medical-notes/content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/6. Nervsystemets utveckling Muskelfysiologi/Gabriel - Skelett.md

# Skelettmuskelfysiologi

Skelettmuskelfysiologi
- ​ Motorisk enhet är den minsta enheten som kontrolleras av CNS
  - 
Motoriska enheten innefattar ett α-motorneuron och alla muskelfibrer
som neuronet synapsar/innerverar.
  - 
Ap i neuronet orsakar alltid kontraktion genom att frisätta
transmittorer som depolariserar muskelfibrerna (uppnår ap).
  - 
Motoriska enheter är olika stora (kan innervera 5 och upp
till 10000 muskelfibrer).

- ​ Uppbyggnad av skelettmuskel
  - Muskelfiber = muskelcell
  - Muskelcell har flera cellkärnor → multinukleär
  - Muskelfascikel = bunt av muskelfibrer.
  - Muskelfibrer = bunt av myofibriller (detta är en speciell sorts cell med mångakärnor)
  - Myofibriller finns intracellulärt och består av sarkomerer (minsta kontraktila enheten).

- ​ Sarkomerer byggs upp av myofilament
  - 
Aktin – utgår från Z-diskar
  - 
Myosin – förankrad också till Z-diskar via titin (elastiska egenskaper)
- ​ Vid depolarisering binder myosintrådarna till aktintrådarna och
“drar” dem till sig → kontraktion
- ​ Z-trådarna förs närmare varandra (sarkomeren förkortas)

- ​ Neuromuskulär synaps
  - 
Neuromuskulär synaps är **gigantisk**, med 1000 frisättningsställen
(n = 1000) per muskelfiber → enorma mängder transmittorer frisätts!
- STOR EPSP, 40-50mV depolarisering, med stor säkert
	
Därför har synapsen hög EPSP på ca +50 mV, ändplattepotential/EPP.
  - I stort sätt alltid en AP, hög säkerhetsfaktor, pålitlig, det är för att det är så många frisättningsställe
  - Därmed är det garanterat att uppnå tröskelvärdet i muskelfibern →ap → kontraktion.
  - 
Synapsen finns oftast i mitten av muskelcellen och sprids ut mot
ändar
- ​ Axonen har ledningshastighet på ca 10 m/s, bra för koordination

Nikotin = konstgjort agonist

  - 
Acetylkolin (ACh) som transmittor
- ​ Finns i stora mängder i speciella vesiklar i presynapsen
- ​ Orsakar excitation i postsynapsen




![[image-fef60a923b9f.png]]


![[image-ed74afaf6726.png]]


![[image-87a9e2c1c74f.png]]
### Acetylkolinreceptor av nikotintyp på postsynapsen
- ​ Jonotrop receptor med 2a, 2b, 1 epsilon subenheter
- ​ Kräver bindning av två ACh
- ​ Öppnar upp Na/K–kanal
- ​ Reverseringspotential 0 mV
### Acetylkolinesteras (AChE)
- ​ I CNS avslutas transmissionen via astrocyter.
- ​ I neuromuskulära synapser avslutas de via enzymet AChE som bryter ned acetylkolin till → acetyl + kolin.
- ​ Tar endast 1 ms → hög säkerhet

Frågor
1.​ Vad består en motorisk enhet av och vad är dess funktion?
2.​ Beskriv uppbyggnaden av skelettmuskler och myofilament.
3.​ Varför sker alltid en muskelkontraktion om α-motorneuron aktiveras?
4.​ Var i muskeln finns neuromuskulära synapsen? Vilken transmittor används,
vilken receptor har den och hur avslutas transmissionen?

-----


# Farmakologisk aspekt
Postsynaptiskt
Curare = pilgift
Curare är en antagonist till ACh i de nikotinerga AChR som hindrar ap i muskelfibrer, neuronet kan ej överföra signal till skelettmuskeln → ingen kontraktion.
Dödlig då höga doser påverkar även andningsmuskler.
​Kan användas för relaxation
Myasthenia gravis – autoimmun sjukdom där kroppen producerar antikroppar mot AChR → muskelsvaghet
ACh-agonister
​Binder & aktiverar nikotinerga AChR → kanalen öppnas → bryts dock inte ned av AChE → ger upphov till desensitisering
Används inom intensivvård, initialt leder det till muskelkramper (depolarisering) följt av avslappnad (desensitisering).

### AChE inhibitorer
- ​ ACh ansamlas → muskelkramp (initial) → muskelavslappnad
(desensitisering)
- ​ Reversibla inhibitorer används som behandling mot myasthenia gravis
- ​ Irreversibla i krig (nervgaser → död)





![[image-57e303bb0f7e.png]]

- ​ Postsynaptiskt finns botulinumtoxin som orsakar protolys av
SNARE-proteiner → vesiklar exocyteras ej (lokal förlamning).
Frågor
1.​ Ge ex. på postsynaptisk antagonist till neuromuskulära synapsen.
2.​ Vad är effekten av AChR-agonister, AChE inhibitorer, varför?
3.​ Vad orsakar botulinumtoxin, varför?
Utveckling hos myocyter
- ​ Omogen muskelcell
  - 
Bildas genom att flera myoblaster fuserar/smälter samman för att bilda
en multinukleär muskelcell/muskelfiber (myocyt)
  - 
Uttrycker många nikotinerga AChR som har y-subenhet istället för
epsilon.
  - 
När axon kommer fram, omvandlas y- till e-subenheter.
  - 
I början innerveras varje muskelfiber av flera a-motorneuroner
(konkurrens), sedan bildas en stor synaps med en a-motorneuron.


- ​ Perifier nervskada
  - 
Axonet degeneras.
  - 
Orsakar att AChR omvandlas till omogna AChR med y-
istället för e-subenheter och uttrycks i större mängder över hela fiber.
  - 
Gamma har högre affinitet till ACh och kan reagera på
“bakgrundsnivåer” av ACh.
- ​ Uttrycket av AChR ger alltså axonet möjlighet att växa ut igen.
  - 
Om axonet hittar rätt
- ​ Motorneuronet innerverar så många muskelfibrer som möjligt
(viktig för neuronets överlevnad)
- ​ Neuromuskulära synapser återbildas → AChR mognar.
  - 
Om axonet ej hittar rätt
- ​ Motorneuronet degenereras (kräver faktorer av muskelcellen för
överlevnad)
Frågor
1.​ Beskriv en omogen muskelcell, hur den bildas och hur den mognar.
2.​ Vad händer vid en perifier nervskada?
Kontraktion
- ​ ACh binder till AChR → aktionspotential i 1 ms → Ca2+-inflöde → myosin
binder och “drar” aktin → kontraktion




![[image-7f5a436d98e8.png]]


![[image-7a974e286497.png]]

- ​ Sarkoplasmatiska retikulum (SR)
  - 
Membranomsluten organell som finns längs T-tubuli (inbuktningar i
muskelcellen)
  - 
SR lagrar Ca2+, större [Ca2+] än i cytosolen (men ej högre än EC).
  - 
SR har följande strukturer
- ​ SERCA: Ca2+-pump (ATP) som ständigt pumpar in Ca2+
- ​ Ryanodinreceptor-kanal: Spänningsstyrd Ca2+-kanal
- ​ Speciell DHP: DHP egentligen är spänningstyrd Ca2+-kanal men
i muskler är den fysiskt bunden till ryanodinreceptor och
fungerar som spänningssensor som mekaniskt öppnar/stänger
ryanodinreceptor-kanaler utifrån spänningen
  - 
Vid ap → DHP öppnar ryanodinreceptor-kanal → Ca2+ flödar ut från SR
till cytoplasman → myosin binder aktin → kontraktion.
  - 
Skiljer mellan hjärtmuskel och skelettmuskel.

- ​ Myosin-aktin-cykeln
  - 
Aktinfilamentet är spiralformad aktinmonomerer (“proteinkulor”), där
varje proteinkula har ett bindningsställe för myosin.
- ​ Spiralformen är viktig så myosin inte krockar med varandra.
  - 
Bindningsställen för myosin i aktinfilamentet är dock blockerade av
tropomyosin →  steriskt hinder.
  - 
Vid hög IC [Ca2+] binder Ca2+ till troponin som fysiskt flyttar bort
tropomyosin → bindningsstället synliggörs.
1.​ Myosin antar högt energitillstånd – genom att hydrolysera ATP till
ADP + Pi som binds till myosinet.
2.​ Myosin binder aktin – när bindningsstället blottas kan myosinarmen
som är i ett högt energitillstånd binda aktin.
3.​ Myosin “nickar” aktin – Pi lossnar vilket frigör energi som drar
aktinfilamentet mot sarkomerens mitt, ADP-lossnar
4.​ ATP binder till myosinarmen → Myosinets affinitet till aktin minskar
→ släpper loss aktin och antar lågt energitillstånd.
5.​ Kan hydrolysera ATP → högt energitillstånd, hög affinitet till aktin →
binder in osv
  - 
Cykeln upprepas så länge hög IC [Ca2+] finns och tillgång till ATP.
Frågor
1.​ Vad orsakar en muskelkontraktion? Vad är SR, var finns
den, hur bidrar den till kontraktionen?
2.​ Beskriv myosin-aktin-cykeln.






![[image-f5629fc596b7.png]]

Kontraktion
- ​ [Ca2+] sjunker IC pga SERCA-pumpar → relaxerar muskeln
- ​ Om inget ATP finns i skelettmuskeln förblir myosin bunden till aktin →
kontraherad muskel, kramp.
  - ATP sänker myosinets affinitet till aktin.
  - Händer vid död → likstelhet.
  - Levande muskelceller har skyddsmekanismer mot detta.

- ​ Muskelstyrkan är proportionell mot mängden aktiva aktin-myosin
bindningar (korsbryggor).
- ​ Ökad antal parallellkopplad sarkomerer (t.ex styrketräning) → styrka
- ​ Ökad antal seriekopplade sarkomerer (t.ex stretching)→ flexibilitet/större
dynamik.

- ​ Relationen mellan sarkomerens längd och kraftutveckling
  - Optimal längd = maximal styrka
- ​ Optimal överlapp mellan aktin &
myosin → maximal
aktin-myosin-bindningar → maximal
styrka
  - 
För korta (kontraherad) sarkomerer
- ​ Aktin överlappar → vissa bindningsställen blockeras
- ​ Även myosintrådarna stöttar på varandra eller Z-disk
  - 
För långa sarkomerer
- ​ Minskad antal aktin-myosin-bindningar (aktin & myosin
överlappar mindre)

- ​ Relationen mellan kraftutveckling och kontraktionshastighet
  - 
Låg hastighet = mer kraft
  - 
Hög hastighet = mindre kraft
  - 
**Isometrisk** kontraktion (ingen hastighet = maximal
kraft)
  - 
Relationen beror på att vid hög kontraktionshastighet
hinner inte alla myosinarmar i sarkomererna binda
aktin samtidigt eftersom vissa just har just släppt eller
håller på att binda igen.
  - 
Låg hastighet → fler myosinarmar genererar kraft tillsammans.




![[image-b9317cecdb9d.jpeg]]


![[image-002c91e1ef10.png]]

- ​ Excentrisk kontraktion
  - 
Maximal kontraktion/aktin-myosinbindningar men muskeln förlängs
ändå - excentrisk kontraktion
  - 
**Koncentrisk**
**Excentrisk kontraktion** genererar högst kraftutveckling (mer än
**isometrisk** också) pga ökad tension (maximal passiv & aktiv tension)!
- ​ Aktiv tension = aktin-myosinbindningar
- ​ Passiv tension = muskelfibrer sträcks, förlängning
  - 
Maximal tension = maximal kraftutveckling
  - 
För hög tension (excentrisk kontraktion) kan orsaka skador i Z-diskarna
i enstaka myofibriller eller även många muskelfibrer.
  - 
Träningsvärk beror på dessa skador och den efterföljande
inflammationen som leder till reparation och muskeltillväxt.

- ​ Högre belastning aktiverar fler myosinfilament.
  - 
Vid viloläge är myosinarmar “infällda”/”otillgängliga”
  - 
Vid ökad spänning/tension (passiv eller aktiv) övergår fler och
fler myosinarmar från infällda till aktiva som kan binda in
aktin.
  - 
Det finns en automatisk inbyggd rekrytering av myosinarmar
utifrån ökning på spänning.
- ​ Elasiticitet
  - 
Vid kontraktion är muskeln mindre elastisk.
  - 
Ca2+ minskar även titins elasticitet
- ​ Praktiskt för att förankra myosin medan aktin dras
  - 
Stretching bör därför göras när musklerna är avslappnade.
Frågor
1.​ Hur stoppar en muskelcell kontraktion i rätt tid? Vad är likstelhet?
2.​ Vad avgör muskelstyrkan? Hur kan muskelns dynamik resp. styrka öka?
3.​ Vad är relationen mellan sarkomerens längd och kraftutveckling, varför?
4.​ Vad är relationen mellan kontraktion hastigheten och kraftutveckling, varför?
5.​ Varför har excentrisk kontraktion maximal kraftutveckling?
6.​ Vad orsakas träningsvärk av?
7.​ Vad menas med "inbyggd rekrytering av myosinarmar” i muskelcellen?
8.​ Varför bör stretching göras när musklerna är avslappnade?
Nervsystemets inflytande
- ​ Nervsystemet kan reglera kontraktionsstyrkan i motorisk enhet-nivå (ej
enskilda muskelfibrer) via två mekanismer.

- ​ Summation




![[image-7625eabd7d55.png]]

  - 
Ökad frekvens av ap översätts till ökad kontraktionsstyrka.
  - 
Det beror på att IC Ca2+ inte hinner pumpas tillbaka till SR i samma
takt som ryanodinreceptor-kanaler släpper Ca2+ ut till IC
- ​ Eftersom upprepade ap ger muskeln inte möjligheten att
relaxera till följd av hög frekvens av ap.
- ​ Maximal summation = maximal
kontraktion
→ [Ca2+] IC hålls hög → tropomyosin blockerar
ej aktinsbindningsställen → maximal
aktin-myosin-bindning

  - 
Effekten av summationen börjar när perioden
mellan två på varandra ap är max 200 ms.
- ​ 5 Hz (5 ap/s)
  - 
Summationen uppnår maximum vid 20 ms (50 Hz)
  - 
Motorneuronen arbetar mellan  5-50Hz.

- ​ Rektyrering
  - 
I en muskel finns oftast stora mängder motoriska enheter, dessa kan
samarbeta – rekrytering
  - 
Motoriska enheterna har olika egenskaper (både muskelfibrer och
a-motorneuroner).
  - 
Rekryteringen sker på ett förutsatt sätt, utifrån enheternas egenskaper.
  - 
Det finns tre typer av motoriska enheter
- ​ S (Slow)
  - 
Motorneuronet har lägst tröskel → högst excitabilitet
  - 
Muskelfibrerna uthålliga men genererar låg
kontraktionsstyrka/kraft.
- ​ FR (Fast, fatigue resisting)
  - 
Egenskaper mellan S & FF.
- ​ FF (Fast, fatigue)
  - 
Motorneuronet har högst tröskel → lägst excitabilitet
  - 
Muskelfibrer är explosiva (hög kontraktionsstyrka), ej
uthålliga
  - 
Skillnaderna beror på myosin, enzymer, metabolism mm.
  - 
Summation av olika typer är olika
- ​ S – Orkar länge
- ​ FF – Kontraktionsstyrkan avtar efter 1-2 min
trots summation (fatigue, läs nedan).
  - 
Ordning typerna aktiveras i




![[image-48ae977e1db8.png]]


![[image-33b296507317.png]]

1.​ S – Låg kontraktion vid lätt arbete
2.​ FR – Medel kontraktion
3.​ FF – Maximal
  - 
Rekryteringsordningen är programmerad i ryggmärgen.
- ​ Tidigare typer stängs inte av när nya läggs till.
- ​ Fatigue
  - 
Muskeltrötthet där kontraktionstyrkan minskar trots aktiverad muskel
  - 
Perifer fatigue
- ​ Beror huvudsakligen på ökad ATP-hydrolys. Hög IC [Pi]
hämmar ryanodinreceptor-kanaler → minskad [Ca2+] IC →
tropomyosin täcker bindningsstället → ↓ myosin-aktinbindningar.
- ​ Skyddsmekanism mot likhetskramp
- ​ Perifer fatigue beror på muskelns fysiologiska begränsningar →
kan drf inte påverkas.
- ​ Kontraktionsstyrkan minskar men inte ap-frekvensen i EMG.
  - 
Central fatigue
- ​ Frekvensen ap sjunker parallellt med kontraktionsstyrkan, i
EMG.
- ​ Beror på motorneuronet, börjar med maximal ap-frekvens och
sjunker med tiden
  - 
Motorneuronets excitabilitet sjunker & inhibitionen ökar
  - 
Ökad muskelaktivitet → ökad laktatnivåer → låg pH →
aktivering av pH-känsliga smärtafferenter som skickar
inhibitoriska signaler till motorneuronet
- ​ Kan “påverka” genom att excitera a-motorneuronet mer.
Frågor
1.​ Hur kan nervsystemet reglera muskelkraft?
2.​ Vad menas med fatigue? Vilka två typer finns?
Muskeltillväxt
- ​ Initieras av excentrisk kontraktion → små mikroskador i
sarkomerer → inflammatorisk respons (makrofager invaderar) →
cytokiner & tillväxtsfaktorer frisätts → signalerar åt cellen för
proteinsyntes och aktivering av stamceller → satellitceller
prolifererar och differentierar till myoblaster och smälter samman,
med muskelcellen → ökad produktion (pga ökad antal kärnor) av
sarkomerer (inkorporeras parallellt) och myofibriller →
muskeltillväxt, hypertrofi (ökad tvärsnittsarea)!
Frågor
1.​ Hur går muskeltillväxten till?



![[image-0c6403ebe86d.png]]