medical-notes/content/Biokemi/Metabolism/🍟 Kolesterolsyntes/🗒 Anteckningar Gabriel.md

---
tags:
  - biokemi
  - anteckningar
  - kolesterol
föreläsare: Joakim Sandstedt
date: 2025-12-09
---
# Kolesterolsyntes

## Källor till kolesterol
- **Föda:** ägg, kaviar (kolesterolrika)
- **Nysyntes:**
  - Alla celler kan syntetisera kolesterol.
  - Lever ansvarar för ca 10% av kolesterolsyntesen.
- Kolesterolhalter i blodet regleras via nysyntes-hastighet.
  - Regleringen är effektiv men försämras med ålder.
  - Kroppen kan variera syntesen beroende på kostens innehåll av mättade fetter och kolesterol.

Kolesterol är viktigt för steroidhormoner, DNA, cellmembran och utsöndras huvudsakligen i gallsyror.

## Acetyl-CoA som utgångspunkt
Kolesterolsyntes sker i **cytosolen** och utgår från **acetyl-CoA**:
- Acetyl-CoA bildas i mitokondrien från nedbrytning av fettsyror, kolhydrater och alkohol.
- Acetyl-CoA transporteras till cytosolen via citratshunten:
  - Acetyl-CoA + oxalacetat → **citrat** (mitokondrie)
  - Citrat transporteras ut och klyvs av **ATP-citratlyas** → acetyl-CoA + oxalacetat.

Läkemedel som hämmar ATP-citratlyas blockerar transport av acetyl-CoA → minskar kolesterol- och fettsyrasyntes.

### Acetyl-CoA roll
- Vid svält → ketonkroppar.
- Normalt → TCA-cykeln, fettsyrasyntes, kolesterolsyntes.

---

# Frågor
1. Nämn två källor till kolesterol, var i cellen syntesen sker, vilka celler som kan syntetisera det och hur halterna regleras.
2. Varför är kolesterol viktigt? Vilka är acetyl-CoA:s källor och varför måste det transporteras ut ur mitokondrien? Vilken roll kan läkemedel ha?

---

# Kolesterolsyntes – steg

## Inledande steg
1. **Acetyl-CoA + Acetyl-CoA → Acetoacetyl-CoA (4C)**  
   *Enzym:* Acetyl-CoA acetyltransferas 2

### Första irreversibla, hastighetsbestämmande steget
2. **Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA → HMG-CoA**  
   *Enzym:* HMG-CoA syntas  
3. **HMG-CoA → Mevalonat**  
   *Enzym:* **HMG-CoA reduktas**  
   - Reduktion
   - Hastighetsbestämmande enzymet i syntesen

Det finns två pathways, där skillnaden är när C24 reduceras. Slutprodukten är alltid kolesterol.

## Kolesterol och dehydrokolesterol
- **Kolesterol:** membranlipid, steroidhormoner, gallsyror.
- **Dehydrokolesterol:** oxiderad form, saknar en väteatom → prekursor för D-vitamin.

---

# Frågor
5. Beskriv kort hur acetyl-CoA omvandlas till en viktig metabolit i kolesterolsyntesen.  
6. Vilka steg ingår i syntesen och vilket är hastighetsbestämmande?  
7. Vilka två pathways finns och vad skiljer kolesterol från dehydrokolesterol i funktion och struktur?  
8. Var sker kolesterolsyntes?

---

# Reglering av HMG-CoA reduktas (HMGR)

Fyra huvudmekanismer:

---

## 1. Transkriptionsreglering – SREBP
- SREBP är en membranbunden transkriptionsfaktor i ER.
- Kolesterolhalter styr aktivering.
- Vid **låga sterolhalter**:
  - SREBP förs till Golgi.
  - Klyvs av S1P och S2P → aktiv N-terminal → till kärnan → ökar transkription av syntesgener (t.ex. HMGR).
  - Scap och Insig 1/2 reglerar transport.
- Vid **höga kolesterolhalter**:
  - Kolesterol binder Scap → konformationsändring.
  - Scap-SREBP binder Insig → fastnar i ER → ingen aktivering.

### Insig 1 & 2
- Insig 1 uttryck ökar via SREBP (negativ feedback), har kort halveringstid.
- Insig 2 regleras inte av SREBP och har lång halveringstid.

---

## 2. Post-translationell nedbrytning
(ubiquitinering av HMGR)
- Höga nivåer av kolesterolintermediärer → Insig binder HMGR → ubiquitinering → proteasomal nedbrytning → minskad syntes.

---

## 3. Translationell kontroll
- Högt kolesterol → färre polysomer på HMGR-mRNA → minskad translation → mindre enzym.

---

## 4. Fosforylering / defosforylering
- Fosforylerad HMGR → inaktiv.
- Defosforylerad HMGR → aktiv.
- Insulin → defosforylering → ↑ syntes.
- Glukagon/adrenalin → fosforylering → ↓ syntes.

### Squalene monooxygenase (SM)
- Transkriptionellt reglerad av SREBP2.
- Nedbryts via ubiquitinering vid högt kolesterol.
- Regleringen gör SM delvis oberoende av HMGR.

---

# Frågor
19. Förklara de fyra huvudmekanismerna för reglering av HMGR.  
20. Vad står SM för och varför är dess reglering delvis oberoende av HMGR?

---

# Tre huvudmekanismer för reglering av intracellulärt kolesterol

## 1. Lagring – Kolesterolestrar (CE)
- Kolesterol + fettsyra via **ACAT** → kolesterolestrar lagras i lipiddroppar.
- ACAT 1:
  - Finns i flesta celler.
  - Stimuleras av hög kolesterolhalt.
- ACAT 2:
  - I enterocyter & hepatocyter.
  - Stimuleras av insulin och proinflammatoriska cytokiner.
  - Bryts ned vid låga lipidnivåer.

---

## 2. Upptag och utsöndring
- **NPC1L1:** membranprotein i tarm/lever → kolesterolupptag, regleras via SREBP2.
- **NPC1:** intracellulärt transportprotein.
- **Lipoproteiner:**
  - Kylomikroner exporterar kolesterol från enterocyter.
  - LDL transporterar kolesterol till vävnader.
  - Låg intracellulär kolesterol → fler LDL-receptorer → mer upptag.

---

## 3. Omvandling till gallsyror – utsöndring
- Enda sättet att eliminera överskottskolesterol.
- Gallsyror modifieras (t.ex. med glycin) → blir amfipatiska och kan bilda miceller.

### Enterohepatiska cykeln
- 95% gallsyror återabsorberas i distala ileum.
- Transporteras tillbaka till levern för återanvändning.
- Läkemedel kan minska återupptaget men har ofta biverkningar.

---

# Frågor
21. Förklara i detalj tre mekanismer som reglerar intracellulärt kolesterol utöver HMGR.  
22. Vad är enterohepatiska cykeln?