medical-notes/content/Fysiologi/Block 3 - Hjärnans kortikala funktioner/Gabriels anteckningar/Cirkadiansk rytm sömn och medvetande.md

source, lecture, block

source	lecture	block
Gabriels anteckningar	Cirkadiansk rytm sömn och medvetande	3

Cirkadiansk rytm sömn och medvetande

Cirkadiansk rytm, sömn och medvetande

• ​ Sömn är viktig för återhämtning och för att upprätthålla en regelbunden dygnsrytm. Hos människor innebär detta att vara vaken under dagen och sova under natten, ett mönster som har funnits redan hos de tidigaste djuren.
• ​ Vi kan kompensera för förlorad sömn, men kraftig sömnbrist har negativa effekter såsom försämrat immunsystem, sega reflexer, depression, fetma osv.

• ​ Vi har en cirkadiansk rytm (på ca 24 timmar) som omfattar bland annat vakenhet/sömn

I denna rytm finns det “avsatt” tid för olika fysiologiska processer.

T.ex under sömnen gäller lägre blodsocker & temperatur, ökad frisättning av tillväxthormoner, melatonin osv.

Under vakenhet har vi ökad kortisolnivåer (alert, energi) osv.

• ​ Växling mellan sömn och vakenhet

Cirkadianska rytmen styrs av en kärna i hypothalamus suprachiasmatic nucleus (SCN), en central/biologisk klocka.

SCN påverkas av ljus/mörker och koordinerar olika fysiologiska processer såsom hormonutsöndring, temperatur och vakenhet.

• ​ Människor i grottor håller fortfarande samma cirkadianska rytmen trots ingen ljus/mörker intryck, alltså SCN är som en inbyggd biologisk klocka.

Ju längre man är vaken desto mer substanser såsom adenosin som ackumuleras och desto mer sömntrycket ökar.

• ​ Sömntrycket ökar trötthet och vi eventuellt sover.

• ​ Under sömnen nedbryts dessa substanser →sömntrycket minskar.

Växling mellan sömn och vakenhet beror på två faktorer

• ​ Vakenhetsdrive (cirkadiansk rytm styrd av SCN, biologisk klocka)

Peakar under dagtid.

• ​ Sömntryck
• ​ När vakenhetsdrive övervinner trycket vaknar man och vice versa (förklaras mer senare) Frågor

!

!

1.​ Varför är sömn viktig? Vad menas med cirkadiansk rytm, vad styrs den av, vad bidrar cirkadianska rytmen med, ge exempel. 2.​ Hur sker växlingen mellan sömn/vakenhet? Ljuskänslig centralklocka

• ​ Varje cell har egen oscillator (biologisk klocka) som styrs och ställs in av den centrala klockan, SCN.

SCN skickar signaler via ANS till oscillatorerna i olika organ såsom pankreas, fettvävnad, lever osv för att synkronisera dem

Detta bidrar till att cellerna arbetar anticipatoriskt utifrån cirkadianska rytmen och när deras aktivitet behövs som mest.

Cellaktivitet varierar cirkadianskt, t.ex ökar enzymaktivitet och insulinutsöndring anticipatoriskt vid måltidstid via de molekylära oscillatorerna.

• ​ Att ha en fungerande centralklocka (SCN) är essentiell för att den påverkar andra molekylära klockor/oscillatorer i olika celler → ger dem viss rytmicitet.

När SCN skadas upphör eventuellt dessa oscillatorer i andra celler → kan t.ex få metabola störningar (pga sämre enzym- ,hormonfrisättning osv)

Det finns andra kärnor i närheten av SCN som också påverkar dygnsrytmen!

• ​ SCN upprätthåller den cirkadianska rytmen utan ljus/mörk intryck (från ögonen via synnerven), dock fungerar ljus som stark tidgivare, s.k zeitgeber (nu är det dag, nu är det natt) så att den håller sig till 24-timmar.

Det finns andra mindre viktiga zeitgeber såsom måltider, fysisk aktivitet och temperatur.

I en grotta drivs fortfarande cirkadianska rytmen som dock blir ca 24.2 timmar, alltså på sikt behövs ljus som zeitgeber!

• ​ När vi reser till andra tidszoner gäller en timmes skillnad = en dygn för att ställa in en ny cirkadiansk rytm, för andra perifera oscillatorer krävs mer tid!

!

!

• ​ Cirkadiansk variation i SCN-neuroner

SCN-neuroner har en cirkadiansk variation under dygnet där deras excitabilitet ökar under dagen (högre ap-frekvens) och minskar under natten.

Denna cirkadianska variation beror huvudsakligen på en inneboende egenskap hos SCN-neuroner.

• ​ SCN-neuroner regleras av klockgener som förändrar jonkanaluppsättningen under dygnet → bestämmer hur retbara neuronerna är (hur enkelt de exciteras) Frågor 1.​ Hur och varför varierar cellaktivitet cirkadianskt? Vad är oscillatorer? 2.​ Hur kan SCN veta dag/natt? Kan SCN drivas i t.ex en grotta? 3.​ Vad är den cirkadianska variationen i SCN-neuroner? Retina

• ​ Ljuskänsliga celler i retina fungerar som en extern mekanism för reglering av cirkadianska rytmen.

Gangliecellerna (i retina) har pigmentet melanopsin som har sitt absorptionsmaximum runt 480 nm (mellanvågigt, blå).

Melanopsin har ingen adaptionsförmåga (till skillnad från iod- & rhodopsin) och finns i låga koncentrationer.

• ​ Alltså krävs kontinuerlig mellanvågig ljus för att aktiveras.

När melanopsin stimuleras av ljus (depolarisering) skickas en signal via retinohypothalamiska banan till SCN → nu är det dag!

• ​ SCN tolkar det som dag och därmed inhiberar melatonin-produktionen i epifysen.

• ​ Cirkadianska rytmen behålls huvudsakligen av klockgener i SCN-neuroner som i sin tur koordineras av ljusstimulering så att vår cirkadianska rytmen stämmer med dag/natt-cykeln:

Ljusstimulering reglerar klockgenernas aktivitet.

Klockgener uttrycker “klockproteiner” såsom Period och cryptochrome.

• ​ Klockproteiner reglerar uttryck av t.ex jonkanaler → påverkar retbarheten!

Ljusstimuli når via retinohypothalamiska banan till SCN vilket signalerar till att öka transkriptionen av klockproteiner.

Under dagen (tack vare ljuset) ackumuleras klockproteiner och utövar negativ feedback

• ​ När de ackumulerats, transporteras de till cellkärnan och hämmar klockgenerna!

Notera att denna rytm är endogen/inbyggd och ljusstimuleringen används som hjälp/guide som fasar fram/tillbaka rytmen.

• ​ Därför är det dåligt att utsättas för blått ljus sent på natten då klockproteiner kan produceras → sover senare.

• ​ Cirkadianska rytmen, sömn och ljusförhållanden

Förr i tiden var det mycket enklare för kroppen att hålla den cirkadianska rytmen då enda ljuset var soluppgången resp. nedgången.

• ​ Tydlig ram för dag/natt.

• ​ Melatonin ökar snabbt vid uppgång, sjunker snabbt vid nedgång.

Idag påverkas vi av många fler ljuskällor (t.ex skärmar) och ljuset inhiberar melatoninproduktion (“sömnhormon”) vilket gör att det blir svårare för oss att somna och även vakna på morgonen. Frågor 1.​ Hur når ljuset till SCN och hur styrs SCN-aktivitet av ljus/mörker? 2.​ Varför var det enklare för kroppen att behålla cirkadianska rytmen förr i tiden? Melatonin och binjurebarken

• ​ Melatonin

Melatonin-produktionen ökar under dagen och minskar under natten.

• ​ Styrs av SCN via ANS (cirkadianska rytmen).

Melatonin frisätts av tallkottkörteln (epifysen) till blodet där den binder till flera målreceptorer i olika organ:

• ​ T.ex immunsystemet förbättras under sömn (hög melatonin).

Melatonin i sig orsakar inte “sömnen” utan fungerar som en markör (likt ljus) som anpassar/fasar cirkadianska rytmen (SCN).

• ​ SCN har melatoninreceptorer som modulerar klockproteiner (PER & cry).

Kan orsaka att klockproteiner minskar.

Melatonin-tillskott kan användas för att justera cirkadianska rytmen.

• ​ Binjurebarken

Frisätter kortisol (stresshormon).

SCN påverkar binjurebarken via 1.​ HPA-axeln (hypotalamus-hypofys-binjurebark)

• ​ Huvudvägen till att behålla kortisol-nivåer

• ​ HPA-axeln påverkas även av amygdala & hippocampus. 2.​ Via ANS (sympatikus)

• ​ “Finjustrering” av nivåer.

Kortisolnivåer har en cirkadiansk variation som styrs huvudsakligen av SCN.

• ​ Hög under dagen (vakenhet, metabolism)

• ​ Låg under natten (underlättar sömn).

Kortisol är fettlösligt (passerar BBB) och har många jonotropa, metabotropa och genreletarde effekter (intracellulära receptorer).

• ​ Kortisol har stor effekt på oss.
• ​ Påverkar bl.a kognitiv kapacitet. Frågor 1.​ Vilken roll spelar melatonin för växlingen mellan vakenhet/sömn? Vad styr melatoninproduktionen? Hur påverkar melatonin kroppen? 2.​ Hur regleras kortisol-nivåer? Varför är det viktigt med regleringen? SCN
• ​ SCN består av en heterogen (olika typer) samling av celler som integreras och tillsammans bidrar till SCNs inneboende förmåga som en central klocka.

• ​ Vasoaktivt intestinal peptid (VIP)

VIP är en signalsubstans som är essentiell för samspel mellan olika celltyper i SCN och därmed upprätthålla cirkadianska rytmen.

VIP synkroniserar SCN-neuroner

• ​ T.ex ser till att de fyrar ap tsm så att signalen når andra oscillatorer samtidigt (nästan som pacemaker).

Om VIP-aktiviteten blockeras, förloras cirkadianska rytmen! Frågor 1.​ Vad är VIP? Varför är den viktig? Beskriv kort organisationen av SCN. Måltider

• ​ Måltider påverkar huvudsakligen perifera oscillatorer och fungerar som en sekundär zeitgeber, då ljuset är den primära.

Vid begränsad tillgång till föda visar däggdjuret food anticipatory activity (FAA) → ökad rörelse, ökad arousal, ökad insulinfrisättning och ökad aktivitet i GI-kanalen innan mat

• ​ Experiment visar att råttorna ändrar hela sin cirkadianska rytm (inkl. sömn) utifrån mattillgång.
• ​ Effekten på människorna är mindre där måltider huvudsakligen påverkar perifera oscillatorer.

!

Men om perifera oscillatorer är kroniskt asynkrona (äter t.ex i natten) med centrala oscillatorn (SCN) kan problem med t.ex metabolism uppstå (t.ex risk för diabetes, fetma).

• ​ Forskning visat att i en kärna i hypothalamus (dorsomedial hypothalamic kärna) finns en food-entrainable oscillator (FEO) som påverkar perifera oscillatorer i celler involverade i matintaget.
• ​ SCN påverkas däremot av light-entrainable oscillator (LEO).

• ​ Det finns alltså två olika rytmer som påverkar GI-celler

Vid normala förhållanden (utan begränsning till föda) är LEO och FEO synkroniserade!

Om man däremot äter mat t.ex i natten får GI-celler motstridiga signaler då FAA inte stämmer med SCNs signaler

På sikt kan det orsaka problem (såsom nämnts ovan). Frågor 1.​ Hur påverkar måltidstiming kroppens cirkadianska rytmer och metabolismen? Varför kan dålig “timing” på sikt orsaka metabola problem? Sömn

• ​ Sömn är viktig för minneskonsolidering, nedskalering (inlärning), immunsystemet och reversering av oxidativ stress.

• ​ När vi är vakna ackumuleras toxiska substanser som rensas bort under sömnen.

ECM i hjärnan expanderar under sömnen som ökar vätskeflödet i glymfatiska systemet → rensar toxiska substanser.

Därför ansamlas avfallsprodukter vid sömnbrist!

• ​ Växling mellan vakenhet/sömn

Under vakna tiden ökar vakenhetsdrive ständigt (dippar runt kl. 14-15, vet ej vrf) samtidigt som sömntryck också ökar.

Mot kvällen saktar vakenhetsdrive och möts med sömntryck → sömn.

• ​ Somnogener är substanser som ökar sömntrycket och ackumuleras när man är vaken

Adenosin (viktigast) är en somnogen (koffein är adenosin-antagonist).

GABA och vissa cytokiner (inflammation) är också somnogener.

Muskelarbete ökar också sömntrycket.

!

• ​ Sömnbrist

Om man har sovit för lite en natt, sover man längre den andra natten, recovery sleep.

Efter en natt utan sömn är sömntrycket högt dock känner man sig pigg vid morgonen då vakenhetsdrive stiger tillfälligt snabbt.

• ​ Sömntrycket övervinner snabbt och man känner sig plötsligt trött.

Vakenhetsdrive är lägst vid 4-5 tiden.

• ​ Under puberteten förskjuts cirkadianska rytmen samt vakenhetsdrive till senare tider

Kl. 23:00 för en tonåring → kl. 21.30 för en vuxen

Detta kan vara problematiskt då ungdomar har svårt att sova “vid normala tider” men måste vakna till skolan tidigt på morgonen.

• ​ För tonåringar motsvarar en uppvakning kl. 7 ungefär kl. 5:30 biologiskt, då vakenhetsdriven fortfarande är låg.

På sikt kan detta orsaka kronisk sömnbrist (som kan orsaka depression/ångest, sämre immunfunktion, metabola effekter osv). Frågor 1.​ Varför är sömn viktig och vilken effekt har den på hjärnan, varför? 2.​ Vilket samspel finns mellan vakenhetsdrive och sömntryck under dygnet? 3.​ Vad händer om man sover dåligt en natt, vrf kan man känna sig pigg ändå? 4.​ Varför bör man inte ha skolarbete kl. 8.00 på morgonen? Switch (vakenhet/sömn)

• ​ En flip-flop modell (reciprok inhibition) där vakenhets- och sömnkärnor ständigt (tonisk) hämmar varandra.

När vi är vakna dominerar vakenhetskärnor.

När vi sover dominerar sömnkärnor

Båda kan ej vara aktiva samtidigt!

• ​ Somnogener och SCN

Har motsatta effekter på switchen

• ​ SCN:

Exciterar vakenhetskärnor

Inhiberar sömnkärnor

• ​ Somnogener

Exciterar sömnkärnor

Inhiberar vakenhetskärnor

!

!

!

• ​ Arousalsystemet (vakenhetssystem) är en del av neuromodulatoriska systemet

Neuromodulatoriska system består av flera kärnor i hjärnstammen med projektioner till olika delar av hjärnan (cortex & thalamus).

• ​ Vakenhetskärnor är de kärnor inom detta system som främjar vakenhet.

• ​ Det finns utbuktningar längs axonet där transmittorerna frisätts, inte endast via ändterminal → en passant synaps.

Vakenhetskärnor frisätter bl.a serotonin, noradrenalin, histamin samt acetylkolin som är excitatoriska → främjar vakenhet.

• ​ Låg aktivitet i dessa kärnor främjar sömn.
• ​ De flesta transmittorerna har metabotropa receptorer → ger långsam med långvarig effekt på celler!

• ​ Antihistamin är antagonist till histamin, blockerar receptorer.

Finns i mediciner mot åksjuka!

Dessa transmittorer ökar därmed excitabiliteten i thalamus.

• ​ Sensoriskt inflöde → thalamus → cortex (S1).

• ​ När vi är vakna finns hög aktivitet i dessa system → thalamus blir mer känslig för sensorisk information.

• ​ När vi sover finns det då låg aktivitet → minskad excitabilitet i thalamus → mindre känslig för yttre stimuli under sömn → vila!

• ​ Kortikala neuroner (hjärnbarken)

Under djupsömn växlar kortikala neuroner mellan två stadier.

• ​ Up-state

Kort period av spontan (utan input/stimuli) aktivitet → fyrar ap.

• ​ Down-state

Period av tystnad → ingen aktivitet.

Detta är ett intern genererat system som endast sker under sömn och är viktig för inlärning och minneskonsolidering.

• ​ Kortikala neuroner påverkas då inte av extern stimuli tack vare låg aktivitet i arousalsystemet → hyperpolarisering (jonkanaler stimuleras ej).

• ​ Under vakenhet svarar neuroner på extern stimuli och dessutom har hög excitabilitet tack vare aktivitet i arousal-systemet.

• ​ Orexinkärna

!

!

Viktig vakenhetskärna som finns i hypothalamus.

Består av neuroner som innehåller orexin (frisätter även glutamat som en co-transmittor).

Orexinkärnor projicerar till thalamus samt cortex men även andra vakenhetskärnor i hjärnstammen (nedströms!).

• ​ Den modulerar vakenhetskärnornas aktivitet.

• ​ Orexinkärnan integrerar arousalsystem med “vakenhets-signaler” t.ex cirkadianska rytmen (SCN), blodsocker och andra faktorer.

Orexinkärnan stabiliserar flip-flop-switchen mellan vakenhet/sömn genom att förstärka aktiviteten i vakenhetskärnor.

Skada i orexin orsakar narkolepsi.

• ​ Ventrolaterala preoptiska kärnan & Mediala preoptiska kärnan (VLPO, MnPO)

Sömnkärnor i hypothalamus.

Dessa kärnor innehåller inhiberande transmittorer (GABA och co-transmittorn galanin) som hämmar vakenhetskärnor (inklusive orexinkärnan) → främjar sömn.

Insomnia uppstår vid skada i VLPO/MnPO

• ​ Sömn och vakenhets switchen

Vakenhetssystem

• ​ SCN stimulerar orexinkärnan (vakenhetsdrive!)
• ​ Orexinkärnan stimulerar arousalsystemet (vaknehetskärnor).

• ​ Vakenhetskärnor inhiberar sömnkärnor → upprätthåller vakenhet!

Sömnsystemet

• ​ Somnogener ökar sömntrycket.
• ​ Ökad sömntryck stimulerar VLPO/MnPO

• ​ VLPO/MnPO inhiberar vakenhetskärnor → upprätthåller sömn!

Switchen mellan vakenhet/sömn är effektiv och snabb! Frågor 1.​ Beskriv flip-flop-modellen (vakenhet/slmn). Beskriv viktiga system som reglerar det och samspelet mellan vakenhets- och sömnkärnor. 2.​ Varför är orexinkärnan viktiga för flip-flop-modellen/switchen? 3.​ Varför är djupsömn viktig för inlärning & minneskonsolidering?

!

Sömnstadier

• ​ Det finns tre huvudtillstånd vakenhet, REM (rapid eye-movement) och Non-REM (NREM)

• ​ Sekvensen under sömn

Börjar alltid med NREM.

NREM har tre stadier

• ​ Stadie 1 → stadie 2 → stadie 3 (djupsömn)

• ​ Under djupsömn är thalamus inhiberad som mest och kortikala neuroner driver inneboende aktivitet som är viktig för inlärning och minneskonsoldireing.

Efter ungefär en timme övergår NREM till REM.

Varje sömncykel varar i ca 90-120 minuter och innefattar både NREM och REM.

• ​ Tidigt i sömnen domineras sömncykeln av NREM, speciellt stadie 3 men senare i sömnen dominerar REM istället.

• ​ Under REM sker följande

Oregelbunden hjärt- och andningsfrekvens.

Alla motoriska signaler till skelettmuskler stängs förutom ögonen → muskelanatomi/sömnparalys.

• ​ Lokala ofrivilliga kontraktioner kan ske!

Hög hjärnaktivitet, liknar vaket tillstånd i EEG.

• ​ Dock är prefrontala cortex mindre aktiv och det limbiska systemet mer aktivt (till skillnad från vaket tillstånd).

• ​ Under REM ser man därför bisarra & livliga drömmar pga mindre logik/rationellt tänkande.

Temperaturregleringen är stängd

• ​ EEG

Vaken: Osynkroniserad neuronaktivitet → låg amplitud, hög frekvens

NREM: Synkroniserad neuronaktivitet → hög amplitud, låg frekvens.

REM: Osynkroniserad neuronaktivitet → låg amplitud, hög frekvens

!

!

EEG visar ungefär samma frekvensband för vaket tillstånd och REM dock är det inte samma delar av cortex som är aktiva.

• ​ Vaket: Normal aktivitet i limbiska systemet och prefrontal cortex

• ​ REM: Ökad aktivitet i limbiska, minskad aktivitet i prefrontal cortex.

• ​ Växling från NREM till REM innefattar två viktiga skillnader

Ökad aktivitet i kolinerga system

• ​ Acetylkolin exciterar cortex → fyrar mer ap (likt vaket tillstånd).

• ​ Har även hämmande effekt på prefrontal cortex.

Minskar noradrenalin ytterligare

• ​ Mindre “vakenhet”, hjärnan blir mer internfokuserad.
• ​ REM är viktig för tillväxt, differentiering och förstärkning/formning av nervbanor.

• ​ De spontana muskelryckningarna hjälper hjärnan att bygga upp somatotopa organisationen genom att jämföra motorik (även om banorna är stängda, går vissa impulser genom) med sensoriken

Under NREM byggs ett REM-sömntryck som eventuellt övervinner och initierar REM-sömn.

REM är som mest under fostertiden och avtar sedan med åldern.

• ​ Viktig för tillväxt och liknande.

• ​ Orexinkärnan stabiliserar vaketillståndet

Ser till att vakenhetskärnor inte plötsligt inhiberas.

• ​ Skadad orexinkärna → narkolepsi (sömnattacker)

Dessutom kan man gå från vaket → REM direkt.

• ​ Sömnparalys (muskelatoni) medan man är medveten.

• ​ Hypnagoga hallucinationer, “bisarra drömmar under vakenhet”

Bägge beror på ineffektiv övergång från vakenhet till sömn

• ​ Drömmar sker under REM & NREM-sömn, under REM är drömmarna mer bisarra (limbiska!), känslointensiva (minskad logik & verklighetsbedömning)

Under lucid dreams samarbetar flera olika hjärnregioner.

• ​ Sömndeprivering

Handlar om flera nätter/veckor av sömnbrist, särskilt REM-sömn!

Droger (t.ex cannabis) och alkohol minskar REM-sömn.

Kognitiv påverkan

• ​ Hjärnan har två system Default mode network (DMN) och Frontoparietal network (FPN)

DMN aktiv vid vila, när man ej fokuserar

FMN aktiv när man fokuserar, löser uppgift osv.

• ​ Vilad hjärna: enkelt att växla mellan DMN och FPN utifrån behov.

• ​ Sömndepriverad hjärna: Svårigheter med att växla → sämre uppmärksamhet!

Försämrat beslutfattande

• ​ Normalt fungerar dopamin som markör för bra val (låg dopamin → dåligt val).

• ​ Om sömntrycket är högt (sömndeprivering) kommer adenosin att inhibera dopaminreceptorer → sämre bedömning av risk/nytta.

Även minskad motivation, ångest/depression osv.

Försämrad neuronaktivitet

• ​ Neuroner kan vara i up-state (aktiva) respektive down-state (inaktiva, sovande).
• ​ Utan sömnbrist finns en liten andel neuroner i down-state.
• ​ Med sömnbrist finns mycket högre andel → halvsovande hjärna under vaket-tillstånd → nedsatt funktion. Frågor 1.​ Vad är sekvensen av olika sömnstadier under sömn? Vad visar de olika sömnstadierna i EEG? Vad händer under REM-sömn? Hur ändras sömncyklerna under sömnens förlopp? 2.​ Hur sker växlingen från NREM till REM? Varför är REM viktig? 3.​ Vad händer om orexinkärnan skadas? Vad kan personen uppleva? 4.​ Varför skiljer sig drömmar åt i REM-sömn respektive non-REM-sömn? 5.​ Vad är sömndeprivering? Hur påverkar sömndeprivering oss?