Johan Dahlin
f1d717def4
38 KiB
Video - Block 1 - Nervcellsfysiologi
Video Transcript
- Duration: 0:00
- Segments: 732
0:00 Hej, välkomna.
0:06 Jag heter Agneta Ekman och jag är farmakolog, det vill säga att jag sysslar med läkemedel och hur de fungerar läkemedelsnära.
0:18 Idag ska vi ha en liten föreläsning om receptorer
0:24 för att få en bra grund inför fysiologin.
0:30 Och vi ska lägga upp det som så att vi ska prata om interaktionen mellan receptorer och legander.
0:38 Vi ska nämna några ord om just farmakologi och vi ska prata om agonister och antagonister
0:46 som är två viktiga begrepp när det gäller receptor-begreppet.
0:52 Välkomna, då börjar vi.
1:00 så är ju receptorer mottagarstrukturer som tar emot signaler som förmedlas
1:06 när olika substanser binder till dem.
1:09 Och de här receptorerna är uppbyggda av proteiner, ett eller flera proteiner, sammanfogade.
1:17 De här substanserna som binder till
1:22 receptorerna kallas med ett gemensamt namn:
1:25 Ligander.
1:27 Ligander kan vara en lång rad olika
1:30 typer av ämnen.
1:31 Dels kan det vara substanser som kroppen producerar själv, det vill säga endogena substanser.
1:38 Och det kan vara peptider, det kan vara aminer, det kan vara
1:44 olika större molekyler som är hormoner.
1:48 Många olika typer finns.
1:49 Det kan också vara att de här liganderna är läkemedel som vi använder för att behandla
1:55 sjukdomar.
1:57 Narkotika finns det en del som verkar via receptorer
2:00 och gemensamt namn, således ligander.
2:05 Och de här liganderna kallas också först
2:09 messingers.
2:10 Till skillnad från second messingers, som ni kanske har hört talas om,
2:14 det vill säga de molekyler som
2:16 sköter om olika skeenden inne i cellen.
2:18 Så att den information
2:20 som cellen mottar
2:23 först är då en ligand som binder till en receptor.
2:27 Och så skickar in signal in
2:30 i cellen så att till exempel
2:32 cyklistalp kan syntetiseras som
2:35 en second messendure.
2:38 I stort kan man dela upp
2:39 receptorerna i två grupper
2:41 utifrån var de är belägna i cellen.
2:44 Då är det cellmembranbundna receptorer
2:46 och de intra-cerelära
2:49 receptorerna.
2:52 Och också om man ska ha i åtanke
2:55 även om vi talar nu om skilda
2:57 receptorsystem
3:00 kan receptorer interagera
3:02 ganska mycket syns emellan.
3:04 Dels kan
3:05 receptorer av samma sort interagera med varandra när de blir aktiverade,
3:09 men även
3:11 olika typer av
3:12 ligander
3:14 eller av
3:15 receptorer som bilder olika typer av ligander
3:17 kan interagera
3:19 genom att till exempel
3:20 slå sig samman.
3:23 Och också tänka på att när vi pratar om effekter
3:27 receptoraktivering,
3:30 så att en cell kan ha tusentals receptorer, både på cellytan och inne i
3:38 cytoplasman.
3:41 Och vad som händer inne i cellen det är ju
3:44 ett sammantaget
3:46 svar från alla de här receptorerna de skickar in
3:49 signaler. Men vi förenklar det lite och
3:54 tittar lite mer på system för system och
3:58 inte diskuterar så mycket interaktioner.
4:00 Här ser ni exempel på de här cellmembranbundna
4:06 receptorerna och det hör man på namnet och det finns faktiskt
4:10 tre familjer men jag var med två här för att
4:13 visa lite hur de fungerar.
4:16 Cellmembranbundna receptorer sitter förankrade i ett
4:20 cellmembran och de är ofta rörliga med en viss
4:23 omsättning av receptorer.
4:27 Och den här typen av receptorer
4:30 har ett bindningsställe, liggandbindande domän, på utsidan av cellen.
4:38 I det här bindningsstället
4:40 så binder då en substans som ligand.
4:45 Och när det gör det
4:47 så knycker den till receptorn här så att den blir aktiverad.
4:51 Och när den aktiverade receptorn
4:54 blir det
4:55 så kan den i sin tur
4:57 aktivera i det här fallet när vi
5:00 tittar på en G-proteinkopplad receptor
5:03 aktivera ett G-protein som sedan i sin tur
5:07 kan aktivera andra strukturer i cellen
5:11 och få en förstärkning av den signal
5:14 som kommer in här.
5:15 Det kallas en metabotrof-receptor,
5:18 de här G-proteinkopplade receptorerna
5:20 för att de just har att göra med metabolismen inne i cellen.
5:26 Till höger här har vi också en cellmembranbunden receptor
5:30 men en jono-trof-receptor.
5:33 Jono-trof betyder att den har att göra med
5:37 in och utflöde av joner
5:40 i den jonkanal som finns inne i receptorn.
5:44 Den här strukturen är alltså både jonkanal
5:47 och receptor för samma gång.
5:50 Just denna är
5:52 en jonkanalkopplad receptor
5:56 är en GABA-receptor. Det finns två olika typer av
6:00 gavarecetter och det här är den som heter gava A.
6:04 Och den binder två gava-molekyler
6:07 som behövs för att jonkanalen ska öppnas.
6:10 När den öppnas strömmar kloridjoner in i cellen
6:16 och hyperpolariserar cellen så den blir svårare.
6:20 Det krävs ett större stimuli
6:23 för att depolarisera cellen, det vill säga aktivera den.
6:28 Så detta gavar är en
6:30 hämmande transmittor.
6:34 Det är vad man kan säga. Och så finns det ytterligare bindningställe här
6:37 för en läkemedelsgrupp.
6:40 Det tar vi inte upp nu.
6:41 Det finns ytterligare en familj
6:43 en tyrosinkinanskopplad cellmembranbunden receptor
6:47 som insulin, bland annat binder till den typen.
6:50 Men det hoppar vi överens om länge.
6:53 Gemensamt cellmembranbundna receptorer
6:56 Liganden stannar på utsidan av
7:00 cellen när den aktiverar cellmembranbundna receptorer.
7:05 Och det induceras en konformationsändring
7:08 i de här
7:10 proteinen
7:11 som leder till att det ena fallet att man aktiverar andra
7:15 proteiner i det andra fallet
7:17 att en jonkanal öppnas.
7:23 Till skillnad då när det gäller de intraselulära
7:26 receptorerna
7:27 då måste liganden, hormonet
7:30 i det här fallet tas upp
7:32 av celler över cellmembranet.
7:35 Inne i cytoplasman här finns det
7:38 receptorer som när de blir aktiverade
7:41 så slår de ihop sig till en dimer
7:44 den här dmeren
7:46 tas upp av cellkärnan.
7:49 Cellkärnan har vi DNA
7:52 och på DNA har vi
7:53 i anslutning till olika gener, promotor regioner
7:57 och då fungerar det här aktiverat
8:00 komplexet som en transkriptionsfaktor.
8:04 Och påverkar då proteinsyntesen.
8:11 Det här är då ett lite trögare system, det tar längre tid
8:16 för den här leganden innan den får effekt på proteinsyntesen.
8:20 Och vi har också då att vi kan även få längre kvarstående effekter.
8:27 Så stora skillnader mellan cellmembranbundna
8:30 och intracellulära receptorer
8:32 är att de befinns på olika ställen i cellen förstås.
8:36 En annan viktig skillnad är att i det ena fallet
8:39 tas ligander upp
8:42 av cellen som här.
8:43 Och i det andra fallet för cellmembranbundna receptorer så stannar ligander på utsidan.
8:48 Det här är mer långsamma receptorer jämfört med de cellmembranbundna.
8:53 Och det är också olika ämnen som binder till receptorer
8:57 inom de här två olika grupperna.
9:00 Också olika effekter.
9:03 Så det är de två grupperna av receptorer
9:06 cellmembranbundna och interacellulära receptorer.
9:12 Vad kan vi mer säga? Jo, vi har redan sagt
9:14 att när receptorn blir aktiverad av en sån här stimulerande eller aktiverande elegans
9:22 man använder bägge de här orden för att skriva ut bägge här
9:25 så får man en konformationsändring i proteinet i parasitullen.
9:30 Ett litet annat utseende
9:32 och som då kan aktivera olika signalskedjor eller
9:36 påverka andra typer av strukturer som till exempel spänningskänsliga jonkanaler.
9:42 Det kommer en bild på det.
9:44 Hur
9:45 en receptord kan påverka en jonkanal.
9:50 Och de här interaktionerna är väldigt
9:52 kortvariga. De är väldigt snabba impulser.
9:56 En ligand binder.
9:58 Det sker en konformationsändring.
10:00 Det skickas in ett svar i cellen och sen återtar
10:03 receptorn sin ursprungliga
10:06 formation och liganden släpper och allt detta
10:09 kan ske på några millisekunder.
10:12 Och det betyder att den här bindningen
10:14 är reversibel.
10:16 Det är inte så att det blir en permanent
10:17 inbindning av liganden, utan liganden
10:20 binder och släpper, binder och släpper.
10:22 Och har man en större
10:24 receptorkopulation
10:26 med många ligander i närheten så är det att
10:30 det är inte så att liganderna binder och sliter öronen en längre tid,
10:34 även om receptorpopulationen är aktiverad under en längre tid.
10:39 Utan det är olika ligander som är bundna till receptorerna
10:42 just vid olika ögonblick, för man kan mer se det som de studsar i receptorerna.
10:47 Reversibla bindningar.
10:49 Det finns också irreversibla ligander med de används mest vid experimentella försök
10:56 när man vill inaktivera receptorer.
11:00 Och den här bindningen mellan receptor och ligand kan liknas med en nyckel och ett nyckelhål.
11:09 Giganden är nyckeln som kommer med någon typ av information och som passar precis i det här nyckelhålet och kan
11:16 vrida om och låsa upp recepten.
11:19 Keelop säger man på engelska.
11:23 Här ser vi lite för att försöka förklara det här med de här kemiska bindningarna till höger här
11:30 har vi ett receptorprotein avbildat.
11:33 I det här proteinet som är uppbyggt av
11:37 aminosyrorester, så är det en ficka någonstans
11:41 där det finns
11:43 en fordring av olika minosyrorester
11:47 som utgör grunden för att kemiska bindningar
11:51 ska kunna bildas.
11:53 Och är det så att vi har en kemisk struktur
11:56 som har möjlighet att bilda olika bindningar
12:00 det kan vara jonvätebindningar, det kan vara lipofila bindningar,
12:04 det kan vara fandervalsbindningar,
12:06 och så vidare en lång rad mindre bindningar.
12:09 Om den här bindningarna kan uppstå
12:12 så finns det någon möjlighet att
12:14 under en kort
12:16 ögonblick att den här
12:17 ligandern kan studsa ner i det här bindningsstället
12:20 och trycka till receptorn.
12:26 Och det är så att när det här sker
12:30 så är det så att det kan vara olika egenskaper i det här bindningsstället
12:34 som dels står för att det finns uppstår en bindningsstyrka
12:39 och dels också att det finns en möjlighet
12:42 att ge den här konformationsändringen.
12:45 Så det är en hel vetenskap det här med hur
12:47 ligander interagerar
12:50 med bindningsställen.
12:53 Och här ser ni också det som jag nämnde tidigare att här har vi då
12:58 det finns en attraktions
13:00 kraft mellan bindningsstället och den här kemiska substansen.
13:04 Så när den kommer i närheten av receptorn
13:07 så sugs den in i det här bindningsstället,
13:10 ger en konformationsändring
13:13 som leder till att det här G-proteinet dissocierar,
13:17 den här alfadelen i sin tur kan påverka en annan struktur,
13:22 den här spänningskänsliga
13:24 jonkanalen.
13:26 Och sedan återgår de här G-proteinet
13:30 slår ihop sig igen,
13:32 sätter sig på receptorn och den här liganden
13:35 sticker iväg igen och den här receptorn är på nytt
13:40 beredd att bli aktiverad.
13:46 Receptorer är som ni säkert har förstått viktiga för mycket av det som händer i kroppen.
13:53 Några exempel:
13:55 Neurotranspektion.
13:57 När vi har elektriska impulser,
14:00 som fortleds i ett neuron. Här har vi en aktionspotential som har utlösts
14:06 och går i den här riktningen i neuronet.
14:09 Kommer fram till nervslutet, den här nervändan.
14:14 Då har vi en elektrisk signal som ska kopplas om till ett postcynaptiskt neuron,
14:20 en mottagarcell.
14:23 Och den kemiska signalen kan inte hoppa över den här synapsen. Det är ett vätskefyllt hålrum här emellan.
14:30 utan då omvandlas den elektriska signalen till en kemisk signal
14:36 genom att
14:39 genom att spänningskänsliga jonkanaler bland annat öppnas här och
14:46 frisätter
14:48 transmitton
14:49 så att den kan verka på post-synaptiska receptorer
14:54 och på så sätt utlösa en ny depolarisering och skicka vidare en ny
15:00 elektrisk impuls.
15:01 Den elektriska impulsen omsätts till en kemisk och som sedan leder till en ny elektrisk impuls.
15:09 Vi har också sådana här synapser
15:11 i motorändplattan.
15:13 När det kommer neuron med acetylkolin som prissätts och via olika mekanismer
15:18 leder det till en prissättning av acetylkolin.
15:21 Och ytterligare skeenden
15:24 så senare så har vi en kontraktion via en muskel.
15:30 Ett annat system är de hormonella systemen där vi har en endokrin körtel
15:36 som syntetiserar och frisätter ett hormon.
15:40 Hormonet frisätts
15:44 med hjälp av blodbanan kan det ta sig fram till ett målorgan
15:49 där det finns receptorer
15:51 för den frisatta substansen och kan där utöva en verkan.
15:56 Här har vi till exempel hypofysen som frisätter en rad
16:00 har olika hormoner som kilar vidare till olika ställen i kroppen.
16:06 Ofta är det så att det inte är någon riktad
16:10 färg för olika hormoner, utan de sprider sig men agerar
16:15 där det finns receptorer.
16:18 En krånglig bild som ni absolut inte behöver lära er är bara att
16:22 illustrera
16:24 immunsystemet. När det aktiveras så är det en rad olika receptorer inblandade
16:30 många hatt tolv like-receptorer med olika nummer, bland annat, som är inblandade i detta.
16:35 Och det behövs då för att aktivera
16:38 olika signalkedjor.
16:42 Så det var lite inledning här. Och bara några korta ord om farmakologi.
16:47 För att receptorer är,
16:50 förutom då att de förstås är nödvändiga för kroppens funktioner, så är det viktiga måltavlor
16:55 vid läkemedelsbehandling.
16:58 Att vi har många
17:00 stora och viktiga läkemedelsgrupper som verkar
17:03 genom att interagera med
17:05 receptorer.
17:07 Jag har bara listat några områden här med till exempel hypotroni som är högt blodtryck,
17:13 diabetes,
17:14 psykiatriska sjukdomar, smärta och så vidare.
17:17 Det finns massor med allergier och astma
17:21 och så vidare.
17:22 Många, många läkemedelsgrupper som verkar via receptorer.
17:28 Och de läkemedel vi har
17:30 vad de då gör, det är i princip två saker. Antingen ökar de på
17:35 stimulering
17:37 i olika receptorsystem eller så hämmar de.
17:42 Transmissionen eller aktiviteten i olika system.
17:47 Vi kommer lite mer till det. Det finns alltså olika typer av läkemedel som
17:52 påverkar de här systemen lite olika.
17:57 Termin fyra kommer ni att ha undervisning,
18:00 bevisning i basal farmakologi och det kommer sedan följas upp under resten av programmet
18:06 under de kliniska kurserna
18:07 med klinisk farmakologi som handlar om hur man behandlar patienterna
18:12 med de här läkemedlen och andra läkemedel förstås.
18:18 Två begrepp som är viktiga att känna till.
18:21 Det ena äragonister.
18:24 Ochagonister,
18:26 det är ligander
18:28 som då ser
18:30 stimulerar eller aktiverar receptorer. De har en förmåga att
18:33 ge den här konformationsändringen i
18:38 receptorn så att någon
18:40 typ av svar induceras.
18:44 Och när man tänker på kroppens
18:46 ämnen som verkar på receptorer så är de
18:52 agonister.
18:52 Vare sig vi tänker på kortisol, eller om vi tänker på
18:55 histamin, eller testosteron, eller gava,
19:00 dopamin eller acetylkolin, vad vi än tänker på
19:03 så är de
19:05 agonister som verkar på receptorerna.
19:08 Och näragonister verkar på
19:11 receptorer så uppkommer
19:14 ett fysiologiskt svar.
19:15 Det händer någonting
19:17 när de blir aktiverade.
19:20 Och namnen för de receptorer vi har i kroppen är
19:24 nästan allihopa, inte riktigt, men de är namngivna
19:28 efter denagonist som
19:29 binder till receptorn ganska givet, att en dopamin
19:35 binder till en dopaminagonist, att serotonin binder till en serotonärg,
19:40 receptorn och så vidare.
19:43 Inte alltid, men nästan alltid.
19:47 Vad som kan vara bra att tänka på i det här läget, det är att
19:51 även om vi säger hela tiden nu attagonister aktiverar
19:56 en receptor, det är någon positiv
19:59 riktning, så kan det vara så att cellen blir hämmad.
20:03 Den kan bli hyperpolariserad, det vill säga det blir
20:06 svårare att aktivera den.
20:09 Så att även om receptorn blir aktiverad så kan det leda till
20:13 med hjälp av olika intresseller lära system
20:16 att cellen blir hämmad.
20:21 Och också det här att en viss receptor
20:25 kan sitta i många olika organ
20:29 och påverka celler på sådant sätt att vi får olika effekter.
20:36 Detta är ett bekymmer inom till exempel farmakologin i det att vi kan få biverkningar.
20:42 Om vi har tänkt ut ett läkemedel som ska verka på en viss plats för att lindra vissa typer av symtom,
20:49 finns då den här sektorn på andra ställen i kroppen
20:52 så blir de också aktiverade och
20:55 biverkningar kan uppstå.
20:59 Vilket gör att vi hellre hade velat ha
21:05 mer målstyrda läkemedel, men det
21:08 kommer kanske längre fram.
21:09 Det kommer mer och mer inom till exempel
21:11 cytostatika,
21:15 läkemedel i cancer, vid tumörsjukdomar, att de blir mer målinriktade.
21:19 Vi hjälper olika
21:21 medel.
21:23 Det är lite bekymmer inom farmakologin
21:25 att receptorerna kan finnas på olika nivåer i kronorna.
21:29 Det kan också vara bra att känna till att det finns olika subtyper av receptorer,
21:37 till exempel serotonin kan binda till 15 olika receptorer.
21:43 Och där finns det också när de binder så många olika receptorer att de kan binda
21:48 till receptorer i olika familjer.
21:55 Det är bra att känna till att så kan det vara.
21:59 Ge står på lite olika sätt, de kan vara numrerade eller kan det vara A och B och sådant där C.
22:09 Alkonisterna binder till receptorn, ger en konformationsändring och ger någon typ
22:14 av svar.
22:16 Men det här svaret kan påverkas för att det finns på många receptorer ytterligare bindningsställen
22:21 där andra substanser och andra joner kan binda till receptorn och påverka de här.
22:29 Och för att krångla till det ytterligare så finns det receptorer som både är spänningskänsliga,
22:35 det vill säga att de regleras när spänningen över membranet förändras.
22:41 Både spänningskänsliga och dessutom
22:44 ligandkontrollerade.
22:46 Och att det är olika
22:49 saker som måste ske för att receptorn ska bli aktiverad.
22:54 Här har vi just en sådan receptor och det är en NMDA-recept
22:59 Dess huvudtransmittor är glutamat
23:05 som är en exitatorisk
23:08 transmittor. Den här aktiverar cellen.
23:11 Den har också en annanagonist
23:14 som också har möjlighet att binda till den här receptorn
23:18 och det är glycyn.
23:19 Och ni ser att det här är en receptor
23:22 som är uppbyggd av flera olika protein.
23:26 Det är en jonkanalkopplad receptor.
23:29 Det finns en jonkanal som öppnas vid aktivering.
23:32 Men den här aktiveringen
23:34 kan vara ske när det sker en samtidig depolarisering så att
23:39 inhibitoriska joner kan släppa
23:43 från den här
23:45 receptorn för att det ska kunna ske en aktivering.
23:48 Och då är det andra joner som kalcium och natrium här som kan strömma in i cellen
23:53 samtidigt som kalium strömmar ut ur cellen.
23:57 Det finns alkohol på
23:59 påverkar den här receptorn också och vi har också här ketamin.
24:03 Det finns ett särskilt bindningsställe
24:06 för en narkosmedel som heter ketamin som binder till den här receptorn.
24:11 Det är ett läkemedel som kan missbrukas och det är också ett läkemedel som man har kommit på
24:16 har antidepressiv effekt.
24:17 Så det finns numera
24:19 läkemedel
24:20 ketamin som man kan
24:22 använda vid depression.
24:25 Så det är mycket runt den här receptorn. Annars finns det mycket
24:29 i centrala nervsystemet och det har med minne
24:32 och inlärning att göra.
24:34 Det belyser lite hur en receptor
24:36 kan påverkas av väldigt många olika faktorer.
24:42 Att det är lite komplicerat.
24:44 Men det var en NBA-receptor och den heter så för att det finns en
24:48 substans som binder specifikt i den här glutamatreceptorn.
24:52 Det finns en annan typ av glutamatrecept som
24:55 det inte binder till.
24:56 Så det är lite gamla historiska namn.
25:00 som man använder när man inte hade bättre sätt att skilja receptorer åt.
25:07 Så det var en NMDA-receptorn.
25:10 När vi pratar omagonister
25:12 så pratar vi gärna om dosresponskurvor.
25:17 Dosresponskurvor är ett sätt
25:19 att åskådliggöra relationen mellan dos och effekt.
25:26 Då är det inte...
25:29 väljer man just en särskild effekt.
25:32 En receptor kan förmedla många olika effekter.
25:34 Men här tittar man på en effekt.
25:36 Man tittar på storleken av effekten
25:39 i förhållande till
25:41 den mängd
25:43 agonist som har tillförts.
25:47 Och det är då en kurva. Man har en lång rad mätpunkter.
25:51 Och då kan man antingen relatera effekten till
25:54 den dos man har givit, till exempel en försöksperson,
25:57 eller den koncentrationen.
25:59 Som finns i blodet.
26:02 Jag tar upp det för att det beror på att man namnger
26:06 en parameter, lite olika, beroende på om man har givit en dos eller om man har gjort
26:12 en mätning av blodkoncentrationen av den här agonisten.
26:18 Och man kan använda, göra sådana här dosresponskurvor,
26:21 invitroförsök, försöksdjur och man kan göra på människa.
26:25 Det är dock inget som man använder och gör på patienter eller så.
26:29 När man studerar interaktion med en agonist och dess receptor och en särskild effekt.
26:35 Det kan vara för att man vill ta fram en dos som är lämplig att ge
26:39 till patienter.
26:41 När man tittar på de här dosresponskurvorna så ser man att de planar av. Jag ska strax visa en sak.
26:47 Man får inte mer effekt oavsett om man ger mer läkemedel.
26:54 Man har ett fysiologiskt tak.
26:57 Och det kan bero till exempel på att
26:59 vi har begränsningar i kroppen.
27:01 Vi har en maxpuls,
27:04 vi har när en muskulig kontraherar, kan den kontraheras mer.
27:10 Om den är maxkontraherad.
27:11 Vi har också att till exempel, om vi tittar på utsöndring av en second messenger, till exempel,
27:17 så kan inte cellens maskineri
27:21 jobba hårdare än vad den gör.
27:23 Därför har man det här maktsaker.
27:24 Men vad skulle komma till var att
27:27 när vi har det här maktsaker,
27:29 så kan det ändå vara så att det finns receptorer som inte är ockuperade.
27:34 Det behövs en mindre mängd aktiverade receptorer
27:39 vad som finns.
27:40 Det finns som ett inbyggt säkerhetssystem
27:43 i det här. Och ju fler receptorer, desto lättare är det
27:46 att fånga upp små signaler också.
27:49 Så att om man
27:50 som ett exempel tar insulin,
27:54 så har vi insulinreceptorer som aktiveras för att sänka
27:59 blodsockret genom att det tas upp i de här cellerna där insulinreceptorn finns.
28:05 Men där räcker det kanske med att 10-15 procent av insulinreceptorerna är aktiverade
28:11 för att vi ska få maxeffekt på blodsockerhalten.
28:15 Det finns alltså ett väldigt överskott.
28:17 Och då får vi ändå att det är ett fysiologiskt tak
28:19 om vi tittar på en dos responskurva.
28:21 Men alla receptorer är inte ockuperade.
28:27 Och att man får alltså inte mer svar än
28:29 en...
28:30 än det man får när man har
28:33 nått det här taket, även om man ökar
28:36 på mängden avagonister.
28:40 Här har vi en sån här dosresponskurva.
28:46 Iaxeln, respons, xaxeln, dos eller koncentration.
28:51 Och man tittar då på relationen här mellan respons och dos.
28:56 Vi vill gärna påpeka att tid
28:58 inte är mycket.
28:59 med här någonstans
29:00 att det är väldigt lätt hänt att man tänker att det här är någonting som sker med hastighet,
29:05 att det sker så och så snabbt och ibland sker det långsammare och ibland sker det mer snabbt.
29:10 Men tidigt inblandad här utan här är det bara respons och mängd läkemedel.
29:17 Att man har den här sigmoidala kurvan, S-formade kurvan beror på att man har logaritmera
29:24 i det här fallet dosen, att man drar ut här i början
29:29 doserna så att
29:32 man får en snyggare kurva. Annars blir det en väldigt
29:36 brant kurva för man får effekt
29:39 inom ett väldigt litet
29:40 dosområde.
29:43 Vi ska återkomma till de här strax. Jag ska prata lite mer bara först.
29:50 Just det,
29:51 agonistens respons
29:53 så pratar man om effekten av agonisten
29:56 är egentligen effektivitet, det kanske är bättre,
29:59 eller det engelska ordet, effekassit.
30:01 Och det har ingenting att göra med
30:05 vilken typ av effekt det är,
30:08 om det är en
30:10 tarm, perissatik eller om det är
30:13 hjärtfrekvens eller något, utan man pratar bara om
30:17 storleken på svaret när man tittar på de här dos-respons-kurvorna.
30:23 Grunden för att det sker
30:26 ett respons, det är ju att
30:29 liganden har bundit till receptorn.
30:33 Och det gör det ju med en viss bindningsstyrka.
30:36 Och ett annat ord för bindningsstyrka är
30:39 affinitet,
30:40 det vill säga bindningsstyrka.
30:42 Ochagonister kan ha olika affinitet
30:45 före sektorn.
30:46 Vissa binder väldigt starkt,
30:49 har en hög attraktionskraft mellan bindningsstället
30:52 och ligandern.
30:53 Och andra har en lite svagare attraktionskraft
30:56 mellan receptorn och
30:59 liganden. Så det är hur mycket av liganden som binds in
31:17 till receptorn beror på två saker. Affinitet mellan
31:21 ligande receptorn och koncentrationen
31:24 av aggonisten.
31:27 Och utifrån det
31:29 detta då så bildas en viss mängd komplex
31:31 och mängden komplex avgör effektens storlek.
31:35 Ju meragonist som sätts till
31:39 desto fleragonistreceptorkomplex bildas,
31:43 desto mer
31:46 större effekt
31:47 Och vid en hög affinitet mellan ligand och receptor
31:51 så binds fler receptorer
31:53 jämfört med en ligand med lägre affinitet.
31:57 Och med detta vill jag säga bara det här att
31:59 affinitet och koncentration
32:01 spelar roll för hur mycket av liganden som finns till receptorerna.
32:08 Här har vi lite uttryck, här har vi en sån här
32:11 dos-responskurva igen.
32:14 Här pratar vi om
32:16 maxeffekten, det är samma sak som
32:19 eMAX
32:21 och ett mått på effekassi.
32:23 Här har vi då en hundraprocentig effekassi,
32:27 eMAX 100 procent.
32:29 Och det finns ligander som inte riktigt ser ut så här, men det spar vi lite.
32:37 Utan så här ser en typisk dos-responskurva ut.
32:41 Och EMAX är ofta den endogena agonistens effekt, storleken på svaret.
32:49 Ur den här kurvan ser vi också att vi har en viss lutning i mitten av kurvan här.
32:54 Lutningen visar hur effekten ändras i förhållande till kurvan.
32:59 Koncentrationsökning av algonisten.
33:01 Just där har vi tittat på koncentration.
33:05 Och ju brantare den här kurvan är desto mer effekt får man vid
33:11 en dos eller koncentrationsökning.
33:15 Så det ger ett mått på det här hur
33:19 liganden ger svaret.
33:22 En annan parameter vi ser här är
33:25 potens som är ett mått på algonistens tillstånd
33:29 slagskraft.
33:31 Vilket dosområde vi har effekt.
33:36 Potens får man fram en siffra på om man tittar på var har agonisten
33:41 nått upp till halva maxeffekten.
33:44 Och då tittar man här vilken koncentration det rör sig om så får man en siffra på det.
33:53 I det här fallet är det EC50 eftersom det är koncentration.
33:59 Museet här återspeglar koncentration.
34:02 Ju lägre är det femte värde man har
34:06 desto högre potens och desto längre ligger kurvan åt vänster.
34:12 Och ju högre det här EC50-värdet är desto längre ligger kurvan till höger
34:19 och det är lägre potens.
34:22 Så det är viktigt att förstå skillnaden mellan potens och
34:27 effekassiv.
34:29 FXC har med maxeffekten att göra
34:32 potens har med tillslagskraften
34:35 och det blandas ihop ganska mycket men nu
34:38 har ni sett skillnaden också.
34:40 Här ser man också att vid väldigt låga doser så har man ingen effekt alls.
34:44 Det är bara ett fåtal receptorer
34:46 ockuperade och det räcker inte för att utlösa ett svar.
34:53 Här ser vi flera olika agonistkurvor inritade i samma diagram.
34:59 Och där ser man att A här har högre potens, den ligger längre åt vänster
35:05 och skulle vi titta på halva maxeffekten här någonstans
35:08 så ser vi att det blir ett lägre värde.
35:10 Om vi jämför till exempel med B
35:13 så blir det ett högre EC50-värde
35:16 och lägre potens för B
35:18 och allra sämst potens har C här.
35:21 Och de har alla samma effektacyler.
35:29 agonister som läkemedel och där är det då många läkemedel är
35:32 agonister och är framtagna för att specifikt
35:35 aktivera en särskild
35:37 receptor eller receptorer.
35:39 Det kan vara så att det är inbyggt i den kemiska
35:41 strukturen i en substans i piller
35:44 har förmåga att påverka flera
35:46 receptorer samtidigt.
35:51 Om man då har enagonist som läkemedel så ökar
35:54 det ju stimuleringen över en viss receptor
35:57 och population.
35:59 utnyttjar till exempel att vi har
36:01 beta-2-stimulerare heter det, en viss typ av läkemedel,
36:05 som aktiverar adrenergiga receptorer i bronkerna och ger en
36:11 relaxation
36:12 för att underlätta för en astmatiker.
36:18 Man kan också använda aggonister vid det som kallas substitutionsterapi,
36:22 till exempel om man är underfunktion av sköldkörteln.
36:27 Så kan man inta
36:29 läkemedel som fungerar som nagonister
36:32 och man får upp till normala nivåer. Det kan vara att man ersätter med ett kroppseget ämne.
36:41 Jag pratade om att vi vill ha selektiva
36:46 läkemedel och man kan titta på det här med selektivitet, att det är relativt
36:52 och beroende på koncentrationen.
36:55 Här har vi en substans, inget läkemedel,
36:59 som numera är avregistrerad i många år.
37:02 Där man ser att vid låga koncentrationer, här har vi
37:07 molar, så det är millimolar, mikro...
37:12 milli, mikro där och nano.
37:16 Molano är 10 upp till minus 10.
37:20 9, förlåt, 9.
37:21 Och här ser vi att i det här drogsintervallet,
37:24 det här koncentrationsintervallet,
37:27 så är den här substansen
37:29 instansen yoghindin selektiv för α-2-receptorer.
37:34 Ökar man koncentrationen med en 10-potens
37:37 så påverkar den
37:41 agonisten, antagonisten,
37:44 en blockad här.
37:45 Ökar man med en 10-potens
37:48 så får man blockering
37:51 av även olika serotonära receptorer.
37:55 Febrothet är samma sak som serotonin,
37:59 kemiskt namn, 5 hydroxy, tryptamin.
38:04 Och på samma sätt, om man ökar ytterligare,
38:07 så går man på en annan allenärgreceptor,
38:10 alfa-1-receptorn,
38:11 och sedan ännu högre
38:13 hästdoser här, så påverkar man även
38:15 andra
38:16 typer av
38:19 strukturer.
38:20 Och detta lite belyser att
38:22 man till exempel inte ska överdosera
38:25 om man är ute efter att påverka just
38:27 en typ av receptor
38:28 för att
38:29 aktiviteten försvinner vid höga doser.
38:34 Och då närmar vi oss slutet. Nu är vi framme vid antagonister
38:39 som också är ligander och som också binder till receptorn,
38:43 men
38:44 har ingen egen effekt
38:47 och binder till receptorn och förhindrar
38:51 aktivering av
38:52 receptorn.
38:55 De här antagonisterna kan uppvisa en hög affinitet.
38:59 Men saknar förmåga att illustrera en konfirmationsändring
39:03 och kan inte då aktivera receptorn på samma sätt som en agonist.
39:08 Den har ingen egen effekt.
39:11 Och skulle man försöka rita det i ett sådant här donts responsdiagram
39:14 så blir det ingenting för att den ger ingen effekt alls.
39:19 Däremot så har vi många läkemedel som är antagonister
39:24 och kan då blockera
39:27 olika
39:29 receptorer, till exempel om vi har,
39:35 eller jag vet inte om de hade gjort det, det kommer här.
39:37 Om vi till exempel vill minska inflytandet
39:40 av en
39:42 endogen agonist
39:44 som prissätts
39:45 så kan vi ge en antagonist
39:47 och
39:48 då faktiskt sänker man potensen hos den häragonisten
39:52 genom att ge en antagonist.
39:55 Man kan också till exempel vid läkemedelsöverdosering
39:59 om en person har överdoserat
40:01 morfin, till exempel, som är en
40:04 agonist
40:05 på en opioidreceptor
40:08 och det finns risk att patienten avlider
40:11 då kan man ge en opioid-antagonist
40:15 som då blockerar de här receptorerna
40:18 som morfin
40:18 utövar sin verkan på
40:20 och därmed räddar livet på den här personen.
40:24 Så att även om
40:26 antagonister inte har någon som helst egen effekt
40:30 så kan de nog vara väldigt verksamma och bra att använda vid läkemedelsbehandling.
40:38 Och en avslutande bild för att bara
40:40 sammanfatta det här medagonist och antagonist,
40:44 att längst till vänster här har vi en
40:48 receptor.
40:49 Den är aktiverad av
40:51 endogenliga. Det här är en substans vi har i kroppen
40:56 som aktiverar receptorn och ger någon typ av
40:59 effekt.
41:00 Här har vi en substans som liknar lite den här och
41:04 har också förmågan att i samma bindningställe
41:08 binda,
41:09 precis som den egna substansen vi har i kroppen,
41:13 aktivera receptorn och ge en effekt.
41:17 Här står det faktiskt lite fel att det står att den häragonisten
41:25 har en liknande,
41:27 ett liknande utseende som
41:29 den endogena liganden.
41:30 Och det behöver den inte alls ha.
41:33 Just i det här läget med morfin som jag nämnde,
41:36 så i kroppen,
41:37 så de här opioidreceptorerna har vi
41:40 peptider som binder opiodreceptorer.
41:44 Men morfin har en helt annan struktur.
41:47 Det är en massa sexringar i ett kolskelett
41:50 som morfin
41:54 består av och liknar inte alls
41:57 de endogena substansernas
41:59 De kan ha helt olika utseende.
42:01 Men i vilket fall såagonisten binder till samma bindningställe här och ger precis samma effekt.
42:07 För att en antagonist
42:08 ska ha någon specifik verkan så är det ju att den ska binda också till exakt samma bindningställe
42:14 som den kroppsegnaagonisten, eller
42:17 om vi är ute efter att blockera enagonist
42:19 vi har tillfört,
42:20 så ska den binda på precis samma sätt.
42:23 Här har de gjort den lite bullig och stor och den lägger sig som ett lock på den här sektorn, vilket
42:29 gör att hade de här substanserna funnits omkring här så hade de inte kunnat
42:35 aktivera receptorn. Det blir alltså ingen effekt alls, men det kan ändå vara en bra
42:41 läkemedelseffekt om man är ute efter det.
42:46 Det var vad jag hade att säga. Jag hoppas ni har lite nytta av den
42:52 lilla föreläsningen om receptorer som en introduktion
42:57 till det ni kommer höra,
42:59 under fysiologikursen inom detta område.
43:03 Jag hoppas det går bra och sen ses vi när ni kommer på termin fyra.
43:07 Tack ska ni ha, hej då!