# Video -  Block 11 - Immunologi

**Video Transcript**

- Duration: 31:05
- Segments: 510
- Resolution: 1440x1080

---

**0:00**
Hej och välkommen till föreläsningen i förvärvad immunitet där vi kommer prata om reglering av immunsvar och tolerans.

**0:09**
Till att börja med tänkte jag gå igenom normal reglering av effekt och funktioner.

**0:17**
När jag menar normal reglering så syftar det till när vi ska reglera och stanna av det immunsvaret som vi har skapat

**0:25**
mot en stock infektion som vi har fått i oss en mikroorganism.

**0:30**
Vid de tillfällena så har vi en kraftig ökning av antalet immunceller.

**0:36**
Vi har en progniferation och en rekrytering av många immunceller

**0:40**
som kommer till platsen där vi har infektionen.

**0:43**
Den här måste vi reglera så att vi gör oss av med de här immuncellerna

**0:47**
och att vi minskar de vi har där

**0:50**
och hur vi då kan med hjälp av det läka ut

**0:54**
och få en normal funktion i vävnaden igen.

**0:57**
Den här då regleringen av effektorformer

**1:00**
drivs av flera olika saker.

**1:04**
Bland annat är det att våra effektorceller som vi har dit

**1:08**
är kortlivade.

**1:10**
Alltså de är programmerade redan från början

**1:11**
till att leva ganska kort tid.

**1:14**
Men också när vi börjar få brist på antingen

**1:16**
så gör det att immunsvaret avstannar.

**1:19**
Alltså de får inte

**1:21**
de här drivet.

**1:25**
Våra t-celler får inte aktivering av makrofager lokalt

**1:29**
vilket gör att de

**1:30**
inte kan få träffa på.

**1:34**
Det här gör att vi ändrar balansen i vävnaden

**1:39**
från att vara provinflammatoriskt till mer antiinflammatoriskt.

**1:42**
Vi har också uttryckt

**1:44**
nedreglerande cytokiner

**1:46**
som heter IL10 och TGVeta.

**1:48**
Det viktiga här är

**1:50**
att veta att det är nedreglerande

**1:51**
cytokiner, antiinflammatoriska.

**1:53**
Vi behöver inte kunna just exakt

**1:55**
att de heter IL10 och TGVeta.

**2:00**
Medreglerande cytokina börjar produceras ganska tidigt

**2:04**
under ett immunsvar

**2:06**
redan under den provinflammatoriska fasen.

**2:08**
Det är för att vi ska vara redo att dämpa

**2:11**
inflammationen så fort som det behövs.

**2:16**
Vi har också uttryck av glucokortikuler

**2:18**
som är starkt immundämpande.

**2:20**
Det här regleras så att vi har cytokiner

**2:24**
från inflammationen, till exempel IL1,

**2:26**
som kommer att påverka i brutala must,

**2:30**
påverkar hypofysen, som i sin tur påverkar

**2:34**
binjurebarken, att producera kortisol.

**2:38**
Kortisol hjälper till att minska uttrycket av prov

**2:42**
i inflammatoriska cytokiner.

**2:44**
Det är kraftigt immundämpande.

**2:46**
Det är det vi använder vid behandling vid inflammatoriska tillstånd,

**2:50**
alltså glukokortskivor.

**2:54**
Därtill har vi en annan molekyl,

**2:55**
som heter CTLA4,

**2:56**
Cytertoxic, Tile-InfoCide, Associated, Protting 4

**3:00**
som vi ska prata om lite mer i detalj.

**3:06**
Den här bilden, på den här sidan,

**3:09**
har ni sett flera gånger förut,

**3:11**
där vi då har en dendritisk celler uppe,

**3:13**
som trappar på en mikrob,

**3:15**
migrerar till en limfnod

**3:18**
och då kommer den uttrycka

**3:21**
MHC-molekyler med peptid

**3:24**
för att kunna presentera till e-celler.

**3:26**
Vi har också då uppreglering av de kostimulatoriska molekylerna.

**3:30**
Detta gör att vi får en aktivering av T-celler och en klonal, selektion och klonal expansion.

**3:40**
Ganska snart efter det här sker så får vi också uttryck av CTLA4 på T-cellen.

**3:49**
Det här är någonting som finns redan i intressellära vid cirklar i T-cellen.

**3:55**
Färdigbildat, men vi kommer också att starta produktionen av det inom ungefär 12

**4:00**
timmar efter det att T-cellen har blivit aktiverad.

**4:02**
Här till vänster ser ni återigen den här CD8086

**4:05**
som binder till CD28

**4:07**
med den kostimulatoriska molekylen.

**4:09**
När vi då får upp CTLA4

**4:11**
till ytan på T-cellen här borta

**4:14**
så kommer CDLA4

**4:16**
binda till CD86

**4:18**
så att det binder till samma receptor

**4:20**
som CD28 här uppe.

**4:23**
Skillnaden här är

**4:24**
att CTLA4 binder

**4:26**
med en mycket högre affinitet, alltså 20-50 gånger högre affinitet

**4:30**
än CDLA28.

**4:32**
Vilket gör att när vi väl får upp CDLA4

**4:36**
på cellytan så kommer den här

**4:38**
att ta över.

**4:40**
Den kommer hellre binda in

**4:42**
CD28.

**4:44**
CDLA4

**4:46**
ger nedreglerande signaler in i T-cellen.

**4:48**
Om vi tittar här på T-cellen, här uppe

**4:51**
där vi har CD28

**4:52**
så är det positiva signaler in i cellen

**4:55**
att den ska prolyferera och differentera.

**4:58**
CDLA4 här ger minus.

**5:00**
Negativa signaler så att minska

**5:02**
provliforationerna.

**5:04**
Det är för att vi ska kunna balansera immunsvaret.

**5:06**
Att vi inte ska få

**5:08**
alltför många T-celler

**5:10**
utan ett lagom svar.

**5:14**
Nästa bild

**5:17**
visar också CTLA4

**5:20**
hur den inhiberar aktiverade T-celler.

**5:24**
Den här första bilden är.

**5:26**
Då ser vi återigen våra aktiveringar

**5:28**
med MHC-peptid som i det T-cellsreceptorn.

**5:32**
Här uppe har vi den naiva T-cellen

**5:34**
och här nere har vi en anti-inpresterande cellen.

**5:36**
Som då uttrycker ko-stimulatoriska molekyler

**5:40**
som binder till CDA28

**5:42**
som ger signal 2.

**5:46**
När vi då får uppsikt i LA4

**5:48**
som vi ser här

**5:50**
så kommer då CDA4 binda

**5:52**
då CD80

**5:53**
så ger negativa signaler in i T-celler.

**5:58**
Vi har också immundämpande molekyler

**6:06**
som uppregleras i inflammerad vävnad.

**6:08**
Det jag pratar om nu med CTLA4

**6:10**
det börjar starta redan i lymfnoden.

**6:12**
Men när T-cellen väl kommer ut till vävnaden

**6:16**
och ska göra sin effekt där ute.

**6:18**
Producera cytokiner.

**6:20**
Prata med olika immunceller där ute.

**6:24**
Så har vi också immundämpande molekyler lokala.

**6:28**
Den övre panelen här visar återigen den här CTLA4

**6:32**
den nedre panelen här.

**6:36**
Har vi till vänster här aktiveringen av T-cellen.

**6:39**
T-cellen kommer ut i vävnaden.

**6:41**
Vävnaden som är inflammerad i det här fallet.

**6:45**
Kommer börja uttrycka en molekyl som heter PDL1 eller PDL2.

**6:50**
Detta är då Liganne som binder till något som heter PD1

**6:54**
på T-cellen. Programcell Death.

**6:58**
1

**6:59**
När den här bindningen sker så ger det också negativa signaler

**7:05**
immundämpande signaler in i T-cellen.

**7:08**
Så även under själva aktiva inflammationen så försöker även vävnaden

**7:13**
balansera svaret för att en alltför stark effekt

**7:17**
Det kan vara skadligt och vi kan kraftigt skada oss själva.

**7:22**
Så det här är de sätten som vi dämpar inflammationen på.

**7:28**
Så det var det som handlade om reglering av ett immunsvar.

**7:33**
Och nu tänkte jag gå över till tolerans mot självantigener.

**7:38**
Det här har ni pratat redan lite tidigare om i föreläsning som var under T och B-cellsmognaden tidigare.

**7:50**
Det här brukar vi dela upp central tolerans och i perifer tolerans.

**7:58**
Här har vi vår negativa selektion i benmärg för B-celler och i Tymus för T-celler.

**8:06**
Det här är då den negativa selektionen för T-celler i Tymus.

**8:11**
Och som ni hörde tidigare så är det så att de flesta T-celler som blir starkt till självprättid

**8:17**
M och C-komplex kommer att dö.

**8:19**
Medan T-celler som binder svagt medelstarkt till självprättid

**8:23**
M och C-komplex kommer att överleva.

**8:25**
Och de som inte binder överhuvudtaget kommer också att

**8:28**
Och det här styrs ju då av att vi har uttryck

**8:32**
av perifera anti-N i Tymus genom den här AR, auto-Mune regulator.

**8:44**
Vissa självreaktiva T-celler

**8:47**
kommer att kunna bilda T-regulatoriska celler

**8:51**
som kan hämma andra celler.

**8:53**
Här har vi då en kurva som visar den här vika celler

**8:58**
som kommer att överleva, de som då, det här är T-cellsraffiniteten.

**9:02**
De som inte binder till M och C-c självprättivt, de kommer att dö.

**9:07**
De som binder alldeles för starkt kommer också att dö,

**9:10**
medan vi då selekterar fram de som blir svagt medelstarkt.

**9:14**
Här har vi en region där vi ligger lite mittemellan,

**9:18**
stark och medelstark.

**9:22**
Och vi har celler här som kommer att få en signal om att de ska vara T-regulatoriska

**9:28**
så att när de väl kommer ut och aktiveras i sekulära perifera linfoida organ

**9:33**
så är de färdigprogrammerade att vara regulatoriska.

**9:37**
Och det är då för att vi ska kunna hämma immunsvar

**9:43**
mot självantenor.

**9:51**
Det är då den centrala toleransen.

**9:53**
Så de T-cellerna som kommer ut från T-mus

**9:55**
är regulatoriska T-celler, vad kallar vi för de nattoniska.

**9:58**
naturliga delregulatoriska cellerna, N-t-regulatoriska celler.

**10:02**
Om vi sedan tittar på de perifera toleransen

**10:05**
så har vi här tre olika punkter att gå igenom

**10:08**
där vi då börjar med de

**10:28**
dessa kan både vara binda till självantener eller binda till främmande antener.

**10:38**
Men just nu fokuserar vi på själva antener.

**10:40**
Det som är speciellt för T-regulatoriska celler är att de uttrycker väldigt höga nivåer av IL2-receptorn

**10:47**
kallas även C25.

**10:49**
Vi pratade om IL2 tidigare och det är ju den som styr provliforationen av T-celler

**10:54**
så att T-hjälpaceller uttrycker IL2 binder också

**10:58**
in i L2, i ger de signalen delar sig

**11:00**
ger de också signaler att producera mer iL2

**11:03**
och så går det här som en positiv feedbacklubb.

**11:06**
De skänker då även iL2 till

**11:08**
hydrotoxiska T-celler som inte kan producera det här själva

**11:12**
utan då använder det för att producera.

**11:17**
De utrycker också väldigt höga nivåer av CTLA4

**11:20**
den här som jag pratade om precis

**11:22**
som då reglerar immunsvaret.

**11:26**
De har även

**11:28**
en speciell transkriptionsfaktor som heter FOXP3

**11:32**
som styr funktionen hos T-häggs

**11:34**
som då gör att de producerar antiinflammatoriska

**11:36**
cytokiner och att det här

**11:38**
har reglerande funktion.

**11:40**
Om vi tittar på den här bilden här

**11:42**
till höger

**11:43**
så är detta ifrån musförsök

**11:45**
där man har en

**11:46**
vildtypsmus som har FOXP3

**11:48**
här är

**11:49**
mjälten, det här är

**11:51**
mecenteriska

**11:52**
lymfnoder.

**11:54**
Och det här är så som de ser ut normalt sett.

**11:58**
Som saknar FOXP3-genen så ser vi att vi har kraftigt stora mjälten

**12:03**
och ännu mer så gällande de mecenteriska lymfnumberna.

**12:07**
Det här beror på att vi har en

**12:11**
provliforation av THB-celler här som inte regleras

**12:16**
så att våra T-regulatoriska celler behövs

**12:19**
för att kunna hjälpa till att reglera

**12:21**
och få immunsvar att avstanna.

**12:24**
Man har också hittat immundeffekt

**12:28**
hos människa, en defekt i fox p3-genen

**12:31**
leder till IPEX, immun and disregulation,

**12:34**
poly and drophatey,

**12:36**
exlint syndrom. Så det här är då pojkar som kan få det här.

**12:39**
Där de då saknar T-regulatoriska celler.

**12:42**
Och detta är en

**12:46**
dödlig T-cellsberoende immunbristsjukdom

**12:51**
där de här småpojkarna

**12:54**
bildar kraftiga inflammationer.

**12:58**
urninginflammationer, de får mag-tarminflammationer.

**13:02**
De får oss bli något megali, diabetes,

**13:06**
egentligen alla typer av inflammationer

**13:08**
och kraftiga antal immunceller i kroppen.

**13:14**
Och det sättet som man kan behandla det här

**13:16**
och är genom benmärgstransplantation.

**13:22**
Så vad gör då de regulatoriska T-cellerna?

**13:24**
Jo, de hämmar andra immunceller, alla typer av T-celler

**13:28**
och den dritiska celler,

**13:30**
och makrofager, så de minskar deras effekter.

**13:34**
Då är ju lite frågan:

**13:36**
Hur gör de det här?

**13:38**
Ett sätt är genom att de utsöndrar

**13:42**
de här antiinflammatoriska cytokinerna,

**13:45**
IL10 och TGP-beta.

**13:48**
Där då IR10

**13:50**
motverkar den dritiska celler och makrofagaktivering

**13:54**
och motverkar uttrycket av Hem och Cklass 2 och CD2

**13:58**
80-86, alltså de här molekylerna som vi behöver för att kunna aktivera DC:s.

**14:04**
För att t-cellerna ska kunna aktiveras av DC:s.

**14:10**
TG:er beta i sin tur motverkar T-cellsproligation,

**14:16**
makrofagaktivering, men inducerar även vävnadsläkning

**14:20**
för att vi ska starta upp den här processen där allting ska återgå till det normala.

**14:28**
IL2-diplition, som jag sa tidigare, så uttrycker de IL2-receptor,

**14:33**
vilket gör att de kan binda upp IL2,

**14:35**
och de uttrycker väldigt mycket av den här IL2-receptorn.

**14:38**
På den här bilden så ser vi CD4

**14:42**
Hjälpar-T-celler, T-regulatoriska celler

**14:44**
och någon sorts antiampresenterande cell, som en dendritcell.

**14:48**
Den då aktiverar hjälparcellerna här.

**14:51**
De börjar uttrycka IL2

**14:54**
som de behöver för att kunna producera.

**14:56**
Om vi nu har T-regulatoriska

**14:58**
celler här också, inblandade, så kommer de konsumera IL2.

**15:02**
Vi kommer dammsuga upp det här.

**15:04**
Vilket gör att de här CD4-positiva cellerna

**15:07**
inte får till sig så mycket IL2 som de skulle vilja

**15:11**
och de då producerar sämre.

**15:18**
Tredje här är att de också uttrycker CTL4 hela tiden

**15:23**
och till höga nivåer.

**15:28**
Detta gör att de kan minska tillgängligheten

**15:31**
av CD80-86 för andra T-celler.

**15:35**
Så här ser vi en antingen presenterande cell

**15:38**
som visar upp MAC-peptit.

**15:42**
Här har vi för en T-cell.

**15:44**
Här har vi en T-regulatorisk cell som har

**15:46**
mycket CDLA-4 på sin nytta.

**15:48**
Eftersom CDLA-4 har högre effekt för

**15:51**
CD80-86, en CD28,

**15:54**
så kommer den här bindningen föredras.

**15:57**
Vilket då vi gör

**15:58**
att den här T-cellen inte får chans med sin CD28-binda till en CD86.

**16:03**
Och då kommer den här, som den bara aktiveras med en enda signal,

**16:08**
gå i allergi och vidare i apobtos.

**16:17**
T-cellerna som har höga nivåer

**16:20**
och CTLA-4

**16:21**
kan också ändå suttera CD886.

**16:24**
Genom den här bindningen så kan den rycka åt sig CD86

**16:28**
och ändå citera och bryta ner den i sig.

**16:31**
Vilket då gör att den antienpresenterande cellen

**16:34**
blir av med möjligheten att aktivera andra T-celler.

**16:39**
Så vi kan inte få den här signal nummer två.

**16:46**
Det var den regulatoriska T-cellerna.

**16:48**
Sen har vi också brist på kodstimulering

**16:50**
som ger apoptos eller analogi

**16:52**
och det här har vi varit inne på flera gånger förut.

**16:58**
Här behöver vi två signaler och cytokiner för att aktivera T-celler.

**17:02**
Som ni ser i den här bilden.

**17:06**
Och vi har en väldigt strikt reglering av aktivering av den naiva T-celler.

**17:12**
Så här behöver vi verkligen ha signal nummer ett, signal nummer två och cytokina.

**17:17**
Och för att en dendritisk cell ska kunna aktivera och få upp de här kostimulatoriska molekylerna på sin yta

**17:24**
så måste den känna av larmsignaler från främmande.

**17:28**
Och då får vi en aktivering av T-cellen.

**17:32**
Om vi inte har en infektion och vi inte får några larmsignaler,

**17:38**
då får vi inga CD80-86 och då kan vi inte ge signal nummer två.

**17:44**
Och den här T-cellen då som bara får signaler nummer ett

**17:47**
kommer gå i anergi eller i apoptos.

**17:53**
Den här energiska T-cellen kan inte aktiveras igen.

**17:58**
I detta fallet som ni ser här så har vi det jag pratade om precis.

**18:01**
En naiv T-cell som bara får signal nummer ett och den går i anergi.

**18:06**
Samma energiska T-cell som faktiskt skulle träffa på en enditisk cell.

**18:12**
Som har CD80-86 och som har rätt mocepal tidkomplex på sin yta.

**18:17**
Så hjälper inte det, utan den är redan allergisk.

**18:20**
Så vi får ingen effekt och funktion.

**18:25**
Därtill så är ju B-celler beroende av T-cellshjälp.

**18:28**
För att kunna aktiveras.

**18:29**
Här ser ni en naiv autoreaktiv B-cell, alltså en B-cell som har skickats ut från benmärgen.

**18:35**
Trots att den faktiskt binder autoantigen.

**18:37**
Den har bundit sin antecen, sitt antingen.

**18:40**
Men om den då inte får en hjälp från en b-cell så kommer den gå i allergi.

**18:46**
Och sedan vidare i apotos.

**18:48**
Den kommer inte att bli en plastmåsell som skickar ut antikroppar.

**18:56**
Den här.

**18:58**
En b-cell som har träffat på sitt autoaktiva antigen här.

**19:08**
Om den då binder till en allergisk t-cell.

**19:12**
Som har reagerat med samma autoantien.

**19:16**
Så hjälper inte det en sån energisk t-cell.

**19:19**
Kan inte hjälpa en b-cell att bli aktiverad.

**19:22**
Den kommer fortsätta att vara energisk.

**19:24**
Och sedan går jag på prognos.

**19:28**
Så det här utgör en ganska stark kontroll i vad vi faktiskt kan aktivera.

**19:34**
Sista är det aktiveringsinducerad celldöd genom apoptos.

**19:40**
Återigen samma bild egentligen som ni har sett tidigare.

**19:44**
Att vi då har en anti-a-presenterande cell med två signaler som aktiverar den naiva T-cellen.

**19:50**
Och att vi då från detta kommer få en T-cellsprolifleration och differentiering.

**19:56**
Det som faktiskt händer här

**19:58**
vid de här signalerna är att när vi har signal nummer 1, den anti-a-specifika,

**20:02**
så startar vi produktion av pro-apoptotiska proteiner i cellen.

**20:07**
Signal nummer 2, den ger anti-apoptotiska proteiner.

**20:13**
De här kommer då ta ut varandra och göra så att

**20:17**
t-cellsproligurationen kan ske.

**20:22**
De här två scenarierna som visas här nere är ju då

**20:28**
hur vi vid upprepad stimulering istället kan få

**20:34**
onormalt höga nivåer av pro-apoptotiska proteiner.

**20:40**
Om vi tittar här nere först.

**20:42**
Om vi då har upprepad stimulering, vi ger den här T-cellen ut i vävnaden

**20:48**
presentation av autentiener.

**20:51**
Den får då i detta fallet bara signal nummer ett.

**20:54**
Och den kommer att få väldigt många starka signaler nummer ett.

**20:58**
Vi kommer att ha väldigt höga nivåer av pro-optotiska proteiner.

**21:01**
Och det här kommer leda till att cellen går i aortot.

**21:04**
Och när det just gäller självantigener så är det ju många gånger så att vi har väldigt mycket av det här på plats.

**21:14**
I den här mellanpanelen här så har vi också upprepad stimulering.

**21:20**
När den här T-cellen träffar på antingen många, många, många gånger

**21:24**
så kan T-cellen börja uttrycka både fas

**21:28**
och faslig and. Och det är de här dödsreceptorerna.

**21:31**
Så i det här fallet så kan ju två T-celler binda till varandra

**21:34**
och ha ihjäl varandra och gå i apoptos.

**21:37**
Med hjälp av de här dödsreceptorerna.

**21:41**
Om man träffar på någonting alltför alltför mycket

**21:44**
så kan det leda till apoptos.

**21:51**
Vi har ju också någonting som kallas förvärvad tolerans.

**21:54**
Där jag har pratat som hittills har varit tolerans mot autentiener.

**21:58**
Alltså hur vi ska klara av att inte attackera oss själva.

**22:02**
Men det är också så mycket annat som vi inte ska attackera.

**22:06**
Som det vi äter till exempel.

**22:08**
Eller vår normalflora som finns nära våra ytor.

**22:13**
Och anledningen till varför vi inte reagerar mot detta

**22:18**
håller vi fortfarande på att lära oss väldigt mycket om.

**22:20**
Som vi inte riktigt vet allting om.

**22:23**
Några saker som vi vet är att det till viss del beror på anteendets egenskaper.

**22:28**
Och administrationssätt.

**22:30**
Alltså hur stor dos man får.

**22:32**
Eller om man får de små doser.

**22:34**
Också var man får det någonstans.

**22:36**
Om man får det intravenöstoralt.

**22:38**
Jämfört med subkutant.

**22:40**
Här är då intravenöstoralt mer

**22:44**
Det ger oftare tolerans

**22:46**
än om man får någonting subkutant.

**22:49**
Och det är ju ganska logiskt då att vi ska få

**22:51**
Skapa tolerans bättre

**22:54**
När vi äter någonting

**22:55**
som man får det oralt.

**22:57**
Av någon anledning

**22:58**
även så intravenöst.

**23:00**
Det här, om vi vänder på det istället.

**23:02**
Så använder vi oss av det här ganska mycket.

**23:04**
När vi vill skapa ett immunsvar.

**23:07**
När vi vill undvika toleransen.

**23:09**
Som vid vaccination.

**23:11**
Den ges ofta subkutat.

**23:13**
För att vi ska då skapa ett starkt svar.

**23:17**
I det fallet vill vi definitivt inte skapa en tolerans.

**23:20**
I det fallet vill vi också kraftigt skapa en inflammation.

**23:25**
Och vi gärna sätter med adjuvans för att då öka.

**23:28**
den här inflammationen.

**23:31**
Den här toleransen som vi får mot någonting.

**23:35**
Är till exempel ett födoämne.

**23:38**
Verkningssättet för toleransen.

**23:40**
Är på grund av allergi.

**23:44**
Alltså att vi då får det här presenterat för våra T-celler.

**23:48**
Men att de bara får signal 1.

**23:50**
Men också att vi skapar mycket regulatoriska T-celler.

**23:56**
Just i vårt mag-tarm-system har vi aldrig

**23:58**
flest av våra regulatoriska T-celler.

**24:00**
Som vi ska dämpa immunmekanismer mot sådant som vi får i oss.

**24:06**
Vi kan ju då skapa tolerans mot ofarliga

**24:12**
antener i miljön.

**24:14**
Alltså en perifer tolerans.

**24:16**
Genom, som jag sa, analogi och regulatoriska T-celler.

**24:19**
Det här är speciellt gällande tarmen.

**24:26**
Här på bilden.

**24:28**
Här nere ser vi en dendrit i cell och vi ser en T-cell som ska bli aktiverad.

**24:32**
Det här kan eventuellt vara i pacisperch, eller jankallt.

**24:35**
Eller i mecenteriska limfenoder.

**24:37**
Den dendritiska cellen har jag träffat på vitamin A ute i tarmen.

**24:41**
Så att den kan tala om för T-cellen vart den ska ta vägen någonstans.

**24:47**
Det här gör den genom att metabolisera vitamina till retin over gasid.

**24:52**
Det här påverkar T-cellen.

**24:54**
När T-cellen blir aktiverad så kommer den börja uttrycka

**24:58**
homin och kemikinreceptorer som gör att den tar sig till palmen.

**25:05**
Om vi har den här cytokinen T-GF-Beta i närheten

**25:09**
så kommer detta också kunna ge en signal

**25:11**
inom T-cellen att den ska bli en T-regulatorisk cell

**25:14**
så att den kommer uttrycka transkriptionsfaktorn FOX-P3.

**25:18**
Så när den väl kommer ut i vävnaden

**25:21**
så kommer detta vara en regulatorisk t-cell.

**25:24**
Och i våra perifera limförhållande organ

**25:28**
i tarmen så har vi högt uttryck av T-GF-betet.

**25:31**
Så väldigt många T-celler här kommer vara regulatoriska.

**25:35**
Vid normala tillfällen när vi har en aktiv infektion,

**25:39**
till exempel vi har fått i oss salmonella då vi har en kraftig inflammation

**25:42**
då kommer de proinflammatoriska cytokinerna ta överhand

**25:46**
i förhållande till det antiinflammatoriska TGF-betet.

**25:49**
Då kommer vi producera T1 och T17-celler till exempel.

**25:55**
Men vid normal

**25:58**
lugn och rovsituation så uttrycker vi väldigt mycket TGF-bete.

**26:08**
Ett unikt tillfälle i kroppen där vi behöver ha en kraftig tolerans är ju vid graviditet.

**26:14**
Alltså fostret är ju bara hälften jag, hälften någon annan.

**26:20**
Därför skulle ju immunförsvaret kunna stöta bort den.

**26:26**
Men det här styrs med ganska kraftiga

**26:28**
mekanismer. Kvinnan får en annan hormonbalans

**26:31**
och hormonerna påverkar vårt immunförsvar.

**26:34**
Man har också hittat väldigt höga nivåer av T-regulatoriska celler

**26:38**
som cirkulerar i blodet

**26:40**
och att man då också har mycket T-regulatoriska celler

**26:44**
lokalt nära vid placentan.

**26:47**
Vi har också då en väldigt stark lokal tolerans

**26:51**
så att de här cellerna som finns precis i området

**26:58**
där mamman och barnet möts.

**27:01**
Alltså vid trofoblasterna i presentan.

**27:03**
Där har vi ett väldigt lågt

**27:05**
mhc-uttryck från barnens celler.

**27:09**
Och som ni har lärt er tidigare så har vi faktiskt

**27:11**
en cell som ska kunna agera

**27:15**
på celler som uttrycker väldigt lågt mhc.

**27:18**
Och det är våra mk-celler.

**27:20**
Att de ska slå ihjäl celler som inte har mhc.

**27:25**
Men istället här då så kommer de här trofoblasterna

**27:28**
som har lågt mhc,

**27:30**
istället har hög nivå av fasligand.

**27:32**
Och det är den här dödsreceptorn då.

**27:34**
Så att när mk-cellen kommer där och ska ha ihjäl trofoblasterna

**27:37**
då är det istället trofobblastern som har ihjäl mk-celler.

**27:42**
Vi har också en väldigt hög produktion av IDO.

**27:46**
Indolamin 2 och 3 dioxygymnas.

**27:49**
Det här enzymet bryter ner tryptofan.

**27:52**
Tryptofan behöver t-cellerna för att kunna prolifierera.

**27:58**
Och därför svälter vi T-celler som kommer för nära.

**28:03**
Att de då inte kan...

**28:05**
Att deras metabolism påverkas så att de kommer kunna dö.

**28:13**
Den här immunregleringen som vi har här.

**28:16**
Används ganska mycket nu för tiden med stor framgång i immunterapier mot cancer.

**28:22**
Och det här gav upphov till Nobelpriset i medicin

**28:28**
Fysiologi 2018.

**28:31**
James Allison och Tasuku Honjo.

**28:34**
Så här de här bilderna visade jag tidigare.

**28:37**
Att vi har då CTLA 4 som kommer upp till ytan och ger negativa signaler in i cellen.

**28:43**
Alternativt så har vi när cellerna kommer ut till vävnaden

**28:47**
så kommer vi ha den här interaktionen mellan PDL 1 eller PDL 2 till PD1 på T-cellen.

**28:53**
Som också ger negativa signaler.

**28:56**
I tumörer

**28:58**
har man upptäckt att själva mikroklimatet i tumören påverkar T-cellerna att bli inaktiva.

**29:06**
Att inte göra någonting.

**29:08**
Vi har ett högt uttryck i många tumörer av de här PDL1 och PDL 2.

**29:12**
Och T-cellerna i sig uttrycker höga nivåer av både CTLA 4 och PD1.

**29:18**
Vilket gör att de får negativa signaler.

**29:20**
De agerar inte.

**29:22**
Så även om de i teorin skulle kunna attackera tumören

**29:27**
som till exempel en sitotop.

**29:28**
T-cell som skulle kunna döda tumörceller.

**29:31**
Då blir de som förlamade egentligen när de kommer in i tumören och gör ingenting.

**29:36**
Men det som detta Nobelpriset handlar om och det som behandlingen då handlar om

**29:39**
är att man med hjälp av monoklonala antikroppar

**29:43**
kan blockera inbindningen av de här.

**29:45**
Då blockerar vi de negativa signalerna

**29:49**
vilket gör att de positiva signalerna tar överhand.

**29:51**
Och T-cellerna kan börja attackera tumörsömn.

**29:56**
Det här fungerar

**29:58**
väldigt bra inom många typer av tumörbehandling.

**30:01**
Framför allt när den har kommit väldigt långt för hudcancer.

**30:05**
Där en stor andel, inte alla men kanske minst hälften,

**30:10**
får väldigt bra effekter när vårt immunförsvar då kan

**30:15**
helt enkelt bota och ta bort tumörerna.

**30:19**
Vi vet fortfarande ingenting hur det ser ut vid långtidsperspektiv.

**30:23**
Men det kommer så småningom, just nu har väl detta använts i fem år ungefär.

**30:28**
och testas på fler och fler typer av ercancer.

**30:33**
Så lite kom ihåg från den här föreläsningen, vi har flera olika mekanismer

**30:37**
som reglerar det vanliga immunförsvaret,

**30:39**
men vanliga menar vi då när vi blir infekterade av någonting.

**30:43**
Perifer tolerans kompletterar den centrala toleransen.

**30:48**
Tolerans verkar främst på T-celler.

**30:51**
En misslyckad tolerans leder till autoimmunitet eller allergi.

**30:55**
Det kommer ni få höra mer om.

**30:58**
men ni tittar allergi på nästa termin.

**31:01**
Tack så mycket.