medical-notes/content/Biokemi/Metabolism/🧬 Nukleotidnedbrytning/👨🏻‍🏫 Slides.md

---
tags:
  - biokemi
  - anteckningar
  - nukleotidnedbrytning
föreläsare: Martin Lidell
date: 2025-12-09
---
Nukleotidnedbrytning  
LPG001  
Martin Lidell  

---

## Lecture outline

- Nucleotides – short repetition of structural parts  
- Functions of nucleotides  
- Degradation of nucleic acids from food sources  
- Degradation of purine nucleotides  
- Degradation of pyrimidine nucleotides  
- Two diseases related to purine nucleotides  
  - Gout – a very common disease  
  - Adenosine deaminase deficiency – a very rare disease  

---

## What is a nucleotide?

- Nucleotide = Phosphate(s) + Pentose + Nitrogenous base  
- Nucleoside = Pentose + Nitrogenous base  
- Adenosine monophosphate  
- OH (in ribose) or H (in deoxyribose)  

---

## The nitrogenous bases – purines and pyrimidines

- Five bases  
- PURINES: Purine, Adenine, Guanine  
- PYRIMIDINES: Pyrimidine, Cytosine, Uracil (in RNA), Thymine (in DNA)  
- Two rings; two purines  
- Three pyrimidines; pyramide from above; CUT  

---

## Functions of nucleotides – some examples

- Building blocks for DNA and RNA (store and translate genetic information)  
- Building blocks for important biomolecules (e.g. Coenzyme A)  
- Signaling molecules (both extra- and intracellular) (e.g. cAMP, adenosine signaling – a nucleoside)  
- “Activators” of biomolecules used for biosynthesis  
  - UDP-Glucose (activated form of glucose; glucose donor in glycogen synthesis)  

---

## Overview of nucleotide metabolism

- Nucleotides  
  - De novo synthesis  
  - Salvage synthesis (synthesis from reused nitrogenous bases and sugars)  
  - DNA and RNA synthesis  
  - Conversion to other important biomolecules  
  - Degradation  

- From degradation:  
  - Nitrogenous bases →  
    - Reuse for nucleotide synthesis (salvage)  
    - Further degradation →  
      - Purines → Urate + Urea  
      - Pyrimidines → Urea + Energy or energy-rich molecules  
  - Sugar moiety →  
    - Reuse for nucleotide synthesis (salvage)  
    - Energy source (ATP or energy-rich molecules)  

---

## Expensive with de novo synthesis of nucleotides – the salvage pathway is cheaper

- De novo pathway vs salvage pathway  
- PRPP; 5-Phosphoribosyl 1-pyrophosphate  

---

## Degradation of nucleic acids from food sources

- Degradation of dietary nucleic acids occur in the small intestine  
- Nucleases, secreted by the pancreas, hydrolyze RNA and DNA to oligonucleotides  
- Oligonucleotides are further hydrolyzed by pancreatic phosphodiesterases, producing mononucleotides  
- In the intestinal mucosal cells (intestinal epithelial cells), nucleotidases remove the phosphate groups, releasing nucleosides that are further degraded to free bases and sugars by nucleosidases  
- The liberated bases can potentially be used in salvage pathways for nucleotide synthesis (however, at least the purines appear to be degraded to a large extent already in the intestinal cells)  

---

## Nucleotide degradation pathways

- Nucleotides → Degradation →  
  - Nitrogenous bases →  
    - Reuse for nucleotide synthesis (salvage)  
    - Further degradation →  
      - Purines → Urate + Urea  
      - Pyrimidines → Urea + Energy or energy-rich molecules  
  - Sugar moiety →  
    - Reuse for nucleotide synthesis (salvage)  
    - Energy source (ATP or energy-rich molecules)  

---

## Degradation of purine nucleotides – formation of uric acid

- GMP → (via nucleotidases) → Guanosine  
- Nucleotidases convert the nucleotides into nucleosides  
- Guanosine → Guanine (and further degradation)  
- Pathway towards hypoxanthine, xanthine and uric acid  

---

## Adenosine deaminase – an important enzyme in the degradation of adenosine

- Adenosine is deaminated to inosine by adenosine deaminase  
- Toxic ammonia converted into urea in the liver  
- Parallel pathway: GMP → Guanosine → Guanine, etc.  

---

## The sugar parts are removed by nucleoside phosphorylase

- GMP → Guanosine  
- Sugar phosphates options:  
  1. Reuse for nucleotide synthesis (convert to PRPP)  
  2. Use for energy production or generation of energy-containing molecules  
- The sugar parts are removed by nucleoside phosphorylase  

---

## GMP and AMP degradation converge at the level of xanthine that is further metabolized to uric acid

- Toxic ammonia converted into urea in the liver  
- Uric acid (urate) excreted in the urine  

---

## Degradation of pyrimidine nucleotides

- Pathways for CMP, UMP and dTMP  
- Intermediates within brackets refer to metabolites from dTMP degradation  

---

## CMP and UMP degradation converge at the level of uridine

- Nucleotidases convert the nucleotides into nucleosides  
- CMP, UMP → Uridine  
- Toxic ammonia converted into urea in the liver  

---

## The sugar part is removed by a phosphorylase to generate the free pyrimidine bases

- Options for sugar phosphates:  
  1. Reuse for nucleotide synthesis (convert to PRPP)  
  2. Use for energy production or generation of energy-containing molecules  

- Options for free bases:  
  1. Reuse for nucleotide synthesis  
  2. Use for energy production (ATP) or generation of energy-containing molecules  

---

## Complete degradation of nitrogenous bases for ATP production or generation of energy-containing molecules

- From CMP and UMP:  
  - Acetyl CoA (Propionyl CoA) → ATP, fatty acids or ketone bodies  
- From dTMP:  
  - Succinyl CoA (CAC intermediate) → ATP or glucose production  
- Enzymes/intermediates:  
  - Methylmalonate semialdehyde dehydrogenase  
  - Propionyl CoA carboxylase  
  - Methylmalonyl CoA  
  - Methylmalonyl CoA mutase  
- Toxic ammonia converted into urea in the liver  

---

## What happens with the sugar moiety produced during nucleotide degradation?

- Ribose-1-phosphate ↔ (Phosphopentomutase) ↔ Ribose-5-phosphate  
- Deoxyribose-1-phosphate ↔ Deoxyribose-5-phosphate  
- Ribose-5-phosphate can enter the pentose phosphate pathway (transketolase and transaldolase)  
- Deoxyribose-5-phosphate → (Deoxyribose phosphate aldolase) → Glyceraldehyde-3-phosphate + Acetaldehyde  
- Fructose-6-phosphate + Glyceraldehyde-3-phosphate → glycolysis/gluconeogenesis connection  
- Acetyl CoA from acetaldehyde → ATP, fatty acids or ketone bodies  
- Can be reused for nucleotide synthesis (converted to PRPP)  

Endproducts used for energy production or generation of energy-containing molecules:

- Fructose-6-phosphate and glyceraldehyde-3-phosphate: ATP or glucose production  
- Acetyl CoA: ATP, fatty acids or ketone bodies  

---

## Full degradation of pyrimidines and purines

**Pyrimidines**

- Generate ammonia (NH₃) that is converted into UREA by the liver and excreted in the urine  
- Metabolites that can be used for energy production (ATP) or converted into energy-containing molecules such as glucose (liver), fatty acids and ketone bodies  

**Purines**

- Primarily generate URIC ACID (urate) that is excreted in the urine  
- Some ammonia is also produced; converted into urea by the liver  

---

## Gikt – från ”the disease of kings” till folksjukdom

- Vid för höga uratnivåer i blodet (>6–7 mg/dl) fälls urat ut som saltkristaller (ofta natriumurat)  
- Kristallerna lägger sig i leder, senor och omgivande vävnad (vanligast är stortåns grundled) och orsakar där inflammation  
- Vanligaste artritsjukdomen (uppskattad förekomst i Sverige, 1–2 % av befolkningen)  
- De höga uratnivåerna i blodet beror antingen på ökad syntes eller på minskad utsöndring av urat  
- Beror oftast på livsstilsfaktorer, läkemedelsbehandling eller annan sjukdom  

Preventiva åtgärder inkluderar bland annat:

- Minskat intag av alkohol. Vid metabolism av etanol bildas laktat som kompetitivt hämmar utsöndring av urat i tubuli  
- Minskat intag av purinrika livsmedel (främst inälvsmat, sardiner, ansjovis och musslor, men även övrig fet fisk, skaldjur och kött)  

---

## Läkemedelsbehandling av gikt – strategi 1

- Hämma bildningen av urat genom att hämma enzymet xantinoxidas som ansvarar för sista steget i nedbrytningen av puriner  
- Exempel på läkemedelssubstanser som hämmar produktionen av urinsyra:  
  - Allopurinol (hypoxantinanalog)  
  - Febuxostat  

---

## Läkemedelsbehandling av gikt – strategi 2

- Hämma reabsorptionen av urat från urinen i njurtubuli genom att inhibera urattransportörer (dessa återför normalt en stor del av utsöndrat urat till blodet)  
- Ger sänkta uratnivåer i blodet då mer urat avgår med urinen  
- Exempel på substans: Probenecid  

---

## Svår kombinerad immunbrist (SCID)

- SCID (Severe Combined Immunodeficiency) – samlingsnamn på ett flertal ovanliga sjukdomar som beror på avsaknad av immunceller som T- och B-lymfocyter, vilket leder till ett defekt immunsystem  
- Utan behandling leder SCID till svår infektionsbenägenhet och drabbade individer avlider ofta redan under det första levnadsåret  
- Adenosindeaminasbrist; mycket ovanlig form av SCID i Sverige  
- Autosomal recessiv nedärvning (mutationer i ADA-genen orsakar dysfunktionellt adenosindeaminas)  
- En närmast total brist på immuncellerna T- och B-lymfocyter ses vid adenosindeaminasbrist  

---

## Svår kombinerad immunbrist (SCID) – till följd av adenosindeaminasbrist

Möjlig koppling mellan enzymdefekt och avsaknad av immunceller:

- Muterat adenosindeaminas som förlorat sin funktion → ansamling av deoxyadenosin som omvandlas till dATP → syntes av övriga deoxyribonukleotider hämmas (dATP hämmar ribonukleotidreduktas) → syntes, replikation och reparation av skadat DNA hämmas → påverkar framförallt snabbt prolifererande celler (celltyper med hög omsättning) som då genomgår apoptos (”programmerat självmord”)  
- T- och B-lymfocyter under utveckling är mycket snabbt prolifererande celler och tros därför påverkas i speciellt hög grad av tillståndet  

Behandling – går ut på att ge tillgång till ”friskt enzym”:

- Hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation) från frisk donator  
- Enzymsubstitutionsbehandling, dvs enzymet ges som läkemedel (PEG-konjugat ADA injiceras subkutant)  
- Genterapi; ”frisk ADA-gen” introduceras i individens egna hematopoetiska stamceller  

---

## Genterapi vid adenosindeaminasbrist

- Har utförts på ett fåtal individer där det inte varit möjligt att hitta lämplig donator  

Översikt:

- Virus, med en frisk kopia av ADA-genen tillverkas  
- De virus man använder saknar förmågan att ge upphov till sjukdom men har kvar egenskapen att bygga in nya gener i vår arvsmassa  
- Virusen infekterar sedan hematopoetiska stamceller isolerade från den sjuka individens benmärg och för på så sätt in den friska genen i dessa celler  
- Cellerna ges tillbaka till den sjuka individen som därmed har fått ”friska stamceller” som kan bilda friska T-lymfocyter  

---

## Sammanfattning av nukleotidnedbrytning

- Nukleotider har flera viktiga funktioner förutom att bilda nukleinsyrorna DNA och RNA  
- Fem kvävebaser:  
  - Två puriner; två ringar; GA  
  - Tre pyrimidiner; pyramid från ovan; CUT  

- De novo syntes av nukleotider är dyrt vilket gör att baserna och sockerenheterna återvinns i hög grad  

Om fullständig nedbrytning av nukleotider:

- Sockerdelen kan användas direkt som energikälla (ATP) eller omvandlas till energirika produkter  
- Kvävebaserna:  
  - Puriner: URINSYRA (URAT) + mindre mängd urea  
  - Pyrimidiner: UREA + energirika molekyler som kan användas för direkt produktion av ATP eller omvandlas till energirika produkter  

- Defekter i nukleotidmetabolism kan orsaka sjukdom:  
  - Gikt; mycket vanlig artritsjukdom; uratkristaller i leder pga höga uratnivåer i blodet  
  - Adenosindeaminasbrist (form av SCID); mycket ovanlig sjukdom; defekt adenosinnedbrytning orsakar närmast total brist på T- och B-lymfocyter; mycket infektionskänsliga  

---

## Läsanvisningar

- Detta föreläsningsmaterial  
- Biochemistry, 10th ed, Berg et al.  
  - 2023 W.H. Freeman, Macmillian Learning  
  - Kapitel 26: sidorna 809–810  

- Instuderingsfrågor – finns upplagt på Canvas  

Har ni några frågor?  
Hör gärna av er till mig med ett meddelande på Canvas  

**Nukleotidnedbrytning**