Johan Dahlin
f1d717def4
28 KiB
Video - Block 11 - Immunologi
Video Transcript
- Duration: 31:05
- Segments: 510
- Resolution: 1440x1080
0:00 Hej och välkommen till föreläsningen i förvärvad immunitet där vi kommer prata om reglering av immunsvar och tolerans.
0:09 Till att börja med tänkte jag gå igenom normal reglering av effekt och funktioner.
0:17 När jag menar normal reglering så syftar det till när vi ska reglera och stanna av det immunsvaret som vi har skapat
0:25 mot en stock infektion som vi har fått i oss en mikroorganism.
0:30 Vid de tillfällena så har vi en kraftig ökning av antalet immunceller.
0:36 Vi har en progniferation och en rekrytering av många immunceller
0:40 som kommer till platsen där vi har infektionen.
0:43 Den här måste vi reglera så att vi gör oss av med de här immuncellerna
0:47 och att vi minskar de vi har där
0:50 och hur vi då kan med hjälp av det läka ut
0:54 och få en normal funktion i vävnaden igen.
0:57 Den här då regleringen av effektorformer
1:00 drivs av flera olika saker.
1:04 Bland annat är det att våra effektorceller som vi har dit
1:08 är kortlivade.
1:10 Alltså de är programmerade redan från början
1:11 till att leva ganska kort tid.
1:14 Men också när vi börjar få brist på antingen
1:16 så gör det att immunsvaret avstannar.
1:19 Alltså de får inte
1:21 de här drivet.
1:25 Våra t-celler får inte aktivering av makrofager lokalt
1:29 vilket gör att de
1:30 inte kan få träffa på.
1:34 Det här gör att vi ändrar balansen i vävnaden
1:39 från att vara provinflammatoriskt till mer antiinflammatoriskt.
1:42 Vi har också uttryckt
1:44 nedreglerande cytokiner
1:46 som heter IL10 och TGVeta.
1:48 Det viktiga här är
1:50 att veta att det är nedreglerande
1:51 cytokiner, antiinflammatoriska.
1:53 Vi behöver inte kunna just exakt
1:55 att de heter IL10 och TGVeta.
2:00 Medreglerande cytokina börjar produceras ganska tidigt
2:04 under ett immunsvar
2:06 redan under den provinflammatoriska fasen.
2:08 Det är för att vi ska vara redo att dämpa
2:11 inflammationen så fort som det behövs.
2:16 Vi har också uttryck av glucokortikuler
2:18 som är starkt immundämpande.
2:20 Det här regleras så att vi har cytokiner
2:24 från inflammationen, till exempel IL1,
2:26 som kommer att påverka i brutala must,
2:30 påverkar hypofysen, som i sin tur påverkar
2:34 binjurebarken, att producera kortisol.
2:38 Kortisol hjälper till att minska uttrycket av prov
2:42 i inflammatoriska cytokiner.
2:44 Det är kraftigt immundämpande.
2:46 Det är det vi använder vid behandling vid inflammatoriska tillstånd,
2:50 alltså glukokortskivor.
2:54 Därtill har vi en annan molekyl,
2:55 som heter CTLA4,
2:56 Cytertoxic, Tile-InfoCide, Associated, Protting 4
3:00 som vi ska prata om lite mer i detalj.
3:06 Den här bilden, på den här sidan,
3:09 har ni sett flera gånger förut,
3:11 där vi då har en dendritisk celler uppe,
3:13 som trappar på en mikrob,
3:15 migrerar till en limfnod
3:18 och då kommer den uttrycka
3:21 MHC-molekyler med peptid
3:24 för att kunna presentera till e-celler.
3:26 Vi har också då uppreglering av de kostimulatoriska molekylerna.
3:30 Detta gör att vi får en aktivering av T-celler och en klonal, selektion och klonal expansion.
3:40 Ganska snart efter det här sker så får vi också uttryck av CTLA4 på T-cellen.
3:49 Det här är någonting som finns redan i intressellära vid cirklar i T-cellen.
3:55 Färdigbildat, men vi kommer också att starta produktionen av det inom ungefär 12
4:00 timmar efter det att T-cellen har blivit aktiverad.
4:02 Här till vänster ser ni återigen den här CD8086
4:05 som binder till CD28
4:07 med den kostimulatoriska molekylen.
4:09 När vi då får upp CTLA4
4:11 till ytan på T-cellen här borta
4:14 så kommer CDLA4
4:16 binda till CD86
4:18 så att det binder till samma receptor
4:20 som CD28 här uppe.
4:23 Skillnaden här är
4:24 att CTLA4 binder
4:26 med en mycket högre affinitet, alltså 20-50 gånger högre affinitet
4:30 än CDLA28.
4:32 Vilket gör att när vi väl får upp CDLA4
4:36 på cellytan så kommer den här
4:38 att ta över.
4:40 Den kommer hellre binda in
4:42 CD28.
4:44 CDLA4
4:46 ger nedreglerande signaler in i T-cellen.
4:48 Om vi tittar här på T-cellen, här uppe
4:51 där vi har CD28
4:52 så är det positiva signaler in i cellen
4:55 att den ska prolyferera och differentera.
4:58 CDLA4 här ger minus.
5:00 Negativa signaler så att minska
5:02 provliforationerna.
5:04 Det är för att vi ska kunna balansera immunsvaret.
5:06 Att vi inte ska få
5:08 alltför många T-celler
5:10 utan ett lagom svar.
5:14 Nästa bild
5:17 visar också CTLA4
5:20 hur den inhiberar aktiverade T-celler.
5:24 Den här första bilden är.
5:26 Då ser vi återigen våra aktiveringar
5:28 med MHC-peptid som i det T-cellsreceptorn.
5:32 Här uppe har vi den naiva T-cellen
5:34 och här nere har vi en anti-inpresterande cellen.
5:36 Som då uttrycker ko-stimulatoriska molekyler
5:40 som binder till CDA28
5:42 som ger signal 2.
5:46 När vi då får uppsikt i LA4
5:48 som vi ser här
5:50 så kommer då CDA4 binda
5:52 då CD80
5:53 så ger negativa signaler in i T-celler.
5:58 Vi har också immundämpande molekyler
6:06 som uppregleras i inflammerad vävnad.
6:08 Det jag pratar om nu med CTLA4
6:10 det börjar starta redan i lymfnoden.
6:12 Men när T-cellen väl kommer ut till vävnaden
6:16 och ska göra sin effekt där ute.
6:18 Producera cytokiner.
6:20 Prata med olika immunceller där ute.
6:24 Så har vi också immundämpande molekyler lokala.
6:28 Den övre panelen här visar återigen den här CTLA4
6:32 den nedre panelen här.
6:36 Har vi till vänster här aktiveringen av T-cellen.
6:39 T-cellen kommer ut i vävnaden.
6:41 Vävnaden som är inflammerad i det här fallet.
6:45 Kommer börja uttrycka en molekyl som heter PDL1 eller PDL2.
6:50 Detta är då Liganne som binder till något som heter PD1
6:54 på T-cellen. Programcell Death.
6:58 1
6:59 När den här bindningen sker så ger det också negativa signaler
7:05 immundämpande signaler in i T-cellen.
7:08 Så även under själva aktiva inflammationen så försöker även vävnaden
7:13 balansera svaret för att en alltför stark effekt
7:17 Det kan vara skadligt och vi kan kraftigt skada oss själva.
7:22 Så det här är de sätten som vi dämpar inflammationen på.
7:28 Så det var det som handlade om reglering av ett immunsvar.
7:33 Och nu tänkte jag gå över till tolerans mot självantigener.
7:38 Det här har ni pratat redan lite tidigare om i föreläsning som var under T och B-cellsmognaden tidigare.
7:50 Det här brukar vi dela upp central tolerans och i perifer tolerans.
7:58 Här har vi vår negativa selektion i benmärg för B-celler och i Tymus för T-celler.
8:06 Det här är då den negativa selektionen för T-celler i Tymus.
8:11 Och som ni hörde tidigare så är det så att de flesta T-celler som blir starkt till självprättid
8:17 M och C-komplex kommer att dö.
8:19 Medan T-celler som binder svagt medelstarkt till självprättid
8:23 M och C-komplex kommer att överleva.
8:25 Och de som inte binder överhuvudtaget kommer också att
8:28 Och det här styrs ju då av att vi har uttryck
8:32 av perifera anti-N i Tymus genom den här AR, auto-Mune regulator.
8:44 Vissa självreaktiva T-celler
8:47 kommer att kunna bilda T-regulatoriska celler
8:51 som kan hämma andra celler.
8:53 Här har vi då en kurva som visar den här vika celler
8:58 som kommer att överleva, de som då, det här är T-cellsraffiniteten.
9:02 De som inte binder till M och C-c självprättivt, de kommer att dö.
9:07 De som binder alldeles för starkt kommer också att dö,
9:10 medan vi då selekterar fram de som blir svagt medelstarkt.
9:14 Här har vi en region där vi ligger lite mittemellan,
9:18 stark och medelstark.
9:22 Och vi har celler här som kommer att få en signal om att de ska vara T-regulatoriska
9:28 så att när de väl kommer ut och aktiveras i sekulära perifera linfoida organ
9:33 så är de färdigprogrammerade att vara regulatoriska.
9:37 Och det är då för att vi ska kunna hämma immunsvar
9:43 mot självantenor.
9:51 Det är då den centrala toleransen.
9:53 Så de T-cellerna som kommer ut från T-mus
9:55 är regulatoriska T-celler, vad kallar vi för de nattoniska.
9:58 naturliga delregulatoriska cellerna, N-t-regulatoriska celler.
10:02 Om vi sedan tittar på de perifera toleransen
10:05 så har vi här tre olika punkter att gå igenom
10:08 där vi då börjar med de
10:28 dessa kan både vara binda till självantener eller binda till främmande antener.
10:38 Men just nu fokuserar vi på själva antener.
10:40 Det som är speciellt för T-regulatoriska celler är att de uttrycker väldigt höga nivåer av IL2-receptorn
10:47 kallas även C25.
10:49 Vi pratade om IL2 tidigare och det är ju den som styr provliforationen av T-celler
10:54 så att T-hjälpaceller uttrycker IL2 binder också
10:58 in i L2, i ger de signalen delar sig
11:00 ger de också signaler att producera mer iL2
11:03 och så går det här som en positiv feedbacklubb.
11:06 De skänker då även iL2 till
11:08 hydrotoxiska T-celler som inte kan producera det här själva
11:12 utan då använder det för att producera.
11:17 De utrycker också väldigt höga nivåer av CTLA4
11:20 den här som jag pratade om precis
11:22 som då reglerar immunsvaret.
11:26 De har även
11:28 en speciell transkriptionsfaktor som heter FOXP3
11:32 som styr funktionen hos T-häggs
11:34 som då gör att de producerar antiinflammatoriska
11:36 cytokiner och att det här
11:38 har reglerande funktion.
11:40 Om vi tittar på den här bilden här
11:42 till höger
11:43 så är detta ifrån musförsök
11:45 där man har en
11:46 vildtypsmus som har FOXP3
11:48 här är
11:49 mjälten, det här är
11:51 mecenteriska
11:52 lymfnoder.
11:54 Och det här är så som de ser ut normalt sett.
11:58 Som saknar FOXP3-genen så ser vi att vi har kraftigt stora mjälten
12:03 och ännu mer så gällande de mecenteriska lymfnumberna.
12:07 Det här beror på att vi har en
12:11 provliforation av THB-celler här som inte regleras
12:16 så att våra T-regulatoriska celler behövs
12:19 för att kunna hjälpa till att reglera
12:21 och få immunsvar att avstanna.
12:24 Man har också hittat immundeffekt
12:28 hos människa, en defekt i fox p3-genen
12:31 leder till IPEX, immun and disregulation,
12:34 poly and drophatey,
12:36 exlint syndrom. Så det här är då pojkar som kan få det här.
12:39 Där de då saknar T-regulatoriska celler.
12:42 Och detta är en
12:46 dödlig T-cellsberoende immunbristsjukdom
12:51 där de här småpojkarna
12:54 bildar kraftiga inflammationer.
12:58 urninginflammationer, de får mag-tarminflammationer.
13:02 De får oss bli något megali, diabetes,
13:06 egentligen alla typer av inflammationer
13:08 och kraftiga antal immunceller i kroppen.
13:14 Och det sättet som man kan behandla det här
13:16 och är genom benmärgstransplantation.
13:22 Så vad gör då de regulatoriska T-cellerna?
13:24 Jo, de hämmar andra immunceller, alla typer av T-celler
13:28 och den dritiska celler,
13:30 och makrofager, så de minskar deras effekter.
13:34 Då är ju lite frågan:
13:36 Hur gör de det här?
13:38 Ett sätt är genom att de utsöndrar
13:42 de här antiinflammatoriska cytokinerna,
13:45 IL10 och TGP-beta.
13:48 Där då IR10
13:50 motverkar den dritiska celler och makrofagaktivering
13:54 och motverkar uttrycket av Hem och Cklass 2 och CD2
13:58 80-86, alltså de här molekylerna som vi behöver för att kunna aktivera DC:s.
14:04 För att t-cellerna ska kunna aktiveras av DC:s.
14:10 TG:er beta i sin tur motverkar T-cellsproligation,
14:16 makrofagaktivering, men inducerar även vävnadsläkning
14:20 för att vi ska starta upp den här processen där allting ska återgå till det normala.
14:28 IL2-diplition, som jag sa tidigare, så uttrycker de IL2-receptor,
14:33 vilket gör att de kan binda upp IL2,
14:35 och de uttrycker väldigt mycket av den här IL2-receptorn.
14:38 På den här bilden så ser vi CD4
14:42 Hjälpar-T-celler, T-regulatoriska celler
14:44 och någon sorts antiampresenterande cell, som en dendritcell.
14:48 Den då aktiverar hjälparcellerna här.
14:51 De börjar uttrycka IL2
14:54 som de behöver för att kunna producera.
14:56 Om vi nu har T-regulatoriska
14:58 celler här också, inblandade, så kommer de konsumera IL2.
15:02 Vi kommer dammsuga upp det här.
15:04 Vilket gör att de här CD4-positiva cellerna
15:07 inte får till sig så mycket IL2 som de skulle vilja
15:11 och de då producerar sämre.
15:18 Tredje här är att de också uttrycker CTL4 hela tiden
15:23 och till höga nivåer.
15:28 Detta gör att de kan minska tillgängligheten
15:31 av CD80-86 för andra T-celler.
15:35 Så här ser vi en antingen presenterande cell
15:38 som visar upp MAC-peptit.
15:42 Här har vi för en T-cell.
15:44 Här har vi en T-regulatorisk cell som har
15:46 mycket CDLA-4 på sin nytta.
15:48 Eftersom CDLA-4 har högre effekt för
15:51 CD80-86, en CD28,
15:54 så kommer den här bindningen föredras.
15:57 Vilket då vi gör
15:58 att den här T-cellen inte får chans med sin CD28-binda till en CD86.
16:03 Och då kommer den här, som den bara aktiveras med en enda signal,
16:08 gå i allergi och vidare i apobtos.
16:17 T-cellerna som har höga nivåer
16:20 och CTLA-4
16:21 kan också ändå suttera CD886.
16:24 Genom den här bindningen så kan den rycka åt sig CD86
16:28 och ändå citera och bryta ner den i sig.
16:31 Vilket då gör att den antienpresenterande cellen
16:34 blir av med möjligheten att aktivera andra T-celler.
16:39 Så vi kan inte få den här signal nummer två.
16:46 Det var den regulatoriska T-cellerna.
16:48 Sen har vi också brist på kodstimulering
16:50 som ger apoptos eller analogi
16:52 och det här har vi varit inne på flera gånger förut.
16:58 Här behöver vi två signaler och cytokiner för att aktivera T-celler.
17:02 Som ni ser i den här bilden.
17:06 Och vi har en väldigt strikt reglering av aktivering av den naiva T-celler.
17:12 Så här behöver vi verkligen ha signal nummer ett, signal nummer två och cytokina.
17:17 Och för att en dendritisk cell ska kunna aktivera och få upp de här kostimulatoriska molekylerna på sin yta
17:24 så måste den känna av larmsignaler från främmande.
17:28 Och då får vi en aktivering av T-cellen.
17:32 Om vi inte har en infektion och vi inte får några larmsignaler,
17:38 då får vi inga CD80-86 och då kan vi inte ge signal nummer två.
17:44 Och den här T-cellen då som bara får signaler nummer ett
17:47 kommer gå i anergi eller i apoptos.
17:53 Den här energiska T-cellen kan inte aktiveras igen.
17:58 I detta fallet som ni ser här så har vi det jag pratade om precis.
18:01 En naiv T-cell som bara får signal nummer ett och den går i anergi.
18:06 Samma energiska T-cell som faktiskt skulle träffa på en enditisk cell.
18:12 Som har CD80-86 och som har rätt mocepal tidkomplex på sin yta.
18:17 Så hjälper inte det, utan den är redan allergisk.
18:20 Så vi får ingen effekt och funktion.
18:25 Därtill så är ju B-celler beroende av T-cellshjälp.
18:28 För att kunna aktiveras.
18:29 Här ser ni en naiv autoreaktiv B-cell, alltså en B-cell som har skickats ut från benmärgen.
18:35 Trots att den faktiskt binder autoantigen.
18:37 Den har bundit sin antecen, sitt antingen.
18:40 Men om den då inte får en hjälp från en b-cell så kommer den gå i allergi.
18:46 Och sedan vidare i apotos.
18:48 Den kommer inte att bli en plastmåsell som skickar ut antikroppar.
18:56 Den här.
18:58 En b-cell som har träffat på sitt autoaktiva antigen här.
19:08 Om den då binder till en allergisk t-cell.
19:12 Som har reagerat med samma autoantien.
19:16 Så hjälper inte det en sån energisk t-cell.
19:19 Kan inte hjälpa en b-cell att bli aktiverad.
19:22 Den kommer fortsätta att vara energisk.
19:24 Och sedan går jag på prognos.
19:28 Så det här utgör en ganska stark kontroll i vad vi faktiskt kan aktivera.
19:34 Sista är det aktiveringsinducerad celldöd genom apoptos.
19:40 Återigen samma bild egentligen som ni har sett tidigare.
19:44 Att vi då har en anti-a-presenterande cell med två signaler som aktiverar den naiva T-cellen.
19:50 Och att vi då från detta kommer få en T-cellsprolifleration och differentiering.
19:56 Det som faktiskt händer här
19:58 vid de här signalerna är att när vi har signal nummer 1, den anti-a-specifika,
20:02 så startar vi produktion av pro-apoptotiska proteiner i cellen.
20:07 Signal nummer 2, den ger anti-apoptotiska proteiner.
20:13 De här kommer då ta ut varandra och göra så att
20:17 t-cellsproligurationen kan ske.
20:22 De här två scenarierna som visas här nere är ju då
20:28 hur vi vid upprepad stimulering istället kan få
20:34 onormalt höga nivåer av pro-apoptotiska proteiner.
20:40 Om vi tittar här nere först.
20:42 Om vi då har upprepad stimulering, vi ger den här T-cellen ut i vävnaden
20:48 presentation av autentiener.
20:51 Den får då i detta fallet bara signal nummer ett.
20:54 Och den kommer att få väldigt många starka signaler nummer ett.
20:58 Vi kommer att ha väldigt höga nivåer av pro-optotiska proteiner.
21:01 Och det här kommer leda till att cellen går i aortot.
21:04 Och när det just gäller självantigener så är det ju många gånger så att vi har väldigt mycket av det här på plats.
21:14 I den här mellanpanelen här så har vi också upprepad stimulering.
21:20 När den här T-cellen träffar på antingen många, många, många gånger
21:24 så kan T-cellen börja uttrycka både fas
21:28 och faslig and. Och det är de här dödsreceptorerna.
21:31 Så i det här fallet så kan ju två T-celler binda till varandra
21:34 och ha ihjäl varandra och gå i apoptos.
21:37 Med hjälp av de här dödsreceptorerna.
21:41 Om man träffar på någonting alltför alltför mycket
21:44 så kan det leda till apoptos.
21:51 Vi har ju också någonting som kallas förvärvad tolerans.
21:54 Där jag har pratat som hittills har varit tolerans mot autentiener.
21:58 Alltså hur vi ska klara av att inte attackera oss själva.
22:02 Men det är också så mycket annat som vi inte ska attackera.
22:06 Som det vi äter till exempel.
22:08 Eller vår normalflora som finns nära våra ytor.
22:13 Och anledningen till varför vi inte reagerar mot detta
22:18 håller vi fortfarande på att lära oss väldigt mycket om.
22:20 Som vi inte riktigt vet allting om.
22:23 Några saker som vi vet är att det till viss del beror på anteendets egenskaper.
22:28 Och administrationssätt.
22:30 Alltså hur stor dos man får.
22:32 Eller om man får de små doser.
22:34 Också var man får det någonstans.
22:36 Om man får det intravenöstoralt.
22:38 Jämfört med subkutant.
22:40 Här är då intravenöstoralt mer
22:44 Det ger oftare tolerans
22:46 än om man får någonting subkutant.
22:49 Och det är ju ganska logiskt då att vi ska få
22:51 Skapa tolerans bättre
22:54 När vi äter någonting
22:55 som man får det oralt.
22:57 Av någon anledning
22:58 även så intravenöst.
23:00 Det här, om vi vänder på det istället.
23:02 Så använder vi oss av det här ganska mycket.
23:04 När vi vill skapa ett immunsvar.
23:07 När vi vill undvika toleransen.
23:09 Som vid vaccination.
23:11 Den ges ofta subkutat.
23:13 För att vi ska då skapa ett starkt svar.
23:17 I det fallet vill vi definitivt inte skapa en tolerans.
23:20 I det fallet vill vi också kraftigt skapa en inflammation.
23:25 Och vi gärna sätter med adjuvans för att då öka.
23:28 den här inflammationen.
23:31 Den här toleransen som vi får mot någonting.
23:35 Är till exempel ett födoämne.
23:38 Verkningssättet för toleransen.
23:40 Är på grund av allergi.
23:44 Alltså att vi då får det här presenterat för våra T-celler.
23:48 Men att de bara får signal 1.
23:50 Men också att vi skapar mycket regulatoriska T-celler.
23:56 Just i vårt mag-tarm-system har vi aldrig
23:58 flest av våra regulatoriska T-celler.
24:00 Som vi ska dämpa immunmekanismer mot sådant som vi får i oss.
24:06 Vi kan ju då skapa tolerans mot ofarliga
24:12 antener i miljön.
24:14 Alltså en perifer tolerans.
24:16 Genom, som jag sa, analogi och regulatoriska T-celler.
24:19 Det här är speciellt gällande tarmen.
24:26 Här på bilden.
24:28 Här nere ser vi en dendrit i cell och vi ser en T-cell som ska bli aktiverad.
24:32 Det här kan eventuellt vara i pacisperch, eller jankallt.
24:35 Eller i mecenteriska limfenoder.
24:37 Den dendritiska cellen har jag träffat på vitamin A ute i tarmen.
24:41 Så att den kan tala om för T-cellen vart den ska ta vägen någonstans.
24:47 Det här gör den genom att metabolisera vitamina till retin over gasid.
24:52 Det här påverkar T-cellen.
24:54 När T-cellen blir aktiverad så kommer den börja uttrycka
24:58 homin och kemikinreceptorer som gör att den tar sig till palmen.
25:05 Om vi har den här cytokinen T-GF-Beta i närheten
25:09 så kommer detta också kunna ge en signal
25:11 inom T-cellen att den ska bli en T-regulatorisk cell
25:14 så att den kommer uttrycka transkriptionsfaktorn FOX-P3.
25:18 Så när den väl kommer ut i vävnaden
25:21 så kommer detta vara en regulatorisk t-cell.
25:24 Och i våra perifera limförhållande organ
25:28 i tarmen så har vi högt uttryck av T-GF-betet.
25:31 Så väldigt många T-celler här kommer vara regulatoriska.
25:35 Vid normala tillfällen när vi har en aktiv infektion,
25:39 till exempel vi har fått i oss salmonella då vi har en kraftig inflammation
25:42 då kommer de proinflammatoriska cytokinerna ta överhand
25:46 i förhållande till det antiinflammatoriska TGF-betet.
25:49 Då kommer vi producera T1 och T17-celler till exempel.
25:55 Men vid normal
25:58 lugn och rovsituation så uttrycker vi väldigt mycket TGF-bete.
26:08 Ett unikt tillfälle i kroppen där vi behöver ha en kraftig tolerans är ju vid graviditet.
26:14 Alltså fostret är ju bara hälften jag, hälften någon annan.
26:20 Därför skulle ju immunförsvaret kunna stöta bort den.
26:26 Men det här styrs med ganska kraftiga
26:28 mekanismer. Kvinnan får en annan hormonbalans
26:31 och hormonerna påverkar vårt immunförsvar.
26:34 Man har också hittat väldigt höga nivåer av T-regulatoriska celler
26:38 som cirkulerar i blodet
26:40 och att man då också har mycket T-regulatoriska celler
26:44 lokalt nära vid placentan.
26:47 Vi har också då en väldigt stark lokal tolerans
26:51 så att de här cellerna som finns precis i området
26:58 där mamman och barnet möts.
27:01 Alltså vid trofoblasterna i presentan.
27:03 Där har vi ett väldigt lågt
27:05 mhc-uttryck från barnens celler.
27:09 Och som ni har lärt er tidigare så har vi faktiskt
27:11 en cell som ska kunna agera
27:15 på celler som uttrycker väldigt lågt mhc.
27:18 Och det är våra mk-celler.
27:20 Att de ska slå ihjäl celler som inte har mhc.
27:25 Men istället här då så kommer de här trofoblasterna
27:28 som har lågt mhc,
27:30 istället har hög nivå av fasligand.
27:32 Och det är den här dödsreceptorn då.
27:34 Så att när mk-cellen kommer där och ska ha ihjäl trofoblasterna
27:37 då är det istället trofobblastern som har ihjäl mk-celler.
27:42 Vi har också en väldigt hög produktion av IDO.
27:46 Indolamin 2 och 3 dioxygymnas.
27:49 Det här enzymet bryter ner tryptofan.
27:52 Tryptofan behöver t-cellerna för att kunna prolifierera.
27:58 Och därför svälter vi T-celler som kommer för nära.
28:03 Att de då inte kan...
28:05 Att deras metabolism påverkas så att de kommer kunna dö.
28:13 Den här immunregleringen som vi har här.
28:16 Används ganska mycket nu för tiden med stor framgång i immunterapier mot cancer.
28:22 Och det här gav upphov till Nobelpriset i medicin
28:28 Fysiologi 2018.
28:31 James Allison och Tasuku Honjo.
28:34 Så här de här bilderna visade jag tidigare.
28:37 Att vi har då CTLA 4 som kommer upp till ytan och ger negativa signaler in i cellen.
28:43 Alternativt så har vi när cellerna kommer ut till vävnaden
28:47 så kommer vi ha den här interaktionen mellan PDL 1 eller PDL 2 till PD1 på T-cellen.
28:53 Som också ger negativa signaler.
28:56 I tumörer
28:58 har man upptäckt att själva mikroklimatet i tumören påverkar T-cellerna att bli inaktiva.
29:06 Att inte göra någonting.
29:08 Vi har ett högt uttryck i många tumörer av de här PDL1 och PDL 2.
29:12 Och T-cellerna i sig uttrycker höga nivåer av både CTLA 4 och PD1.
29:18 Vilket gör att de får negativa signaler.
29:20 De agerar inte.
29:22 Så även om de i teorin skulle kunna attackera tumören
29:27 som till exempel en sitotop.
29:28 T-cell som skulle kunna döda tumörceller.
29:31 Då blir de som förlamade egentligen när de kommer in i tumören och gör ingenting.
29:36 Men det som detta Nobelpriset handlar om och det som behandlingen då handlar om
29:39 är att man med hjälp av monoklonala antikroppar
29:43 kan blockera inbindningen av de här.
29:45 Då blockerar vi de negativa signalerna
29:49 vilket gör att de positiva signalerna tar överhand.
29:51 Och T-cellerna kan börja attackera tumörsömn.
29:56 Det här fungerar
29:58 väldigt bra inom många typer av tumörbehandling.
30:01 Framför allt när den har kommit väldigt långt för hudcancer.
30:05 Där en stor andel, inte alla men kanske minst hälften,
30:10 får väldigt bra effekter när vårt immunförsvar då kan
30:15 helt enkelt bota och ta bort tumörerna.
30:19 Vi vet fortfarande ingenting hur det ser ut vid långtidsperspektiv.
30:23 Men det kommer så småningom, just nu har väl detta använts i fem år ungefär.
30:28 och testas på fler och fler typer av ercancer.
30:33 Så lite kom ihåg från den här föreläsningen, vi har flera olika mekanismer
30:37 som reglerar det vanliga immunförsvaret,
30:39 men vanliga menar vi då när vi blir infekterade av någonting.
30:43 Perifer tolerans kompletterar den centrala toleransen.
30:48 Tolerans verkar främst på T-celler.
30:51 En misslyckad tolerans leder till autoimmunitet eller allergi.
30:55 Det kommer ni få höra mer om.
30:58 men ni tittar allergi på nästa termin.
31:01 Tack så mycket.