medical-notes/content/Fysiologi/Canvas/Del II/Block 9 - Digestion & Näringslära/Leverfysiologi medicinarna T2 HT25.md

# Leverfysiologi medicinarna T2 HT25.pdf

**OCR Transcript**

- Pages: 39
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00

---

## Page 1

Vesalius.A (1538) Tabulae Anatomicae Sex
johan.ruud@gu.se eller Canvas
Leverfysiologi på LPG002 HT25


---

## Page 2

o
Anatomi: Repetition – Blodförsörjning och kärl
o
Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet
o
Lipidmetabolism
o
Aminosyrametabolism
o
Kolhydratmetabolism
o Hormonproduktion
Kalciumupptag
o Plasmaproteinproduktion
Svält:⬇blodprotein, ödem. 
Järnnivåer.
o ”Läkemedelsmetabolism”
Paracetamol, per oralt
Översikt leverfunktioner i
digestionsfysiologin/föreläsningen


---

## Page 3

Kärlförsörjning
Unikt dubbelt inlopp!
o A. Hepatica, c:a <500 mL/min
oV. Porta, c:a 1000 mL/min
Proportioner: C:a 70:30
• ”Blodreservoar”: C:a 500-750 mL (10-15% !)
• Hjärtproblem
• Måltid
• Portal obstruktion, kompensationsmekanism 
(Hepatic arterial buffer response (HABR))
Blodutlopp/avflöde:
Centralvener –> 
V. Hepaticae (hö+vä+mellersta levervenerna) 
–> v. cava inferior –> –> –> –>
Koeppen and Stanton: Berne and Levy (2008) 


---

## Page 4

Tunntarm
Portaven
Chylomikroner
Lymfa
Systemkretsloppet
Energi, 
bl.a.
Chylomikronrest
Kolhydrater
Protein
Fett 
Glukos
Aminosyror
(Triglycerider)
FFA, glycerol 


---

## Page 5

Galla: Lipidmetabolism
Lipidnedbrytning via emulgering 
= finfördelning och blandning av ämnen 
som egentligen är oblandbara
för fettupptag
o
Gallproduktion och 
enterohepatiska kretsloppet
o Lipidmetabolism
o Aminosyrametabolism
o Kolhydratmetabolism


---

## Page 6

Galla 
- 90-95% vatten
- Fett, joner, m.m. 
- Övrigt: Bl.a. bilirubin diglukuronid, Glutation
FFA CCK från enteroendokrina I-celler, 
CCK-R på vagus i tarmen ⬆vagusaktivitet (vago-vagal reflex)
CCK blod CCK-R i gallblåsan + vagusterminaler i blåsan i kombo
Gallblåsekontraktion
+Oddi-relaxation (också CCK) –> galla töms i tunntarmen
- Gallblåsa?? Symtom?
Leversmärta??
- Gallsalter!


---

## Page 7

Kolesterol
Cholsyra
Keno-deoxi-
cholsyra
>
Låt oss använda produktionen av cholsyra som ett exempel 
för att illustrera gallsyresyntesen
Primära gallsyror 


---

## Page 8

7alfa-hydroxy-kolesterol
Kolesterol
CYP7A1
(7-0Has)
C4
CYP8B1
(12-0Has)
Konjugering: glycin eller taurin
(helt eller delvis som gallsalt)
Kolesterol hydrofobt
-> mer polär, vattenlöslig ->
T/G-kolat och T/G-kenodeoxikolat
BSEP över gallmembranet 
gallblåsan PRIMÄRA gallsalter
till tunntarmen
BSEP: Bile Salt Export Pump
BSEP mutation? Ackumulering, kolestas, ADEK-
Cholsyra
(kolat)
Keno-deoxi-
cholsyra
1.
2.
3.
Cholsyra


---

## Page 9

Kolesterol som hydroxylerats
& konjugerats Amfifila
Emulgering via
Emulsionspartiklar (miceller)
Stor fettdroppe slås sönder
Mindre fettdroppar 
Upptag av fett
Cholsyra
+ konjugat
Keno-deoxi-
cholsyra
+ konjugat
Primära gallsalter 


---

## Page 10

(No content)

---

## Page 11

Cholsyra
+ konjugat
Keno-deoxi-
cholsyra
+ konjugat
Deoxi-cholsyra
(DCA)
Lito-cholsyra
(LCA) och ursodeoxi-
cholsyra (UDCA)
Primära vs. sekundära gallsalter 
Mikrobiota (tarmbakterier):
DEkonjugering och 
Dehydroxylering m.m.
DCA, UDCA, LCA sekundärt bildat
(sekundära gallsalter)


---

## Page 12

Enterohepatiska kretsloppet
Figur: Nature Reviews Hepatology & Gastroenterology
Återvinning!
Återupptag: C:a 95%!
Mäta 
gallsalter i 
perifert blod?
Sekundära gallsalter
bildas i tarmen, tas
upp via passiv
diffusion, och
återcirkuleras
Gallsalter
tas upp från
tunntarmen via aktiv
transport och
återcirkuleras till 
levern
5% nyproduceras!
Skydd mot (och 
finjustering av)  
gallsalterna??
CA, cholic acid
CDCA, chenodeoxicholic acid
DCA, deoxicholic acid
LCA, litocholic acid


---

## Page 13

2018 Shapiro et al. J Exp Med 2018;215:383-396
Reglering av gallsyresyntesen
FXR: Farnesoid X receptor
FGF: Fibroblast growth factor; FGF15 i mus; FGF19 i människa
SHP: Small heterodimer partner
GFR4: Growth Factor Receptor 4 (Fibroblast)
βKlotho: Beta-Klotho (“börjar livets tråd och ger liv……”)
Cholsyra
Keno-deoxi-
cholsyra
CYP8B1
Kolesterol
CYP7A1
C4


---

## Page 14

Några extra viktiga punkter I
o
Måste kunna vilka kärl som direktförser levern.
o
Redogöra för vad de levererar till levern, förstå betydelsen av detta och skillnaderna.
o
Vilka är de dominerande primära gallsalterna och de för gallsyntesen kritiska enzymerna? Veta 
att de är derivat av kolesterol.
o
Beskriva översiktligt gallsyresyntesen. Vad är vitsen med hydroxyleringen och konjugeringen?
o
Förklara gallsalternas kroppsliga betydelse och hur de bidrar till fettnedbrytning (emulsifiering).
o
Vad är sekundära gallsalter, var och hur bildas de?
o
Redogöra för det enterohepatiska kretsloppet och dess fördelar.
o
Mekanismer för hur gallsyreproduktionen finjusteras och regleras.


---

## Page 15

Några extra viktiga punkter II - IV
Sist i kompendiet


---

## Page 16

Galla 
->
Aminosyrametabolism
o
Gallproduktion och 
enterohepatiska kretsloppet
o
Lipidmetabolism
o
Aminosyrametabolism
o
Kolhydratmetabolism


---

## Page 17

20 aminosyror (AA; amino acids)
10 är essentiella
Kroppen producerar AA = icke-essentiella
Hur syntetiserar och omvandlar kroppen aminosyror?
Levern och aminosyrametabolism


---

## Page 18

Principen för transaminering, i hepatocyten
Aminosyror och karboxylsyror (ketosyror)
Amingrupp (H2N) 
Karboxylsyragrupp (COOH)
Ketongrupp (C = O)
Ex.
Alanin
Aspartat
Glutamat
Ex.
Pyruvat
Oxaloacetat
Alfa-ketoglutarat
Enzym
behövs för
att
flytta H2N!
Ex. alfa-ketoglutarat
Ketosyran energibildning: citronsyracykeln (ATP; ex. pyruvat, acetyl-CoA, 
oxaloacetat, alfa-keto) eller glukoneogenes (ex. alanin, pyruvat, oxaloacetat)
Ex.
Alanin
Aspartat
Glutamat
Ny aminosyra proteinsyntes, fettsyresyntes, TCA-cykeln eller deaminering


---

## Page 19

Levern och transaminaser, i hepatocyten
ALT
Exempel I. Glutamat + pyruvat ↔α-ketoglutarat + Alanin
AST
Exempel II. Glutamat + oxalacetat ↔α-ketoglutarat + Aspartat
Pågående hepatocellulär skada mäts
med ALAT och ASAT (CK “utesluter” 
muskelsjukdom)
ALAT/ALT (alanin-aminotransferas) och ASAT/AST (aspartat-AT)
Andra relevanta lever- och gallvägsprover:
Finns fler……


---

## Page 20

Levern och aminosyrametabolism
Oxidativ deaminering via deaminaser = nedbrytning av AA
och ombildning
TCA-cykeln
(eller transamin.)
o Omfattar inte bara glutamat
o Protein: C, H, O, och N
Kolhydrat & fett: C, H, O
o När proteiner bryts ned: Kväveinnehållande grupp kvar som restprodukt


---

## Page 21

Aminosyrametabolism: Ureacykeln i hepatocyten
o I lösning blir H2N till NH4 +
o NH4+, ammonium, katjon till NH3: NH3 + H2O ⇆ NH4+ + OH-
o Ammoniak (NH3) måste bort från kroppen (annars leverencefalopati)!
o NH3 –> Urea–> Urin, tack vare ureacykeln och njurarna.
o Eliminering av kvävegrupper sker efter deaminering av AA men även:
- Ex. av tjocktarmsbakterier portalvenen
- Oavsett källa: NH3 måste avlägsnas: Ureacykel 95% & glutamin
5%


---

## Page 22

Aminosyrametabolism
Proteinmetabolism
->
Kolhydratmetabolism
o
Gallproduktion och 
enterohepatiska kretsloppet
o
Lipidmetabolism
o
Aminosyrametabolism
o
Kolhydratmetabolism


---

## Page 23

Glukosmetabolism
Glykogensyntes 
Glykogenolys
Glukoneogenes
Glykolys 


---

## Page 24

Glukos-
6-fosfat
Glukos-6-
fosfatas
Blod
Glukosmetabolism: Processer
Glukos
GLUT2
Glukostransport
Glukokinas (fosforylerar) i
levern, hög kapacitet
Glukokinas/hexokinas
GLUT2 över hepatocytens cellmembran
vid ökade sockernivåer i blodet (ätit)
Glykogenes vid överskott
Glukos-1-
fosfat
Glykogen
Glykogenolys
vid lågt BS
Glukos
Via GLUT2 till blodet
Insulin-O-beroende!
Glykolys
Glukoneogenes vid lågt BS
Pyruvat
ATP
Laktat, alanin, glycerol
Hepatocyt
Transportör av 
fosforylerat
glukos?


---

## Page 25

Glukosmetabolism
o
Fasta/svält
o
Insulin!
o
Intag av kalorier
o
Glukagon, GH, Adrenalin, Kortisol
Höjer BG
Sänker BG
⬆Glukoneogenes: Glukagon, adrenalin, GH, kortisol
⬆Glykogenolys: Glukagon, adrenalin, (kortisol)
⬆Glykogensyntes: Kortisol…
Kortisol…
“Counter-regulatory
hormones”
Insulin: ⬆ Glykogensyntes,⬇Glykogenolys, ⬇Glukoneogenes, ⬆Glykolys 
1) ⬆Glukos blir till lipider. 2) ⬆Proteiner blir till lipider. 3) ⬆FFA omvandlas inte till 
glukos. Men 4) Proteiner och glycerol är substrat för glukoneogenesen.


---

## Page 26

o Hormonproduktion
o Plasmaproteinproduktion
o ”Läkemedelsmetabolism”, 
per os
o
Gallproduktion och 
enterohepatiska kretsloppet
o
Lipidmetabolism
o
Aminosyrametabolism
o
Kolhydratmetabolism


---

## Page 27

7-dehydrokolesterol
(7-DHC)
Vitamin D3
UV-B-strålar
Solexponerad hud
Hormonproduktion, med systemiska effekter I
Fotokemi i huden!


---

## Page 28

Vitamin D3
25-OH-vitamin D3 = 
Calcidiol
Calcitriol
Fysiologiska
effekter
av calcitriol?
1-a-
hydroxylas
Calcidiol
Calcitriol
Hormonproduktion, med systemiska effekter II


---

## Page 29

Repetition: Calcitriol och Ca-upptag
Taget från en av Jennys föreläsningar
Pssst. Calcitriol stimulerar till ökat S-[Ca] via fler mekanismer, men detta är tarmeffekten


---

## Page 30

Levern producerar flera olika
plasmaproteiner
Albumin :: listan är låång……!!
Finns många, flera andra leversyntetiserade transportproteiner: CBG, RBG, TBG, IGFBP, 
transkobalamin….
och leverfrisatta plasmaproteiner, …….IGF-1, alfa- och betaglobuliner, akutfasproteiner, 
koagulationsfaktorer, lipoproteiner, angiotensinogen, ceruloplasmin…..
Men alla ovanför är förvisso inte högrelevanta för digestionsfysiologin
Transferrin: Fe
Hepcidin
Osmotiskt tryck!!


---

## Page 31

Ferroportin (FP1)!!
Transferrin
Fe2+
Fe3+ +
Transferrin
Blodet
Tillbakablick nummer två


---

## Page 32

Insöndring av järn: 
Regleras av
leverfrisatt
hepcidin !
Hepcidin
Ferroportin
Järn


---

## Page 33

Järnnivåer: Regleras
av leverfrisatt
hepcidin !
Hemokromatos
Leverbiopsi med järninlagring
Mutation i: Hepcidin
High Fe-genen: HFE
Kodar för receptor, 
transferrinsensor styr
hepcidinmängden
Hepcidin
Ferroportin
Järn


---

## Page 34

Kort om biotransformation/
läkemedelsmetabolism
Paracetamolintoxikation, vanligaste orsaken till akut leversvikt 
(encefalopati och koagulopati) i Sverige
Konjugering mättad
Alkolholintag
Fasta, svält
Paracetamol
NAPQI
Acetylcystein
Glutation
Avvikande leverprover, främst andra orsaker emellertid: C₂H₅OH, fetma, hepatiter


---

## Page 35

o Hormonproduktion
o Plasmaproteinproduktion
o Läkemedelsmetabolism
o
Gallproduktion och 
enterohepatiska kretsloppet
o
Lipidmetabolism
o
Aminosyrametabolism
o
Kolhydratmetabolism


---

## Page 36

Men här följer förslag på sammanfattningar och tips…


---

## Page 37

Några extra viktiga punkter II
o
Vad är transaminering? Hur går det till (principen)? Vilka transaminaser är centrala?
o
Vad är poängen med transaminering? Ge exempel på AA och ketosyror som ingår och deras 
destination (i cellen/process).
o
Vad ”berättar” ASAT- och ALAT-halten i blodet? Vad är den relevansen av en 
transaminasstegring? Vilket aminotransferas är mer leverspecifikt än det andra och varför?
o
Hur eliminerar levern kvävegrupper (NH3) i samband med aminosyrakatabolism? Vad 
innebär deaminering? Varför är deaminering viktigt? När sker deaminering?
o
Varför är det viktigt att bli kvitt NH3? Vad kan i värsta fall hända annars (neurologiska 
symtom)?


---

## Page 38

Några extra viktiga punkter III
o Redogöra översiktligt för leverns roll i sockerbalansen: Begrepp, processer, molekyler, 
o Vilken GLUT är viktig i levern? När transporterar denna transportör glukos?
Finns det gott om yttransportörer för fosforylerat glukos?
o Vilka hormoner påverkar sockermetabolismen i levern (anabolism, katabolism) och
hur kortfattat?
o Vad är glukos-6-fosfatas (G6Pase) och vad åstadkommer enzymet? Kroppsliga
situationer som påverkar mängden G6Pase?
o Hur svarar levern på högt blodglukos och hanterar ett överskott av glukos i blodet?
o Hur reagerar levern på lågt blodsocker? Vilka processer bidrar till att höja blodsockret
och hur?


---

## Page 39

Några extra viktiga punkter IV
o Förklara hur levern tar hand om energi efter/i samband med måltid: Övergripligt, 
(inte biokemin på detaljnivå), avseende glukos, energibildning, metabolism av protein 
och fett intracellulärt och genom vilka mekanismer levern tillgodoser andra vävnaders 
energibehov. Kurslitteraturen är till hjälp också.
o Namnge plasmaproteiner och förstadier till hormon som levern syntetiserar och
beskriva deras kroppsliga uppgift (behöver inte behärska alla olika
hormoners/proteiners funktion, men ha koll på några som är extra betydelsefulla för
fysiologin och har med digestion att göra, såsom calcidiol (calcitriol), hepcidin, 
albumin).
o Vad för stygg metabolit kan bildas vid paracetamolöverdosering? Under vilka
tänkbara scenarier/situationer kan man tänka sig att risken för leversvikt pga. 
paracetamolförgiftning ökar? Hur oskadliggör levern NAPQI? Finns det ett antidot för
kliniskt bruk (ja!) och vad är dess verkningsmekanism? Beakta fysiologin och
glutationets betydelse mer än biotransformation i sammanhanget (ingen kurs i
läkemedelsmetabolism)!


---