
i genomet

**28:00**
som sen kan kombineras ihop med 27 stycken olika D-segment

**28:04**
och 3 olika jeanssegment.

**28:06**
I de lätta kedjorna så har vi 75 olika

**28:10**
V-segment i vardera

**28:12**
kappa och landalokuset.

**28:14**
Som ni kommer ihåg

**28:17**
inga D-segment

**28:19**
men däremot några olika J-segment

**28:22**
som de här V-segmenten kan kombineras ihop med.

**28:25**
Så där har vi en stor variation i varierande

**28:30**
naturligtvis. Och sen så får vi en ytterligare variation

**28:34**
eftersom en slumpmässigt

**28:38**
skapad, lätt kedja

**28:40**
kombineras ihop med en slumpmässigt skapad, tung kedja.

**28:44**
Så redan där har vi ganska många variationer

**28:47**
om vi multiplicerar de här talen med varandra.

**28:50**
Men ytterligare en dimension

**28:54**
nästan i den här variationen

**28:56**
får man genom att den här sammanfogningen är ganska

**29:00**
slarvig skulle man faktiskt kunna säga.

**29:02**
Så att det är vanligt att man antingen förlorar

**29:07**
en två baspar eller att några extra nuklelig tid läggs till

**29:11**
vid den här sammanfogningen.

**29:13**
Och då kommer man naturligtvis få en oändligt

**29:16**
mycket större variation i och med

**29:18**
den här slarviga sammanfogningen.

**29:24**
Så om vi sedan tittar på

**29:26**
den lätta kedjan, hur den rekombineras,

**29:28**
så sker det på precis samma

**29:30**
förutom att vi då inte har några delsegment.

**29:34**
Så att vi kommer att få ett delsegment, slumpmässigt utvalt

**29:38**
som rekombineras med ett av j-segmenten.

**29:44**
DNA:t här emellan skärs bort.

**29:46**
Och vi får sedan den färdiga, rekombinerade genen.

**29:52**
Som sedan kommer att ärvas ner av alla B-celler

**29:56**
som den här första cellen kommer att ge upphov till.

**30:00**
Och sedan på samma sätt igen så bildas det ett RNA

**30:04**
som translateras intill ett protein.

**30:08**
Och då får vi variationen här i den variabla mynnblubblinomänen.

**30:14**
Dels genom att ett V-segment har valts ut som kodar för viss aminosyrasekvens

**30:22**
i de här två looparna som sticker ut.

**30:24**
Och den tredje loopen får vi ännu mer variation.

**30:27**
För där har vi också J-segmentet.

**30:30**
Den slarviga sammanfogningen mellan V och J-segmentet.

**30:36**
Och som vi sa så kommer ju en slumpvis skapad lätt kedja att i slutändan kombineras ihop med en slumpvis skapad tung kedja.

**30:49**
Det här skapar då ytterligare variation i det antikroppsbindande sajten här.

**30:55**
Som ju bildas av den variabla delen både på den tunga kedjan

**31:00**
och på den lätta kedjan.

**31:03**
Och det här sker på DNA-nivå.

**31:06**
Och det kan inte göras om utan har cellen väl gjort den här rekommendationen.

**31:12**
Så är det den som gäller framöver för alla efterföljande celler.

**31:18**
Och det här ger i princip en unik antikropp på varje B-cell.

**31:24**
Men som vi sa så har ju en cell bara en enda antikropp som den uttrycker.

**31:30**
Och man har räknat ut att det finns ungefär 10-13 olika teoretiskt möjliga varianter på antikroppar.

**31:39**
Som kan bildas från det humana genomet.

**31:44**
Så variationen hos antikropparnas antingens bindande del är den yttersta delen av de två armarna.

**31:52**
Den uppkommer då genom dels rekommendationen av V och J och i den tunga kedjan även D-segmenten.

**32:00**
Som vi sa så kan vi få tillägg av extra nukletider i skarvarna mellan gensegmenten.

**32:06**
Och vi har också kombinationen av olika tunga och lätta kedjor som bildas oberoende av varandra.

**32:14**
Hela den här rekombinationen sker i benmärgen.

**32:18**
Den är helt oberoende av främmande antingen.

**32:21**
Alltså någonting utanför kroppen.

**32:24**
Utan det sker spontant hela tiden.

**32:26**
Medan vi sitter här.

**32:28**
Jag pratar. Ni lyssnar. Så händer det här.

**32:30**
Dessutom så finns det någonting som kallas för somatisk hypermutation.

**32:36**
Och det sker i perifera linfria organ som linfnoder, mjälte och så vidare.

**32:42**
Sekundära linfria organ.

**32:44**
Och det sker efter interaktion med främmande antigener.

**32:47**
Och det kommer ni att höra mer om i en kommande föreläsning.

**32:51**
När vi pratar om effekt och funktioner hos bio-T-celler.

**32:56**
I det här fallet naturligtvis B-celler då eftersom det är

**33:00**
antikropparna som vi pratar om.

**33:02**
Men det sker alltså efter det att cellen har aktiverats av till exempel en bakterie eller ett virus.

**33:12**
Nu ska vi se vad som händer under rekombinationen på en mer cellulär nivå.

**33:18**
Det här sker då i benmärgen och under ett utvecklingsstadium som kallas för pro-b-cell.

**33:26**
Och i pro-b-cellerna så sker först rean

**33:30**
arrangemang av den tunga kedjan.

**33:33**
Och vi har ju två stycken alleler naturligtvis.

**33:36**
En från mamman, en från pappan.

**33:38**
Och det ger två chanser för det här re-arrangemanget att lyckas.

**33:43**
Och cellen börjar smumpmässigt med en av allelerna.

**33:47**
Det kan vara mammans eller det man har haft från pappans.

**33:51**
Och prövar då att göra en re-arrangemang.

**33:55**
Men det här kan naturligtvis misslyckas.

**33:58**
Det sker ganska ofta till och med.

**34:00**
Eftersom vi har de här ganska oprecisa sammanfogningarna av VD och J-segmentet.

**34:06**
Så kommer det ganska ofta bildas ofta ofunktionella proteiner.

**34:12**
Det kan ju bli ett stockhål då naturligtvis.

**34:14**
Men det kan ju också bli aminosyror som gör att det inte väckar sig som det ska.

**34:19**
Och de här immunglor blir numänerna.

**34:21**
Inte kan bilda.

**34:22**
Men när en cell har lyckats med rearrangemang av sin tunga kedja.

**34:28**
En av de två alleler.

**34:30**
Så kommer den att binda till någonting som kallas för surrogate like-shade.

**34:35**
Och det namnet säger ganska bra vad det är för någonting.

**34:38**
Det är en icke-variabel molekyl som liknar den lätta kedjan.

**34:44**
Och som då kommer att binda till de tunga kedjorna som har bildats efter rekombinationen.

**34:52**
Och kommer att uttryckas på ytan av den här prov-B-cellen.

**34:57**
Och det här är ju för att pröva då att den här rekommendationen.

**35:00**
som har skett ger ett funktionellt protein.

**35:04**
Som kan binda till en lätt kedja och kan exporteras och uttryckas på cellytan.

**35:12**
När det här har lyckats så kommer cellen att genomgå celldelning.

**35:18**
För man drar nytta av den här lyckade rekommendationen av den tunga kedjan.

**35:24**
Sedan så kommer det att ske ett rearrangemang av den lätta kedjan.

**35:30**
Så den här rekommendationen av den tunga kedjan lyckas i ungefär 55% av prov-B-cellerna.

**35:54**
Och sen när den har utvecklats vidare till en pre-B-cell och lättare cell.

**36:00**
där kedjan rekommenderas.

**36:01**
I och med att man har två olika lokus då så har man en success rate på ungefär 85%.

**36:07**
Och när då både tunga, sedan lätta kedjan har rekombinerats så får man då ett uttryck av IG-N.

**36:18**
Det är den första antikroppsisotypen som uttrycks på ytan av omogna B-celler.

**36:26**
Och här har vi då den rekombinerade tunga kedjan och den rekombinerade kedjan.

**36:30**
Eftersom vi får så pass många ofunktionella proteiner så har vi flera olika kontrollstationer här på vägen under rekombinationen.

**36:56**
Och som vi såg så hade vi först i

**37:00**
prov-B-cellen, den här surrogate-late-kedjan.

**37:04**
Om vi inte får till, vi, om cellen inte får till en funktionell tung kedja

**37:10**
så kommer den att gå i apoptos.

**37:12**
Sedan får vi prolyforation och den lätta kedjan börjar rekommenderas.

**37:18**
Och igen där, om inte det lyckas att få till en funktionell lätt kedja

**37:23**
så ska den kombineras med den tunga kedjan.

**37:25**
Så kommer cellen igen att gå i apoptos.

**37:30**
Och vi har någon som har räknat ut att det är ungefär 50 miljarder B-celler som dör i benmärgen varje dygn.

**37:38**
Just för att de inte får till sin rekommendation.

**37:42**
Och då kommer vi inte ha någon nytta av de här cellerna.

**37:44**
De kommer att gå i apotos.

**37:46**
Och slutligen så får vi då en omogen B-cell som uttrycker IGM på sin vite.

**37:56**
Eftersom rekommendationen har skett helt slumpmässigt

**38:00**
utan påverkan av några antigener överhuvudtaget

**38:03**
så kommer vi att få väldigt många av B-cellerna

**38:06**
som faktiskt uttrycker antigener som kan känna igen vår egen kropp.

**38:12**
Så därför har vi ytterligare en kontrollstation innan cellerna

**38:16**
kan släppas ut i periferin, alltså ut från benmärgen.

**38:20**
Om den här omogna B-cellen som nu har lyckats rekombinera sina antikroppsgener

**38:28**
och uttrycker IGM på sina

**38:30**
om det här IGM kommer att binda till ett kroppseget antigen

**38:36**
till exempel någon komponent i blodet

**38:38**
eller någonting i den extra cellulära matvyxeln i benmärgen

**38:42**
då blir det en signal in i cellen

**38:46**
att gå i apotos.

**38:48**
För sådana här celler vill vi naturligtvis inte ha ut i kroppen

**38:50**
som kan binda till våra egna

**38:54**
proteiner, kolhydrater och så vidare.

**38:56**
Det här kallas för negativ selektion.

**39:00**
en b eller T-cell binder till något kroppseget

**39:04**
och därefter går i apotos.

**39:06**
Det kallar vi för negativ selektion.

**39:10**
Den här cellen däremot

**39:12**
den är också en omogen B-cell

**39:14**
den har en annan antikropp på sin yta

**39:16**
som inte reagerar med något av

**39:18**
de kroppsegna proteinerna

**39:22**
och så vidare

**39:24**
som finns i benmärgen.

**39:26**
Den kommer då att släppas ut i periferin.

**39:30**
Nu finns det naturligtvis många ämnen i kroppen

**39:33**
som inte egentligen uttrycks i benmärgen

**39:36**
och som en mogen b-cell då inte kommer att genomgå negativ selektion

**39:42**
emot.

**39:42**
Så under de första få dagarna

**39:46**
som en b-cell har släppts ut

**39:49**
i periferin från benmärgen

**39:52**
så är den väldigt känslig.

**39:54**
Om den då binder till sitt antingen

**39:56**
så kommer den igen och går i apotos

**39:58**
den kommer inte att bli aktiverad

**40:00**
och börjar växa till, utan den kommer gå i apoptos.

**40:04**
Om den däremot klarar sig

**40:06**
under de här första dagarna

**40:08**
inte stöter på sitt antigen

**40:10**
och dessutom kommer in i

**40:14**
ett sekundärt himskit organ

**40:16**
den får ytterligare några signaler

**40:18**
så kommer den att gå hela vägen och bli

**40:22**
en funktionell mogen B-cell

**40:24**
som när den stöter på sitt antingen

**40:26**
kommer att aktiveras, växa till

**40:30**
differentierad till en effektorscell.

**40:32**
Och de processerna kommer ni att få höra om i nästa föreläsning

**40:36**
om effektorsceller.

**40:38**
Det vi fokuserar på nu det är

**40:40**
utvecklingen och differentieringen fram till mogna

**40:44**
män naiva B-celler och naiv

**40:48**
det betyder då att den ännu inte

**40:50**
har stött på sitt antigen.

**40:52**
Den har förmågan att reagera men den har ännu

**40:54**
inte stött på sitt antingen.

**41:00**
Den rekommendation som vi har sett nu

**41:02**
den sker då i benmärgen

**41:04**
oberoende av antigen

**41:06**
som vi sa tidigare.

**41:08**
Men det finns också en ytterligare

**41:10**
rekombination

**41:12**
som sker efter det

**41:14**
att B-cellen

**41:16**
har stött på sitt antigen

**41:18**
och blivit aktiverad.

**41:20**
Och det är då inte i

**41:22**
VD och J-segmenten

**41:24**
som den här

**41:26**
rekommendationen sker.

**41:28**
Utan den rekommendationen

**41:30**
fix och ändras inte som vi sa, den är irreversibel.

**41:34**
Utan det som händer är att cellen

**41:38**
byter sin konstanta del på antikroppen

**41:42**
och går från att vara

**41:44**
en IGM

**41:46**
till någon av de andra isotyperna.

**41:50**
Så nu kommer det ihåg att det var IGM

**41:52**
som uttrycktes först på ytan

**41:54**
av B-cellen

**41:56**
och som uttrycks på ytan

**41:58**
av de naiva cellerna när de är

**42:00**
ute i cirkulationen.

**42:02**
Men en cell kan också

**42:04**
byta sedan

**42:06**
isotyp

**42:08**
till någon av de andra.

**42:10**
Och det är också en irreversibel process

**42:14**
där

**42:16**
långa sträckor av DNA

**42:18**
loopas ut och klipps bort.

**42:22**
Så i den naiva cellen

**42:24**
så kommer VD och J-segmenten

**42:26**
att spliceas ihop

**42:28**
med

**42:30**
cementen för den tunga kedjan för IGM

**42:36**
och det är det proteinet som kommer att uttryckas.

**42:40**
Sen när cellen genomgår

**42:42**
aktivering och tillväxt

**42:44**
i ett terminalcentrum

**42:46**
i till exempel lymfnorden

**42:48**
så kommer olika signaler

**42:50**
framför allt från T-celler

**42:52**
att leda till att den istället

**42:56**
börjar uttrycka till exempel IGM.

**43:00**
igen i det som vi kallar förirmline-genomet

**43:04**
så ligger först genen för den konstanta

**43:08**
delen för IGM

**43:10**
sen kommer genen för den konstanta

**43:12**
delen för IGD

**43:14**
IGG-3, IGG-1

**43:16**
och så vidare

**43:18**
efter varandra.

**43:20**
Det finns alltså flera olika

**43:21**
subtyper av IGG

**43:24**
som cellen kan uttrycka.

**43:26**
Och det som händer då

**43:28**
kommer att vara att

**43:30**
NA-strängen kommer att loopas ut,

**43:34**
till exempel de som

**43:36**
kodar för IGM

**43:38**
och IGD

**43:40**
så istället så kommer samma

**43:42**
VD och J-rekommendation

**43:46**
samma sträcka

**43:48**
med DNA här,

**43:50**
att istället ligga närmast

**43:52**
genen som kodar

**43:54**
för

**43:56**
den konstanta delen för IGG3.

**44:00**
Då istället i slutändan

**44:04**
en gen som kodar för

**44:06**
en IGG 3-molekyl

**44:08**
som uttrycker samma

**44:10**
variabla del och alltså känner

**44:12**
igen samma antigen.

**44:14**
Så att den antikropp som bildas

**44:16**
binder tillsammma antingen

**44:18**
men får andra funktioner

**44:20**
eftersom

**44:22**
den istället kommer att vara

**44:24**
en IGG-molekyl.

**44:28**
Det här kan sen faktiskt göras om

**44:30**
med ytterligare flera steg så att det istället blir

**44:34**
till exempel en IDA-molekyl

**44:36**
som produceras.

**44:38**
Men det är ganska ovanligt.

**44:40**
Oftast så leder den här switchen

**44:42**
till antingen IDG

**44:44**
eller IDA

**44:46**
till exempel.

**44:48**
Och sen behåller källen

**44:50**
den tunga kedjan som har bildats.

**44:54**
Den process som vi just har beskrivit

**44:56**
det kallas för ISO-typ Switch.

**45:00**
Det är då upphov till antikroppar med olika isotyper.

**45:04**
IGG, IGM, IGD, IGA och IGE.

**45:10**
Med samma fortfarande antingen bindande sajt.

**45:14**
På bilden här så ser vi de fem isotyperna.

**45:18**
Och vi har också markerat att IGG finns i fyra olika solklasser.

**45:24**
IGG 1, IGG 2 osv.

**45:30**
Finns i två subklasser. IGA 1 och IGA 2.

**45:34**
Så här ger jag en ganska stor variation på vilka antikroppar som kan bildas.

**45:40**
Och de har då alla något olika egenskaper

**45:44**
som är beroende på den tunga kedjan, FCB:en hos antikropparna.

**45:50**
Och vi ska nu gå igenom de här olika isotyperna lite översiktligt.

**45:55**
Så att ni har koll på dem inför föreläsningen om de olika effektorfunktionerna.

**46:00**
IGG är den antikroppen som finns till största mängden i serum.

**46:06**
Den kan också transporteras över till fostret, över moderkakan.

**46:11**
IGG är väldigt bra på att aktivera komplementsystemet.

**46:16**
Och den underlättar också faggocitos genom att bilda till FC-receptorer som vi diskuterade tidigare.

**46:25**
IGG är också bra på att neutralisera.

**46:30**
Antigener.

**46:32**
Och neutralisation det är när en antikropp binder till exempel till ett virus

**46:38**
och då hindrar att viruset binder in till sin receptor på cellen.

**46:44**
På det viset så är viruset neutraliserat säger man.

**46:47**
Man kan också tänka sig att det är ett toxin som hindras från att binda till sin receptor till exempel.

**46:55**
Slutligen så kan IGG-antikroppar också utföra någonting

**47:00**
som kallas för antidependent cellulor cytotocesti.

**47:04**
Det förkortas ofta ADCC.

**47:07**
Och det är ett fenomen när antikroppen binder till en av våra egna celler.

**47:14**
Till exempel en virusinfekterad cell som uttrycker virusantien på sin yta.

**47:19**
Eller en tumörcell som uttrycker tumörhanteringen på sin yta.

**47:23**
När den här antikroppen sedan binder till en NK-cell så kan NK-cellen

**47:30**
eller den döda den här cellen

**47:31**
som antikroppen har bundit till.

**47:34**
Så det här är alltså inte ett sätt att döda bakterier eller svampar eller så

**47:39**
utan det är ett sätt att döda våra egna celler som bör tas bort.

**47:45**
Om vi sedan går till IGM

**47:47**
så finns den också till viss del i serum

**47:51**
inte lika mycket som IGM, men den finns i serum

**47:54**
och den produceras också i slemhinnorna

**47:57**
framförallt tarmslemhinnor

**48:00**
IGM är också bra på komplementaktivering.

**48:06**
Det i sin tur komplementaktiveringen leder till fagocytos, lysering av mikroberna

**48:12**
och också rekrytering av andra celler in i vävnaden.

**48:17**
IGM är också väldigt bra på aglutination.

**48:20**
Aglutination är när antikroppar binder ihop olika mikroorganismer,

**48:28**
till exempel olika bakterier.

**48:30**
för att IGM produceras som en pentamera.

**48:34**
Alltså fem stycken olika antikroppar som sitter ihop.

**48:37**
Och det ska vi snart se hur det ser ut lite mera.

**48:40**
Men i och med att den är en pentamera

**48:42**
så får den till och med fem gånger två tio bindningssajts

**48:46**
i en makromonikyl.

**48:48**
Och den är då väldigt bra på att klumpa ihop mikroorganismer.

**48:52**
Framförallt på slemhinneytorna.

**48:55**
Så att de inte kan ta sig genom slemmet

**48:58**
in till våra egna celler.

**49:00**
spolas ut den naturliga vägen kan man säga.

**49:04**
IGD finns på naiva B-celler precis som IGM gör.

**49:10**
Och framförallt så har den sin funktion i att signalera in i den naiva cellen.

**49:16**
När den binder antigen för första gången.

**49:18**
Det finns väldigt låga nivåer utsöndrat IGD

**49:22**
utan sitter nästan bara på cellytan.

**49:24**
IGA 1 och 2 produceras i slemhinnorna från

**49:30**
framförallt och transporteras över slemhinnan ut i lumen.

**49:34**
Transporteras också till bröstmjölk när man ammar.

**49:40**
Och IGA

**49:42**
är bra på att neutralisera

**49:45**
antigener så att de inte binder in till våra egna celler.

**49:48**
Och också på agilutination precis som IGM.

**49:52**
IGA produceras som en del mer

**49:54**
och blir därför bättre på agilutination än de här monomerna

**49:58**
som de andra antikrooperna.

**50:00**
IGG och E har.

**50:04**
IGE slutligen, känner ni kanske igen som en mediator

**50:08**
av olika allergiska reaktioner.

**50:11**
Men det är naturligtvis inte den biologiska funktionen i första hand.

**50:16**
IGE är viktigt för att bekämpa stora parasiter

**50:20**
som inte kan försorteras av våra egna celler.

**50:24**
Och IGE sitter bundet till mastceller ute i vävnaden.

**50:30**
Och när de sen bilden till sitt antingen

**50:33**
så leder det till dels

**50:34**
stegranledning av mastcellerna

**50:36**
som sedan producerar olika typer av

**50:40**
inflammationsmedia torer

**50:42**
och det leder också till sådana här ADCC

**50:46**
i det här fallet då gentemot

**50:48**
parasiten inte mot våra egna celler.

**50:52**
Och under ett immunsvar

**50:54**
så producerar en B-cell

**50:56**
som blir aktiverad först IGM

**51:00**
IGD men inte i någon större utsträckning IGM.

**51:02**
Utan det som utsöndras är IGM.

**51:04**
Och sen växlar den till en av de övriga isotyperna.

**51:10**
Till IGM.

**51:12**
G, IGA eller IGE.

**51:14**
Och anledningen till att det finns flera olika

**51:16**
är ju då att de behövs mot olika typer av mikroorganismer.

**51:20**
I olika delar av kroppen så har de specialiserade förmågor

**51:24**
som gör att de fungerar bäst i en viss miljö

**51:26**
mot en viss mikroorganism.

**51:30**
Tidigare då så ändras inte specificiteten.

**51:33**
Även om antikroppen gör sådana här isotyp Switch.

**51:39**
Som vi sa så finns IGM som en penta mer.

**51:43**
Och IGA produceras framförallt som en DME.

**51:47**
IgM är alltid en penta mer.

**51:50**
Medan IGA kan vara både en monomer.

**51:52**
Vilket finns i serum till viss utsträckning.

**51:55**
Och en DMER.

**51:57**
Vilket då finns i slemhinnorna.

**52:00**
Där den stora mängden av IGA produceras.

**52:04**
Och om vi tittar här så ser vi att både det pentamera IGM och det numera IGM.

**52:11**
Hålls samman av en protein som heter J-kedjan, J-kedjan.

**52:18**
Som produceras också av plasmascenner som producerar antikropparna.

**52:24**
Och J-kedjan i sin tur binder sen till ett annat protein.

**52:30**
En sekretorisk komponent som gör att de här polymererna kan transporteras

**52:36**
genom EPT:et ut i tarmlumen eller till bröstmjölk till exempel.

**52:41**
Även ut i lungorna och så vidare.

**52:44**
Och i och med att de här antikropparna har

**52:48**
4 respektive 10 olika antigenbindande sajter.

**52:54**
Så blir de väldigt bra på att aglutinera bakterier som vi sa.

**52:58**
Det vill säga klumpa ihop dem.

**53:00**
Och det ger också en väldigt hög aviditet.

**53:04**
Och aviditet, det är

**53:06**
förmågan hos hela makromolekylen

**53:10**
att binda till en patient till exempel.

**53:14**
Vi ska titta på det i nästa bild.

**53:17**
Här har vi en illustration av

**53:21**
dels affinitet.

**53:23**
Och affinitet, det är

**53:25**
styrkan i en bindning av ett.

**53:30**
till sin epitop.

**53:33**
I det här fallet en struktur som finns på ytan av en cell eller en bakterie.

**53:39**
Ska du föreställa här.

**53:41**
Och den här bindningen då.

**53:43**
Det är en icke-kovalent bindning.

**53:46**
Och den består av flera olika typer av interaktioner.

**53:49**
Det är vätebindningar.

**53:51**
Och det är elektrisk laddning som förmedlar den här bindningen.

**53:55**
Men även då interaktionen mellan hydrofoba eller hydrofoba.

**54:00**
hydrofina delar av de olika komponenterna.

**54:05**
Dels epitopen.

**54:07**
Dels i då aminosyrorna här på antikroppar.

**54:11**
Och tillsammans så bestämmer då de här olika interaktionerna

**54:14**
hur stark den här affiniteten är.

**54:17**
Aviditet

**54:18**
Å andra sidan.

**54:19**
Det är hur stark bindningen är mellan hela den här antikroppsmolekylen

**54:24**
och hela ytan på antigenet.

**54:28**
Även om det här

**54:30**
ofta är väldigt, väldigt starka bindningar.

**54:32**
Så har man ju ändå en viss

**54:34**
off-rate här.

**54:36**
Precis som man har i alla andra.

**54:38**
Icke-kovalenta interaktioner.

**54:40**
Men om man har två bindningssakter

**54:42**
så blir det naturligtvis mindre risk att

**54:46**
antikroppen släpper helt.

**54:48**
Även om ett av de här interaktionerna

**54:50**
för ett ögonblick

**54:52**
inte längre interagerar.

**54:54**
Då kan man ju tänka sig att om vi har IGM

**54:56**
och vi har så många epitoper på ytan

**55:00**
så att alla de tio bindningssajterna

**55:02**
bindningssakten

**55:02**
så blir det här en väldigt, väldigt stark bindning.

**55:06**
Även om affiniteten i ett

**55:09**
enda bindningspar,

**55:12**
om man säger så, är ganska låg

**55:14**
så får man en väldigt hög abviditet.

**55:16**
Det är en av fördelarna med att ha

**55:20**
de här penta mererna och de mererna

**55:22**
som bildas av IGM och IGA.

**55:28**
Så om vi då ska sammanfattas

**55:30**
data B-cellens liv från det att den bildas i benmärgen

**55:34**
till det att den blir en färdig effektorkäll

**55:36**
som producerar antikroppar.

**55:38**
Så börjar vi då, som vi sa, i benmärgen.

**55:42**
Där rekombinationen av antikroppsgenerna

**55:46**
sker oberoende av antigener.

**55:48**
Det pågår hela tiden,

**55:50**
år ut och år in.

**55:52**
Och när cellen då har

**55:55**
fått en fungerande rekombination

**55:58**
som gör att den

**56:00**
uttrycker IGM på sin yta.

**56:02**
Så genomgår den en negativ selektion

**56:05**
där de celler som binder in

**56:08**
till kroppsegna antigener

**56:10**
som finns i benmärgen sorteras bort genom apotos.

**56:14**
De som inte binder till kroppsegna antigener

**56:17**
får leva vidare och kan komma ut i cirkulationen.

**56:22**
Där kommer de också börja uttrycka IGD

**56:26**
tillsammans med IGM på sin yta.

**56:28**
Och där kan de

**56:30**
aktiveras om de stöter på sitt antigen.

**56:34**
Då kommer de och dels

**56:36**
börja dela sig så att vi får en klonal expansion

**56:39**
av B-cellen.

**56:41**
Det vill säga just de kloner som har aktiverats växer till.

**56:45**
Och de kommer också genomgå switch

**56:47**
så att de till exempel börjar producera IGG istället.

**56:52**
Efter celldelningen

**56:54**
så kommer en differentieringsfas

**56:57**
där cellen mognar ut till

**57:00**
till en plasmasell.

**57:02**
Vars enda uppgift egentligen är att producera stora mängder

**57:06**
antikroppar som utsöndras från när plasmaseller.

**57:10**
Vissa celler kommer istället att differentiera

**57:14**
till minnesceller

**57:16**
och kommer att ligga kvar i kroppen

**57:18**
och vänta på att aktiveras igen

**57:20**
av samma antigen.

**57:24**
Och de här plasmasellerna

**57:26**
de ligger framför allt i benmärgens efterakt.

**57:30**
aktiveringsfasen går sällan tillbaka in till benmärgen

**57:34**
där de ligger och producerar stora mängder av antikroppar.

**57:40**
Antikropparnas förmåga att binda väldigt starkt till ett enda antigen

**57:46**
kan man använda sig av i olika typer av t.ex. immunologiska asterest

**57:52**
om man ska detektera ett proteiner av något slag.

**57:54**
Men även i olika behandlingar använder man sig av antikroppar.

**58:00**
som är riktade till exempel mot ytantigenor från tumörcell.

**58:04**
Och då brukar man använda sig av monoklonala antikroppar.

**58:08**
Det vill säga antikroppar som kommer från en enda modekäll, en klon alltså.

**58:14**
Och man börjar då med att göra det här med musceller.

**58:18**
Så börjar man med att immunisera musen ordentligt med

**58:24**
det ämne som man vill bilda antikroppar emot.

**58:26**
Och gör det några gånger.

**58:28**
Sedan så tar man

**58:30**
ofta mjälten från den här musen.

**58:34**
Och renar fram plasmasellerna.

**58:36**
De här plasmasellerna låter man fusera med ett myelom.

**58:42**
Och myelom det är en plasmasells tumör.

**58:44**
Och just de här plasmasellerna

**58:47**
de saknar ett speciellt enzym som heter HGPRT.

**58:51**
Och de fuseras då med polyetilenglykol.

**58:55**
Så att man får celler som innehåller genetiskt material.

**59:00**
från myelomcellen och från plasmaceller.

**59:04**
Sen så flyttar man över de här hybridoven som man kallar dem.

**59:08**
Till ett speciellt medium där bara celler som har det här HGPRT-enzymet kan överleva.

**59:19**
Så att de myelomceller som inte har officerat

**59:24**
de kommer att dö i det här mediet.

**59:26**
Och plasmacellerna som inte har officerat de här cellerna.

**59:30**
kommer också att dö.

**59:32**
För de kommer inte få överlevnadssignaler som de behöver i ett lite längre perspektiv.

**59:38**
Så de enda cellerna som överlever under längre tid i det här mediet

**59:42**
det är då de fuserade hybrideromer.

**59:46**
Och de kommer då dels att vara tumörceller som växer till kraftigt.

**59:50**
Men de kommer också att utsända antikroppar.

**59:54**
Samma antikroppar som de här cellerna producerade ursprungligen.

**60:00**
och då späder ut dem så mycket

**60:02**
så att man får en enda cell

**60:04**
i en odlingsplatta

**60:06**
och låter dem fortsätta växa till då.

**60:08**
Och sen så samlar man in antikropparna

**60:12**
som man har producerat

**60:14**
och testar vilka antikroppar

**60:16**
som binder in till det speciella antigen

**60:20**
antigen-A som vi kallar det här.

**60:22**
Som man är intresserad av.

**60:24**
Och här ser vi då att den här gula cellen

**60:25**
producerar antikroppar

**60:26**
som binder starkt till antigen-A.

**60:30**
odlar den här cellen.

**60:32**
I princip för evigt

**60:34**
och får väldigt stora mängder av den här antikroppen

**60:36**
som sedan kan renas fram

**60:38**
och användas.

**60:40**
Till exempel för terapier eller för olika typer av immunologiska analyser.

**60:44**
På gul använder vi inte längre förlåt.

**60:48**
På canvas så finns det fler exempel på sådana

**60:52**
immunologiska analyser

**60:54**
där man använder just monoklonala antikroppar.

**61:00**
Då ska vi gå över till och titta på T-cellerna och deras receptorer.

**61:05**
Alla T-celler har på sin yta en T-cellsreceptor.

**61:10**
Och även T-cellsreceptorn är uppbyggd av sådana här immunproverlidomäner.

**61:16**
Och den består av en alfakedja och en betakedja.

**61:22**
Och de hålls ihop av en dieselfitbildning här.

**61:26**
Sen så har de en transmemberandel och en mycket kort sitteplats.

**61:30**
Asmatisk del.

**61:32**
Och till skillnad från antikropparna så sitter T-cellsrecepten alltid som ett transmemberanprotein.

**61:38**
Den kommer aldrig att utsöndras.

**61:41**
Men annars är de ganska lika en arm hos en antikropp som ni ser här.

**61:47**
De består av fyra stycken immunblodiga domäner med en variabel region allra längst ut.

**61:55**
Så på det viset så är de väldigt lika en arm hos en antikropp.

**62:00**
Så T-cellsreceptorns alfa och petakedja har en konstant icke-variabel immunoglobin-domän.

**62:09**
Och en variabel immunglobulndomän.

**62:12**
Och som precis som på antikropparna som jag sa så varierar de här variabla immungloblindomänerna mest längst ut här.

**62:22**
Längst bort från cellen.

**62:24**
Även T-cellsreceptorn är glykocylerad precis som antikropparna är.

**62:30**
Och till skillnad från antikroppar så kommer ni säkert ihåg att Ulf har berättat att T-cellsreceptorn binder inte till fria antigener som antikropparna gör.

**62:48**
Utan T-cellsreceptorn binder till en peptid som presenteras på mhc-molekyler. Antingen mhcklas 1 eller klass 2.

**63:00**
Precis som antikroppen så har T-cellsreceptorn ett antal hjälpproteiner i ett komplex som förmedlar signalen in i T-cellen.

**63:12**
Och på T-cellerna så kallas det här för CD3-komplexet och det är uppbyggt av flera olika molekyler.

**63:19**
Som fosforuleras när T-cellsreceptorn binder till antigenet och på det viset förmedlar signalen vidare in i T-cellen.

**63:30**
Dessutom så har man det som vi kallar för koreceptorer.

**63:35**
Vi har CD4 på T-hjälparcellerna som binder till MHC-klass 1.

**63:40**
Det är det vi ser på den här bilden.

**63:42**
Och vi har CD8 på de cellerna som ska bli cytotoxiska T-celler.

**63:47**
Och de binder då på MHC-klass 1 istället.

**63:50**
Och den här inbindningen sker då till en annan del av molekylerna.

**63:54**
Inte den delen där peptiden sitter.

**63:57**
Men det kommer ni säkert ihåg från Ulfs föreläsning.

**64:00**
Och generna för T-cellsreceptorn

**64:05**
är arrangerade på samma sätt som generna för antikropparna.

**64:11**
De har med allra största sannolikhet någon typ av gemensamt ursprung.

**64:16**
Vi har då ett lokus för alfakedjan som ser ut på det här viset.

**64:22**
Där vi först har ett antal olika gensegment som kodar för den variation

**64:30**
munglodomänen.

**64:32**
Och sen ett stort antal J-segment.

**64:36**
Och slutligen så ligger då

**64:39**
genomför den konstanta mungloblyndelen här.

**64:43**
Mungloblyndomänen här efter.

**64:46**
Betakedjan har då D-segment

**64:50**
utöver V och J-segmentet.

**64:53**
På samma sätt som antikropparnas tunga kedjor har.

**65:00**
D-kombinationen sker på samma sätt i T-cellerna.

**65:07**
Som i B-cellerna.

**65:08**
Och även här så är det då de här ragggenerna som blir aktiva i

**65:14**
Priet T-cellen när den börjar rekombineras.

**65:23**
Och det första som händer då är en V-N-D till

**65:30**
J-rekombination i betakedjan.

**65:33**
Så ett slumpvis utvalt D-segment kombineras ihop ett slumpvis utvalt J-segment.

**65:40**
Precis som i antikropparna.

**65:42**
Och till det kommer sen ett slumpvis utvalt V-segment.

**65:48**
Och de här tre segmenten bildar då tillsammans den del av genen

**65:55**
som kodar för den variabla immunglobulndomänen

**66:00**
i betakedjan.

**66:02**
Därefter sker en rekombination i alfa-lokuset.

**66:10**
Där ett J-segment kopplas ihop med ett V-segment

**66:14**
och då bildar den gen som kodar för den variabla munglobulndomänen här.

**66:24**
Och på samma sätt som i antikropparna så kommer då det finnas tre loopar som sticker ut.

**66:30**
Och en av de variabla looparna bildas då och liggkårdas precis här.

**66:36**
Där V och J-segmentet i alfakedjan eller V-D och J-segmentet ligger tillsammans i betakedjan.

**66:48**
Rekombinationen av T-cellsgenerna sker i Timus, pressen på svenska.

**66:54**
Så de tidiga prekursers till T-celler, de kommer alltså

**67:00**
lämna benmärgen, gå via blodet och ta sig till T-Mus.

**67:06**
Och T-Mus har ni säkert käpp på snitt under histologin.

**67:10**
Om ni kommer ihåg hur de ser ut så har vi dels en kortex,

**67:15**
dels en med dulla.

**67:17**
Och vi har alltså flera olika looper kan man säga.

**67:20**
Som hålls samman av bindvävskapsel på det här viset.

**67:26**
Så inne i varje liten enhet så här sa man dels kort

**67:30**
dags, dels med dulla.

**67:32**
Och här sker då

**67:35**
rekommendationen, den sker i korttext.

**67:38**
Och i Timus sker också någonting som kallas för positiv och negativ selektion.

**67:44**
Och det är då när man sorterar fram T-cellerna.

**67:48**
Som reagerar på främmande antigener.

**67:52**
Men ändå i kontexten av våra kroppsegna M och C-molekyler.

**67:57**
Och vi ska se hur det går till alldeles strax.

**68:00**
Rekonditionen av generna för T-cellsrecept

**68:06**
de sker alltså i cortex i Timus.

**68:09**
Och dit kommer en dubbelnegativ T-cellsprecept

**68:14**
från benmärgen.

**68:17**
Och dubbelnegativ, det betyder att den varken uttrycker

**68:21**
Cd4 eller CD8.

**68:23**
Det har inte heller en T-cellsrecept.

**68:25**
Men den vet att den ska bli en T-cell.

**68:28**
Det första som händer här

**68:30**
är att betakedjan rearrangeras.

**68:34**
Och på samma sätt som med B-cellerna

**68:36**
så har cellen två försök.

**68:38**
Två alleler, en från mamman, en från pappan.

**68:42**
Och om cellen får till en lyckad

**68:46**
rekommendation

**68:48**
så kommer betakedjan att testas

**68:51**
tillsammans med en surrogate

**68:54**
alfakedja, precis som den tunga kedjan

**68:56**
på antikropparna.

**69:00**
Det här i sin tur leder till att cellen också börjar uttrycka CD8

**69:12**
och Cd4-postenyta.

**69:14**
De kallas då för dubbelpositiva pre-T-celler.

**69:18**
Och det här dubbelpositiva syftar då på Cd4 och Cd8.

**69:22**
Och det här är det enda tillfället då en T-cell har båda de här molekylerna.

**69:26**
Annars är de alltid antingen eller.

**69:30**
också en kraftig produktion i det här stadiet.

**69:33**
Föredrar nytta av den här lyckade rekommendationen av betakedjan.

**69:39**
Därefter så kommer alfakedjan och det arrangeras.

**69:43**
Och om det också lyckas så kommer cellen att ha

**69:47**
en riktig T-cellsreceptor med en alfahand betakedja på sin yta.

**69:51**
Och även Cd4 och Cd8.

**69:55**
Och den här cellen kommer sedan att pröva sin tid.

**70:00**
T-cellsreceptor mot de olika MHC1 och MHC2-molekyler

**70:07**
som uttrycks på epitelceller i kortext.

**70:13**
Och om den här cellen.

**70:16**
Nu ser vi att det här är en av alla de celler som testas mot MHC-molekylerna i kortex.

**70:22**
Den här cellen har en T-cellsreceptor

**70:25**
som råkar känna igen MHC klass 2.

**70:30**
Det vet man ju inte innan, vilket det kommer att bli eftersom den bildas helt slumpmässigt.

**70:35**
När den då binder till MHC-klass 2

**70:38**
så kan också Cd4, som den ju har på sin yta,

**70:41**
när den är en dubbelpositiv, binda in till MHC-klass 2-molekyler.

**70:47**
Och det ger en signal in i cellen att jag är en sån T-cell

**70:51**
som binder till MHC-klass 2-molekyler.

**70:54**
Därför liksom, det talar om för den att det CD4

**70:58**
den kommer att behöva

**71:00**
i sin fortsatta utveckling.

**71:02**
Och Cd8 kommer då nedregleras och kommer aldrig mer att uttryckas i den här cellen.

**71:08**
Utan den har blivit en singelpositiv CD4-positusen.

**71:12**
I ett annat fall så kan vi tänka oss en cell som uttrycker både CD4-CD8 här

**71:19**
som istället binder in till MHC-klass 1.

**71:23**
Den har en T-cellsreceptor med affinitet för MHC-klass 1 istället.

**71:27**
Då är det CD8 som också kommer att binda in

**71:30**
till den konstanta delen av MHC-klass 1-molekylerna.

**71:33**
Och på det viset får den cellen reda på att den kommer att utvecklas

**71:38**
till en CD8-positiv T-cell.

**71:40**
Den nedreglerar sitt CD4-uttryck och fortsätter sen sin utveckling.

**71:44**
Som en singelpositiv CD8-positiv cell istället.

**71:54**
Den här processen när de dubbelpositiva T-cellerna binder in

**72:00**
till kroppseget MHC i kortexitimus.

**72:03**
Det kallas för positiv selektion.

**72:06**
Det som händer här är att man testar att T-cellens

**72:10**
T-cellsreceptor verkligen kan binda till de MHC-molekyler som finns i den kroppen

**72:18**
där den befinner sig i.

**72:20**
Eftersom det här bildandet av T-cellsreceptorerna

**72:23**
har ju varit helt slumpmässigt.

**72:25**
Så det kommer att bildas en massa väl fungerande T-cellsreceptorer

**72:30**
som inte kan binda till de MHC-molekylerna

**72:34**
som just den här personen uttrycker.

**72:36**
Det vet vi ärver MHC från mamma och pappa.

**72:38**
Det finns tre klasser av MHC-klass 1.

**72:42**
Det finns tre typer av MHC-klass 2

**72:44**
som alla uttrycks på ytan av MHC-cellerna i kortex.

**72:50**
De celler som kan binda in till de MHC-molekyler

**72:54**
som finns tillgängliga, de kommer att överleva i vad som kallas en pussel.

**73:00**
Positiv selektion.

**73:04**
Och här spelar det inte så stor roll om de binder lite halvtaskigt.

**73:06**
Lagom bra eller en väldigt stark bindning.

**73:08**
De räddar sina positiva selektioner.

**73:10**
Medan de celler som binder väldigt svagt eller inte binder alls

**73:17**
till de MHC-molekyler som finns tillgängliga.

**73:20**
De kommer att gå i apoktos.

**73:22**
Och det är de här cellerna som då går vidare i en positiv selektion.

**73:28**
I nästa steg

**73:30**
så sker det en negativ selektion.

**73:32**
Och den sker i med dollarn.

**73:35**
Så cellen som överlever här och tar sig vidare.

**73:38**
Den tar sig ner till med dollarn.

**73:41**
Där den stöter på den celler som finns i Tymos.

**73:46**
Och de här den cellerna presenterar MHC-molekyler.

**73:51**
För T-cellerna som gått igenom den positiva selektionen.

**73:55**
Men som ni vet så är MHC-molekyler aldrig tomma.

**74:00**
Utom i de andra MHC-molekylerna så kommer det att finnas kroppsegna peptider.

**74:05**
Och då så vill man här sålla bort de celler som binder alldeles för bra till kroppsegna peptider.

**74:14**
Så här har vi istället en negativ selektion.

**74:17**
Den här cellen binder in jättefint till en MHC-molekyl.

**74:22**
Med någonting kroppsegelt.

**74:24**
Kanske en peptid från kollagen till exempel.

**74:27**
Sådana celler kan vi inte ha i kroppen.

**74:30**
orsakar autoimmuna sjukdomar när de reglerar för våra kroppsegna proteiner.

**74:34**
Så om de binder väldigt starkt så kommer de igen att dö i apoptos.

**74:42**
Medan de som binder lite lagom svagt, vi har kallat det här för moderat bindningsstyrka.

**74:48**
De räddas även i den här negativa selektionen och kan gå vidare.

**74:54**
Och de kommer då utvecklas antingen till vad vi kallar en vanlig t-sätt.

**75:00**
En sådan som kommer att reagera på främmande antigener.

**75:04**
Och då bilda effektorkällor som bekämpar en infektion till exempel.

**75:10**
Eller till någonting som kallas för regulatoriska t-celler.

**75:14**
T-reg kallas de här.

**75:16**
Och det är då de cellerna som binder bäst av de som klarar den negativa selektionen.

**75:22**
Så har T-regs de som utvecklas till T-regs den starkaste bindningen.

**75:27**
Vi ska se lite mer på det alldeles strax.

**75:30**
Som binder lite svagare.

**75:32**
Kommer att utvecklas till vad vi kallar för vanliga effektor-T-celler.

**75:36**
Och det är väldigt, väldigt få celler

**75:40**
som klarar sig igenom både den positiva och den negativa selektionen.

**75:45**
Man har räknat ut att det är ungefär två procent av cellerna.

**75:48**
Väldigt många faller bort här för att de binder inte alls

**75:51**
till m och c-molekylerna.

**75:53**
Här ska vi visa.

**75:54**
Medan också väldigt många faller igenom här.

**75:57**
De binder för bra.

**76:00**
Smalt affinitetsband.

**76:03**
Som gör att cellerna klarar både positiv och negativ selektion.

**76:10**
Det här är en bild från ett musexperiment.

**76:13**
Som också illustrerar vad som händer med T-cellerna.

**76:17**
Som har receptorer med olika affinitet.

**76:21**
Det här är då ett genmanipulerat djur.

**76:24**
Som bara har ett antal olika.

**76:27**
Jag tror det är åtta stycken.

**76:29**
Olika T-celler.

**76:30**
Celsiuscellsreceptorer överhuvudtaget.

**76:32**
Och de har olika T-cellsreceptorer.

**76:34**
De har då olika affinitet för ett enda antigen.

**76:40**
Som uttrycks i T-cellerna.

**76:44**
Det finns naturligtvis många andra antigen också.

**76:46**
Men de här T-cellsreceptorerna känner bara igen en enda sak.

**76:50**
Och de har då olika hög affinitet för det här antigenet.

**76:54**
Det som händer med de olika T-cellerna.

**76:58**
är då att de är lända.

**77:00**
Högstaffenitet.

**77:02**
Någorlunda bra. De känner igen antingen

**77:04**
men med en ganska dålig låg

**77:06**
affinitet.

**77:08**
De undviker då att försvinna i den negativa selektionen.

**77:12**
Utan de räddas vidare.

**77:14**
Och kommer att utvecklas till vanliga T-celler.

**77:20**
Conventional t-cells på engelska.

**77:22**
De har då låg affinitet på sin T-cellsreceptor.

**77:26**
De som har en lite högre affinitet.

**77:30**
De kommer också överleva.

**77:31**
Men de kommer då att utvecklas till regulatoriska T-celler istället.

**77:37**
Och de här källorna som har en än högre affinitet för samma antigenställning som anträffar på ett tynus.

**77:44**
De kommer då att försvinna i den negativa selektionen.

**77:49**
De har alldeles för bra igenkänning av kroppsegna antigener.

**77:54**
Och kan inte tillåtas att komma ut i kroppen.

**77:57**
Utan de går då förlorade.

**78:00**
I den negativa selektionen.

**78:04**
Och de här regulatoriska T-cellerna som bildas.

**78:08**
Deras uppgift är sedan att upprätthålla tolerans mot kroppsegna antigener.

**78:16**
Vi får en stor tolerans mot kroppsegna antigener.

**78:19**
Genom att de T-cellerna som binder starkast vid kroppsegna antigener

**78:24**
försvinner helt och hållet.

**78:26**
Men den här selektionen är inte 100-procentig.

**78:30**
Kommer att slinka igenom en del T-celler ändå.

**78:34**
Som känner igen kroppsegna antigener.

**78:36**
Då har vi de här regulatoriska T-cellerna.

**78:39**
Deras uppgift är att nedreglera aktiveringen på kroppsegna antigener.

**78:51**
Det gör de dels genom att minska den antigenpresenterande cellens förmåga att presentera antigener effektivt.

**79:00**
Dels genom att utsända olika typer av cytokiner som då trycker ner aktiviteten hos andra t-celler.

**79:07**
De här vanliga t-cellerna som har bildats

**79:11**
de har en ganska låg affinitet för de antingener som har presenterats i t-celler.

**79:19**
Och det är ju då självantigener.

**79:21**
Och logiken här är att de kommer då ha en högre affinitet för någonting annat.

**79:28**
Till exempel då oroliga celler.

**79:30**
Olika typer av smittämnen.

**79:32**
Som de kan reagera starkare på.

**79:34**
Och gå igång ordentligt och aktiveras av.

**79:40**
Så om vi ska försöka sammanfatta den selektion som sker i T-cellerna.

**79:48**
Så börjar den i kortex.

**79:51**
Där de dubbelnegativa cellerna.

**79:54**
Börjar sin rearrangemang av T-cellsreceptorn.

**80:00**
En T-cellsreceptor.

**80:02**
Och där genomgår positiv selektion.

**80:04**
Mot epitelceller i kortex.

**80:08**
Där man då testar att T-cellsreceptorn.

**80:10**
Som har bildats.

**80:12**
Överhuvudtaget kan binda till MHC.

**80:16**
Från den här personen.

**80:20**
Medan de sedan går vidare till med ullan.

**80:22**
Och till den negativa selektionen.

**80:24**
Där de T-celler som binder för...

**80:30**
Bra.

**80:30**
Till kroppseget MHC.

**80:32**
Med kroppsegna peptider presenterade för sig.

**80:36**
Igen.

**80:37**
Då går i apotos i den negativa selektionen.

**80:41**
Och de cellerna som försvinner.

**80:45**
Både i den positiva och negativa selektionen.

**80:48**
De tas då upp och bryts ner av makrofager.

**80:52**
Som finns i tynus.

**80:54**
Och de här cellerna som då har tagit sig igenom.

**81:00**
Både den positiva och den negativa selevisionen.

**81:03**
Tillåts att släppas ut i cirkulationen.

**81:07**
Och de är då mogna, nämnd naiva T-celler.

**81:11**
Det vill säga T-celler som ändå inte stött på sitt antiende.

**81:14**
Sen kan man ju fråga sig om alla kroppsegna antingenen verkligen finns i tymus.

**81:21**
Det finns ju många som bara produceras i vissa speciella organ.

**81:26**
Insulinje till exempel.

**81:27**
Ett jättebra exempel på något sådant.

**81:29**
Men just

**81:30**
i T-mus så har de här

**81:33**
den drivcellerna som

**81:34**
presenterar antigener

**81:37**
vid den negativa selektionen.

**81:40**
De har en speciell transkriptionsfaktor

**81:42**
som heter

**81:43**
AIA-IRE.

**81:46**
Auto immun regulator kallas den också.

**81:48**
Det är en transkriptionsfaktor som gör

**81:51**
att i princip alla gener uttrycks

**81:54**
i de här drivcellerna.

**81:55**
Och på det viset också

**81:57**
kan alla proteiner presentera

**82:00**
på MHC-molekylerna i just timus och ingen annanstans.

**82:06**
Och selektionen är väldigt, väldigt tajt på T-celler som vi sa.

**82:10**
Det var bara några enstaka procent av alla de

**82:14**
T-celler som bildas med fungerande T-cellsreceptorer

**82:18**
som verkligen släpps igenom.

**82:20**
Så det är en mycket, mycket strängare selektion

**82:23**
på T-celler än vad det är på B-celler.

**82:26**
Det beror på att T-cellerna som

**82:30**
styr hela immunförsvaret med sin produktion

**82:33**
av cytokiner som sen påverkar

**82:35**
andra delar av immunsvaret.

**82:38**
Så vi måste vara väldigt stränga

**82:40**
just med T-cellerna

**82:43**
för att man inte ska dra igång ett immunsvar

**82:46**
mot kroppsegna antigener

**82:48**
som sen är väldigt väldigt svåra att stänga av igen.

**82:54**
Så om vi ska sammanfatta en T-cells liv

**82:56**
så kommer T-cellen ursprungligen från

**83:00**
genmargen. Då är den ändå inte en T-cell

**83:02**
men den är en T-cellspricuracer

**83:04**
som vandrar till T-celler.

**83:08**
Och i T-celler så sker

**83:10**
rekommendationen av T-cellsreceptorgenerna

**83:14**
i de omogna T-cellerna.

**83:16**
Sen så tar sig

**83:18**
den här omogna T-cellen

**83:20**
till T-mus

**83:22**
och där genomgår den en positiv

**83:24**
och en negativ selektion.

**83:26**
Och ut kommer då en T-cell som

**83:30**
har en T-cellsreceptor

**83:32**
som känner igen kroppseget M och C

**83:34**
men reagerar väldigt dåligt

**83:36**
på kroppsegna peptider.

**83:40**
Den blir sedan aktiverad

**83:42**
i sin tur av en

**83:44**
antigenpresenterande dendritisk cell

**83:46**
som aktiverar den naiva T-cellen.

**83:50**
Den kommer då att växa till

**83:52**
och aktiveras

**83:54**
och slutligen differentiera

**83:56**
till minnescellen.

**83:58**
Den här aktiveringen sker då i

**84:00**
sekundära lymfkida organen som lymfnorden,

**84:02**
friska plack, mjälte till exempel.

**84:06**
Och kommer leda till differentiering av effektorceller

**84:10**
till som är antingen CD-8-positiva celler

**84:14**
som dödar infekterade celler

**84:17**
eller CD-4-positiva celler som då aktiverar

**84:21**
andra celler i immunsystemet

**84:24**
framför allt genom sin produktion av sydkiner.

**84:28**
Och den här attacken mot infektioner

**84:30**
den sker då framförallt i perifera organ

**84:34**
det vill säga sådana organ

**84:36**
som inte är Lyofrida organ

**84:38**
utan allting annat utanför

**84:40**
immunsystemet centrala organ.

**84:42**
Och precis som med B-cellerna

**84:44**
så bildas det också

**84:46**
minnes-T-celler

**84:48**
och deras funktion ska vi titta på lite

**84:50**
mer i föreläsningen

**84:52**
om immunologiskt minne

**84:54**
så kommer de några dagar.

**85:00**
Vidare och sammanfatta den här föreläsningen

**85:04**
så ska jag också nämna gammaldelta-t-celler för er.

**85:08**
Det är en annan typ av t-celler

**85:10**
som istället för de alfa och beta-t-cellsrecept

**85:14**
som jag pratat om hittills

**85:16**
har istället en t-cellsreceptor

**85:18**
som består av gamma och deltakedjor.

**85:22**
De ser likadana ut

**85:24**
i princip, samma uppbyggnad

**85:28**
men det är då två andra

**85:30**
andra gener som kodar för gammal delta istället för alfabeta.

**85:34**
Och de är evolutionärt sett en äldre typ av t-celler, de här gammalda cellerna

**85:40**
jämfört med de vanliga alfabetar-t-cellerna.

**85:44**
Det finns mycket fler alfabeta än gammaldelta-t-celler.

**85:48**
Men framför allt i skinnet och tarmen

**85:52**
så är det kanske 5, 10, 15 procent

**85:55**
lite beroende på olika individer och olika delar av kroppen.

**86:00**
De är gammaldelta t-celler.

**86:04**
Och gammaldelta-t-cellerna har betydligt färre vd och j-segment

**86:08**
än vad de vanliga alfabetar-t-cellerna har.

**86:12**
Men det finns ändå en viss variation mellan de olika gammaldelta t-cellerna.

**86:18**
Och precis som alfabeta-t-celler så bildas gammaldelta-t-celler i benmärgen.

**86:24**
De rekombinerar sina gammaldeltakedjor i Timus.

**86:30**
Och känn ut i vävnaden, framförallt då som vi sa i olika epitel.

**86:34**
Och de flesta gammaldelta celler i människa har antingen

**86:42**
V-delta-segment, 1 eller V-delta-segment 2 i sin t-cellsreceptor.

**86:49**
Och V-delta 1-cellerna de känner igen lipider snarare än pepptider.

**86:56**
De här lipiderna presenteras då på M och C-klass 1-liv.

**87:00**
Men icke-varierande molekyler.

**87:03**
Och kan aktivera V-delt-1-cellerna.

**87:06**
De kan också känna igen ytmolekyler på stressade celler.

**87:09**
Till exempel infekterade celler eller celler som håller på att omvandlas till cancerceller.

**87:15**
V-delta 2-cellerna däremot, de känner då igen olika fosforantigener

**87:20**
från producerade som mikrober, men inte våra egna celler.

**87:24**
Som igen då presenteras på icke-varierande molekyler som finns på ytan.

**87:30**
Oberoende av vilket antingenum känner igen så blir det en väldigt snabb

**87:37**
cytotymproduktion och även cytotoxicitet

**87:40**
och avdödning av antigenpresenterande celler.

**87:44**
När såna här gammal delta-t-celler aktiveras.

**87:48**
De vanliga alfabeta-t-cellerna måste genomgå flera dagar av

**87:51**
prolyforation och differentiering.

**87:54**
Medan gammal delta-cellerna är redo att svara direkt

**88:00**
aktiva bara några timmar efter sin aktivering

**88:02**
och slå ut de celler som har aktiverat dem.

**88:08**
Så om vi ska sammanfatta dagens föreläsning

**88:12**
i en enda bild

**88:14**
så blir det så här.

**88:17**
Den genetiska rekommendationen som vi ser

**88:20**
och som vi har pratat mycket om idag, gör att varje individ får en stor

**88:25**
pool av B och T-celler med receptorer som har olika antirasistiska

**88:30**
specificitet. Och som vi sa så känner ju varje cell igen en enda sak.

**88:35**
Och vi har också sett hur självreaktiva celler elimineras

**88:39**
under den här utvecklingen av celler.

**88:43**
Så slutresultatet av det här blir då

**88:47**
en något mindre pool men ändå en stor pool

**88:50**
av både B och T-celler som inte känner igen kroppsegna antigener.

**88:56**
Och de flesta av de här cellerna kommer faktiskt

**89:00**
faktiskt aldrig att stöta på

**89:02**
sitt eget antingen som de reagerar mot.

**89:06**
Men några enstaka celler kommer göra det.

**89:09**
När ett främmande antingen kommer in i kroppen

**89:12**
då kommer den här cellen att aktiveras

**89:15**
och den kommer att dela sig väldigt många gånger.

**89:19**
Så det kommer bildas en hel klon av celler

**89:22**
som känner igen samma sak.

**89:25**
Och de kommer sen också att differentiera

**89:29**
till effektuellt

**89:30**
celler som kan eliminera det här antigenet.

**89:34**
Var det nu kan vara ett virus eller en bakterie eller så vidare.

**89:36**
Det här kallas för klonal selektion.

**89:40**
Just det, av alla de här olika klorna som har bildats

**89:44**
så är det bara vissa som verkligen kommer att aktiveras.

**89:48**
De cellerna som har visat sig behövas

**89:52**
kommer då expandera till en hel klon.

**89:54**
Därav namnet klonal selektion.

**90:00**
Det är någonting som ni ska komma ihåg från den här föreläsningen.

**90:03**
Så är det dels hur specialiteten uppkommer hos biotekcellerna.

**90:09**
Det är genom rekombination av genfragment,

**90:13**
den oprecisa sammanfogningen av de här olika genfragmenten

**90:18**
och kombinationen av de två olika proteinerna,

**90:23**
lätta tunga kedjan eller alfa och betakedjan i t-cellerna.

**90:28**
Det här ger receptorer män.

**90:30**
Väldigt många olika specificiteter.

**90:34**
Utvecklingen av B-cellerna sker i benmärgen enbart

**90:36**
medan T-cellerna utvecklas både i benmärgen och i temos.

**90:44**
Och lymfocyter med förmåga att känna igen kroppsegna molekyler.

**90:48**
De rensas bort i någonting som kallas för negativ selektion.

**90:52**
Både B-celler och T-celler.

**90:54**
Det här leder då till tolerans mot den egna vävnaden.

**91:00**
systemet inte kommer att binda till våra egna antigener och på det viset orsaka autoimmun sjukdom.

**91:07**
Det var det hela för idag. Vi kommer att höras igen snart i föreläsningen om immunologiskt minne.

**91:15**
Har det gått till dess?