medical-notes/content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/6. Nervsystemets utveckling Muskelfysiologi/Gabriel - Skelett.md

Skelettmuskelfysiologi

Skelettmuskelfysiologi

• ​ Motorisk enhet är den minsta enheten som kontrolleras av CNS

Motoriska enheten innefattar ett α-motorneuron och alla muskelfibrer som neuronet synapsar/innerverar.

Ap i neuronet orsakar alltid kontraktion genom att frisätta transmittorer som depolariserar muskelfibrerna (uppnår ap).

Motoriska enheter är olika stora (kan innervera 5 och upp till 10000 muskelfibrer).

• ​ Uppbyggnad av skelettmuskel

  • Muskelfiber = muskelcell
  • Muskelcell har flera cellkärnor → multinukleär
  • Muskelfascikel = bunt av muskelfibrer.
  • Muskelfibrer = bunt av myofibriller (detta är en speciell sorts cell med mångakärnor)
  • Myofibriller finns intracellulärt och består av sarkomerer (minsta kontraktila enheten).

• ​ Sarkomerer byggs upp av myofilament

Aktin – utgår från Z-diskar

Myosin – förankrad också till Z-diskar via titin (elastiska egenskaper)

• ​ Vid depolarisering binder myosintrådarna till aktintrådarna och “drar” dem till sig → kontraktion

• ​ Z-trådarna förs närmare varandra (sarkomeren förkortas)

• ​ Neuromuskulär synaps

Neuromuskulär synaps är gigantisk, med 1000 frisättningsställen (n = 1000) per muskelfiber → enorma mängder transmittorer frisätts!

• STOR EPSP, 40-50mV depolarisering, med stor säkert

Därför har synapsen hög EPSP på ca +50 mV, ändplattepotential/EPP.

• I stort sätt alltid en AP, hög säkerhetsfaktor, pålitlig, det är för att det är så många frisättningsställe
• Därmed är det garanterat att uppnå tröskelvärdet i muskelfibern →ap → kontraktion.

Synapsen finns oftast i mitten av muskelcellen och sprids ut mot ändar

• ​ Axonen har ledningshastighet på ca 10 m/s, bra för koordination

Nikotin = konstgjort agonist

Acetylkolin (ACh) som transmittor

• ​ Finns i stora mängder i speciella vesiklar i presynapsen
• ​ Orsakar excitation i postsynapsen

!

!

!

Acetylkolinreceptor av nikotintyp på postsynapsen

• ​ Jonotrop receptor med 2a, 2b, 1 epsilon subenheter
• ​ Kräver bindning av två ACh
• ​ Öppnar upp Na/K–kanal
• ​ Reverseringspotential 0 mV

Acetylkolinesteras (AChE)

• ​ I CNS avslutas transmissionen via astrocyter.
• ​ I neuromuskulära synapser avslutas de via enzymet AChE som bryter ned acetylkolin till → acetyl + kolin.
• ​ Tar endast 1 ms → hög säkerhet

Frågor 1.​ Vad består en motorisk enhet av och vad är dess funktion? 2.​ Beskriv uppbyggnaden av skelettmuskler och myofilament. 3.​ Varför sker alltid en muskelkontraktion om α-motorneuron aktiveras? 4.​ Var i muskeln finns neuromuskulära synapsen? Vilken transmittor används, vilken receptor har den och hur avslutas transmissionen?

---

Farmakologisk aspekt

Postsynaptiskt Curare = pilgift Curare är en antagonist till ACh i de nikotinerga AChR som hindrar ap i muskelfibrer, neuronet kan ej överföra signal till skelettmuskeln → ingen kontraktion. Dödlig då höga doser påverkar även andningsmuskler. ​Kan användas för relaxation Myasthenia gravis – autoimmun sjukdom där kroppen producerar antikroppar mot AChR → muskelsvaghet ACh-agonister ​Binder & aktiverar nikotinerga AChR → kanalen öppnas → bryts dock inte ned av AChE → ger upphov till desensitisering Används inom intensivvård, initialt leder det till muskelkramper (depolarisering) följt av avslappnad (desensitisering).

AChE inhibitorer

• ​ ACh ansamlas → muskelkramp (initial) → muskelavslappnad (desensitisering)
• ​ Reversibla inhibitorer används som behandling mot myasthenia gravis
• ​ Irreversibla i krig (nervgaser → död)

!

• ​ Postsynaptiskt finns botulinumtoxin som orsakar protolys av SNARE-proteiner → vesiklar exocyteras ej (lokal förlamning). Frågor 1.​ Ge ex. på postsynaptisk antagonist till neuromuskulära synapsen. 2.​ Vad är effekten av AChR-agonister, AChE inhibitorer, varför? 3.​ Vad orsakar botulinumtoxin, varför? Utveckling hos myocyter

• ​ Omogen muskelcell

Bildas genom att flera myoblaster fuserar/smälter samman för att bilda en multinukleär muskelcell/muskelfiber (myocyt)

Uttrycker många nikotinerga AChR som har y-subenhet istället för epsilon.

När axon kommer fram, omvandlas y- till e-subenheter.

I början innerveras varje muskelfiber av flera a-motorneuroner (konkurrens), sedan bildas en stor synaps med en a-motorneuron.

• ​ Perifier nervskada

Axonet degeneras.

Orsakar att AChR omvandlas till omogna AChR med y- istället för e-subenheter och uttrycks i större mängder över hela fiber.

Gamma har högre affinitet till ACh och kan reagera på “bakgrundsnivåer” av ACh.

• ​ Uttrycket av AChR ger alltså axonet möjlighet att växa ut igen.

Om axonet hittar rätt

• ​ Motorneuronet innerverar så många muskelfibrer som möjligt (viktig för neuronets överlevnad)

• ​ Neuromuskulära synapser återbildas → AChR mognar.

Om axonet ej hittar rätt

• ​ Motorneuronet degenereras (kräver faktorer av muskelcellen för överlevnad) Frågor 1.​ Beskriv en omogen muskelcell, hur den bildas och hur den mognar. 2.​ Vad händer vid en perifier nervskada? Kontraktion
• ​ ACh binder till AChR → aktionspotential i 1 ms → Ca2+-inflöde → myosin binder och “drar” aktin → kontraktion

!

!

• ​ Sarkoplasmatiska retikulum (SR)

Membranomsluten organell som finns längs T-tubuli (inbuktningar i muskelcellen)

SR lagrar Ca2+, större [Ca2+] än i cytosolen (men ej högre än EC).

SR har följande strukturer

• ​ SERCA: Ca2+-pump (ATP) som ständigt pumpar in Ca2+
• ​ Ryanodinreceptor-kanal: Spänningsstyrd Ca2+-kanal

• ​ Speciell DHP: DHP egentligen är spänningstyrd Ca2+-kanal men i muskler är den fysiskt bunden till ryanodinreceptor och fungerar som spänningssensor som mekaniskt öppnar/stänger ryanodinreceptor-kanaler utifrån spänningen

Vid ap → DHP öppnar ryanodinreceptor-kanal → Ca2+ flödar ut från SR till cytoplasman → myosin binder aktin → kontraktion.

Skiljer mellan hjärtmuskel och skelettmuskel.

• ​ Myosin-aktin-cykeln

Aktinfilamentet är spiralformad aktinmonomerer (“proteinkulor”), där varje proteinkula har ett bindningsställe för myosin.

• ​ Spiralformen är viktig så myosin inte krockar med varandra.

Bindningsställen för myosin i aktinfilamentet är dock blockerade av tropomyosin → steriskt hinder.

Vid hög IC [Ca2+] binder Ca2+ till troponin som fysiskt flyttar bort tropomyosin → bindningsstället synliggörs. 1.​ Myosin antar högt energitillstånd – genom att hydrolysera ATP till ADP + Pi som binds till myosinet. 2.​ Myosin binder aktin – när bindningsstället blottas kan myosinarmen som är i ett högt energitillstånd binda aktin. 3.​ Myosin “nickar” aktin – Pi lossnar vilket frigör energi som drar aktinfilamentet mot sarkomerens mitt, ADP-lossnar 4.​ ATP binder till myosinarmen → Myosinets affinitet till aktin minskar → släpper loss aktin och antar lågt energitillstånd. 5.​ Kan hydrolysera ATP → högt energitillstånd, hög affinitet till aktin → binder in osv

Cykeln upprepas så länge hög IC [Ca2+] finns och tillgång till ATP. Frågor 1.​ Vad orsakar en muskelkontraktion? Vad är SR, var finns den, hur bidrar den till kontraktionen? 2.​ Beskriv myosin-aktin-cykeln.

!

Kontraktion

• ​ [Ca2+] sjunker IC pga SERCA-pumpar → relaxerar muskeln

• ​ Om inget ATP finns i skelettmuskeln förblir myosin bunden till aktin → kontraherad muskel, kramp.

  • ATP sänker myosinets affinitet till aktin.
  • Händer vid död → likstelhet.
  • Levande muskelceller har skyddsmekanismer mot detta.

• ​ Muskelstyrkan är proportionell mot mängden aktiva aktin-myosin bindningar (korsbryggor).

• ​ Ökad antal parallellkopplad sarkomerer (t.ex styrketräning) → styrka

• ​ Ökad antal seriekopplade sarkomerer (t.ex stretching)→ flexibilitet/större dynamik.

• ​ Relationen mellan sarkomerens längd och kraftutveckling

  • Optimal längd = maximal styrka

• ​ Optimal överlapp mellan aktin & myosin → maximal aktin-myosin-bindningar → maximal styrka

För korta (kontraherad) sarkomerer

• ​ Aktin överlappar → vissa bindningsställen blockeras

• ​ Även myosintrådarna stöttar på varandra eller Z-disk

För långa sarkomerer

• ​ Minskad antal aktin-myosin-bindningar (aktin & myosin överlappar mindre)

• ​ Relationen mellan kraftutveckling och kontraktionshastighet

Låg hastighet = mer kraft

Hög hastighet = mindre kraft

Isometrisk kontraktion (ingen hastighet = maximal kraft)

Relationen beror på att vid hög kontraktionshastighet hinner inte alla myosinarmar i sarkomererna binda aktin samtidigt eftersom vissa just har just släppt eller håller på att binda igen.

Låg hastighet → fler myosinarmar genererar kraft tillsammans.

!

!

• ​ Excentrisk kontraktion

Maximal kontraktion/aktin-myosinbindningar men muskeln förlängs ändå - excentrisk kontraktion

Koncentrisk Excentrisk kontraktion genererar högst kraftutveckling (mer än isometrisk också) pga ökad tension (maximal passiv & aktiv tension)!

• ​ Aktiv tension = aktin-myosinbindningar

• ​ Passiv tension = muskelfibrer sträcks, förlängning

Maximal tension = maximal kraftutveckling

För hög tension (excentrisk kontraktion) kan orsaka skador i Z-diskarna i enstaka myofibriller eller även många muskelfibrer.

Träningsvärk beror på dessa skador och den efterföljande inflammationen som leder till reparation och muskeltillväxt.

• ​ Högre belastning aktiverar fler myosinfilament.

Vid viloläge är myosinarmar “infällda”/”otillgängliga”

Vid ökad spänning/tension (passiv eller aktiv) övergår fler och fler myosinarmar från infällda till aktiva som kan binda in aktin.

Det finns en automatisk inbyggd rekrytering av myosinarmar utifrån ökning på spänning.

• ​ Elasiticitet

Vid kontraktion är muskeln mindre elastisk.

Ca2+ minskar även titins elasticitet

• ​ Praktiskt för att förankra myosin medan aktin dras

Stretching bör därför göras när musklerna är avslappnade. Frågor 1.​ Hur stoppar en muskelcell kontraktion i rätt tid? Vad är likstelhet? 2.​ Vad avgör muskelstyrkan? Hur kan muskelns dynamik resp. styrka öka? 3.​ Vad är relationen mellan sarkomerens längd och kraftutveckling, varför? 4.​ Vad är relationen mellan kontraktion hastigheten och kraftutveckling, varför? 5.​ Varför har excentrisk kontraktion maximal kraftutveckling? 6.​ Vad orsakas träningsvärk av? 7.​ Vad menas med "inbyggd rekrytering av myosinarmar” i muskelcellen? 8.​ Varför bör stretching göras när musklerna är avslappnade? Nervsystemets inflytande

• ​ Nervsystemet kan reglera kontraktionsstyrkan i motorisk enhet-nivå (ej enskilda muskelfibrer) via två mekanismer.

• ​ Summation

!

Ökad frekvens av ap översätts till ökad kontraktionsstyrka.

Det beror på att IC Ca2+ inte hinner pumpas tillbaka till SR i samma takt som ryanodinreceptor-kanaler släpper Ca2+ ut till IC

• ​ Eftersom upprepade ap ger muskeln inte möjligheten att relaxera till följd av hög frekvens av ap.

• ​ Maximal summation = maximal kontraktion → [Ca2+] IC hålls hög → tropomyosin blockerar ej aktinsbindningsställen → maximal aktin-myosin-bindning

Effekten av summationen börjar när perioden mellan två på varandra ap är max 200 ms.

• ​ 5 Hz (5 ap/s)

Summationen uppnår maximum vid 20 ms (50 Hz)

Motorneuronen arbetar mellan 5-50Hz.

• ​ Rektyrering

I en muskel finns oftast stora mängder motoriska enheter, dessa kan samarbeta – rekrytering

Motoriska enheterna har olika egenskaper (både muskelfibrer och a-motorneuroner).

Rekryteringen sker på ett förutsatt sätt, utifrån enheternas egenskaper.

Det finns tre typer av motoriska enheter

• ​ S (Slow)

Motorneuronet har lägst tröskel → högst excitabilitet

Muskelfibrerna uthålliga men genererar låg kontraktionsstyrka/kraft.

• ​ FR (Fast, fatigue resisting)

Egenskaper mellan S & FF.

• ​ FF (Fast, fatigue)

Motorneuronet har högst tröskel → lägst excitabilitet

Muskelfibrer är explosiva (hög kontraktionsstyrka), ej uthålliga

Skillnaderna beror på myosin, enzymer, metabolism mm.

Summation av olika typer är olika

• ​ S – Orkar länge

• ​ FF – Kontraktionsstyrkan avtar efter 1-2 min trots summation (fatigue, läs nedan).

Ordning typerna aktiveras i

!

!

1.​ S – Låg kontraktion vid lätt arbete 2.​ FR – Medel kontraktion 3.​ FF – Maximal

Rekryteringsordningen är programmerad i ryggmärgen.

• ​ Tidigare typer stängs inte av när nya läggs till.

• ​ Fatigue

Muskeltrötthet där kontraktionstyrkan minskar trots aktiverad muskel

Perifer fatigue

• ​ Beror huvudsakligen på ökad ATP-hydrolys. Hög IC [Pi] hämmar ryanodinreceptor-kanaler → minskad [Ca2+] IC → tropomyosin täcker bindningsstället → ↓ myosin-aktinbindningar.
• ​ Skyddsmekanism mot likhetskramp
• ​ Perifer fatigue beror på muskelns fysiologiska begränsningar → kan drf inte påverkas.

• ​ Kontraktionsstyrkan minskar men inte ap-frekvensen i EMG.

Central fatigue

• ​ Frekvensen ap sjunker parallellt med kontraktionsstyrkan, i EMG.

• ​ Beror på motorneuronet, börjar med maximal ap-frekvens och sjunker med tiden

Motorneuronets excitabilitet sjunker & inhibitionen ökar

Ökad muskelaktivitet → ökad laktatnivåer → låg pH → aktivering av pH-känsliga smärtafferenter som skickar inhibitoriska signaler till motorneuronet

• ​ Kan “påverka” genom att excitera a-motorneuronet mer. Frågor 1.​ Hur kan nervsystemet reglera muskelkraft? 2.​ Vad menas med fatigue? Vilka två typer finns? Muskeltillväxt
• ​ Initieras av excentrisk kontraktion → små mikroskador i sarkomerer → inflammatorisk respons (makrofager invaderar) → cytokiner & tillväxtsfaktorer frisätts → signalerar åt cellen för proteinsyntes och aktivering av stamceller → satellitceller prolifererar och differentierar till myoblaster och smälter samman, med muskelcellen → ökad produktion (pga ökad antal kärnor) av sarkomerer (inkorporeras parallellt) och myofibriller → muskeltillväxt, hypertrofi (ökad tvärsnittsarea)! Frågor 1.​ Hur går muskeltillväxten till?

!