Johan Dahlin
178e5fe7c0
34 KiB
Video - Block 11 - Immunologi
Video Transcript
- Duration: 31:05
- Segments: 510
- Resolution: 1440x1080
[0:00 - 0:09] Hej och välkommen till föreläsningen i förvärvad immunitet där vi kommer prata om reglering av immunsvar och tolerans.
[0:09 - 0:17] Till att börja med tänkte jag gå igenom normal reglering av effekt och funktioner.
[0:17 - 0:25] När jag menar normal reglering så syftar det till när vi ska reglera och stanna av det immunsvaret som vi har skapat
[0:25 - 0:30] mot en stock infektion som vi har fått i oss en mikroorganism.
[0:30 - 0:36] Vid de tillfällena så har vi en kraftig ökning av antalet immunceller.
[0:36 - 0:40] Vi har en progniferation och en rekrytering av många immunceller
[0:40 - 0:43] som kommer till platsen där vi har infektionen.
[0:43 - 0:47] Den här måste vi reglera så att vi gör oss av med de här immuncellerna
[0:47 - 0:50] och att vi minskar de vi har där
[0:50 - 0:54] och hur vi då kan med hjälp av det läka ut
[0:54 - 0:57] och få en normal funktion i vävnaden igen.
[0:57 - 1:00] Den här då regleringen av effektorformer
[1:00 - 1:04] drivs av flera olika saker.
[1:04 - 1:08] Bland annat är det att våra effektorceller som vi har dit
[1:08 - 1:10] är kortlivade.
[1:10 - 1:11] Alltså de är programmerade redan från början
[1:11 - 1:14] till att leva ganska kort tid.
[1:14 - 1:16] Men också när vi börjar få brist på antingen
[1:16 - 1:19] så gör det att immunsvaret avstannar.
[1:19 - 1:21] Alltså de får inte
[1:21 - 1:24] de här drivet.
[1:25 - 1:29] Våra t-celler får inte aktivering av makrofager lokalt
[1:29 - 1:30] vilket gör att de
[1:30 - 1:33] inte kan få träffa på.
[1:34 - 1:39] Det här gör att vi ändrar balansen i vävnaden
[1:39 - 1:41] från att vara provinflammatoriskt till mer antiinflammatoriskt.
[1:42 - 1:44] Vi har också uttryckt
[1:44 - 1:46] nedreglerande cytokiner
[1:46 - 1:48] som heter IL10 och TGVeta.
[1:48 - 1:50] Det viktiga här är
[1:50 - 1:51] att veta att det är nedreglerande
[1:51 - 1:53] cytokiner, antiinflammatoriska.
[1:53 - 1:55] Vi behöver inte kunna just exakt
[1:55 - 1:57] att de heter IL10 och TGVeta.
[2:00 - 2:04] Medreglerande cytokina börjar produceras ganska tidigt
[2:04 - 2:06] under ett immunsvar
[2:06 - 2:08] redan under den provinflammatoriska fasen.
[2:08 - 2:11] Det är för att vi ska vara redo att dämpa
[2:11 - 2:13] inflammationen så fort som det behövs.
[2:16 - 2:18] Vi har också uttryck av glucokortikuler
[2:18 - 2:20] som är starkt immundämpande.
[2:20 - 2:24] Det här regleras så att vi har cytokiner
[2:24 - 2:26] från inflammationen, till exempel IL1,
[2:26 - 2:30] som kommer att påverka i brutala must,
[2:30 - 2:34] påverkar hypofysen, som i sin tur påverkar
[2:34 - 2:38] binjurebarken, att producera kortisol.
[2:38 - 2:42] Kortisol hjälper till att minska uttrycket av prov
[2:42 - 2:44] i inflammatoriska cytokiner.
[2:44 - 2:46] Det är kraftigt immundämpande.
[2:46 - 2:50] Det är det vi använder vid behandling vid inflammatoriska tillstånd,
[2:50 - 2:52] alltså glukokortskivor.
[2:54 - 2:55] Därtill har vi en annan molekyl,
[2:55 - 2:56] som heter CTLA4,
[2:56 - 3:00] Cytertoxic, Tile-InfoCide, Associated, Protting 4
[3:00 - 3:03] som vi ska prata om lite mer i detalj.
[3:06 - 3:09] Den här bilden, på den här sidan,
[3:09 - 3:11] har ni sett flera gånger förut,
[3:11 - 3:13] där vi då har en dendritisk celler uppe,
[3:13 - 3:15] som trappar på en mikrob,
[3:15 - 3:18] migrerar till en limfnod
[3:18 - 3:21] och då kommer den uttrycka
[3:21 - 3:24] MHC-molekyler med peptid
[3:24 - 3:26] för att kunna presentera till e-celler.
[3:26 - 3:30] Vi har också då uppreglering av de kostimulatoriska molekylerna.
[3:30 - 3:36] Detta gör att vi får en aktivering av T-celler och en klonal, selektion och klonal expansion.
[3:40 - 3:49] Ganska snart efter det här sker så får vi också uttryck av CTLA4 på T-cellen.
[3:49 - 3:55] Det här är någonting som finns redan i intressellära vid cirklar i T-cellen.
[3:55 - 4:00] Färdigbildat, men vi kommer också att starta produktionen av det inom ungefär 12
[4:00 - 4:02] timmar efter det att T-cellen har blivit aktiverad.
[4:02 - 4:05] Här till vänster ser ni återigen den här CD8086
[4:05 - 4:07] som binder till CD28
[4:07 - 4:09] med den kostimulatoriska molekylen.
[4:09 - 4:11] När vi då får upp CTLA4
[4:11 - 4:14] till ytan på T-cellen här borta
[4:14 - 4:16] så kommer CDLA4
[4:16 - 4:18] binda till CD86
[4:18 - 4:20] så att det binder till samma receptor
[4:20 - 4:22] som CD28 här uppe.
[4:23 - 4:24] Skillnaden här är
[4:24 - 4:26] att CTLA4 binder
[4:26 - 4:30] med en mycket högre affinitet, alltså 20-50 gånger högre affinitet
[4:30 - 4:32] än CDLA28.
[4:32 - 4:36] Vilket gör att när vi väl får upp CDLA4
[4:36 - 4:38] på cellytan så kommer den här
[4:38 - 4:40] att ta över.
[4:40 - 4:42] Den kommer hellre binda in
[4:42 - 4:44] CD28.
[4:44 - 4:46] CDLA4
[4:46 - 4:48] ger nedreglerande signaler in i T-cellen.
[4:48 - 4:51] Om vi tittar här på T-cellen, här uppe
[4:51 - 4:52] där vi har CD28
[4:52 - 4:55] så är det positiva signaler in i cellen
[4:55 - 4:58] att den ska prolyferera och differentera.
[4:58 - 5:00] CDLA4 här ger minus.
[5:00 - 5:02] Negativa signaler så att minska
[5:02 - 5:04] provliforationerna.
[5:04 - 5:06] Det är för att vi ska kunna balansera immunsvaret.
[5:06 - 5:08] Att vi inte ska få
[5:08 - 5:10] alltför många T-celler
[5:10 - 5:12] utan ett lagom svar.
[5:14 - 5:17] Nästa bild
[5:17 - 5:20] visar också CTLA4
[5:20 - 5:24] hur den inhiberar aktiverade T-celler.
[5:24 - 5:26] Den här första bilden är.
[5:26 - 5:28] Då ser vi återigen våra aktiveringar
[5:28 - 5:32] med MHC-peptid som i det T-cellsreceptorn.
[5:32 - 5:34] Här uppe har vi den naiva T-cellen
[5:34 - 5:36] och här nere har vi en anti-inpresterande cellen.
[5:36 - 5:40] Som då uttrycker ko-stimulatoriska molekyler
[5:40 - 5:42] som binder till CDA28
[5:42 - 5:46] som ger signal 2.
[5:46 - 5:48] När vi då får uppsikt i LA4
[5:48 - 5:50] som vi ser här
[5:50 - 5:52] så kommer då CDA4 binda
[5:52 - 5:53] då CD80
[5:53 - 5:58] så ger negativa signaler in i T-celler.
[5:58 - 6:06] Vi har också immundämpande molekyler
[6:06 - 6:08] som uppregleras i inflammerad vävnad.
[6:08 - 6:10] Det jag pratar om nu med CTLA4
[6:10 - 6:12] det börjar starta redan i lymfnoden.
[6:12 - 6:16] Men när T-cellen väl kommer ut till vävnaden
[6:16 - 6:18] och ska göra sin effekt där ute.
[6:18 - 6:20] Producera cytokiner.
[6:20 - 6:24] Prata med olika immunceller där ute.
[6:24 - 6:28] Så har vi också immundämpande molekyler lokala.
[6:28 - 6:32] Den övre panelen här visar återigen den här CTLA4
[6:32 - 6:36] den nedre panelen här.
[6:36 - 6:39] Har vi till vänster här aktiveringen av T-cellen.
[6:39 - 6:41] T-cellen kommer ut i vävnaden.
[6:41 - 6:45] Vävnaden som är inflammerad i det här fallet.
[6:45 - 6:50] Kommer börja uttrycka en molekyl som heter PDL1 eller PDL2.
[6:50 - 6:54] Detta är då Liganne som binder till något som heter PD1
[6:54 - 6:58] på T-cellen. Programcell Death.
[6:58 - 6:59] 1
[6:59 - 7:05] När den här bindningen sker så ger det också negativa signaler
[7:05 - 7:08] immundämpande signaler in i T-cellen.
[7:08 - 7:13] Så även under själva aktiva inflammationen så försöker även vävnaden
[7:13 - 7:17] balansera svaret för att en alltför stark effekt
[7:17 - 7:20] Det kan vara skadligt och vi kan kraftigt skada oss själva.
[7:22 - 7:26] Så det här är de sätten som vi dämpar inflammationen på.
[7:28 - 7:33] Så det var det som handlade om reglering av ett immunsvar.
[7:33 - 7:38] Och nu tänkte jag gå över till tolerans mot självantigener.
[7:38 - 7:47] Det här har ni pratat redan lite tidigare om i föreläsning som var under T och B-cellsmognaden tidigare.
[7:50 - 7:56] Det här brukar vi dela upp central tolerans och i perifer tolerans.
[7:58 - 8:04] Här har vi vår negativa selektion i benmärg för B-celler och i Tymus för T-celler.
[8:06 - 8:11] Det här är då den negativa selektionen för T-celler i Tymus.
[8:11 - 8:17] Och som ni hörde tidigare så är det så att de flesta T-celler som blir starkt till självprättid
[8:17 - 8:19] M och C-komplex kommer att dö.
[8:19 - 8:23] Medan T-celler som binder svagt medelstarkt till självprättid
[8:23 - 8:25] M och C-komplex kommer att överleva.
[8:25 - 8:28] Och de som inte binder överhuvudtaget kommer också att
[8:28 - 8:32] Och det här styrs ju då av att vi har uttryck
[8:32 - 8:39] av perifera anti-N i Tymus genom den här AR, auto-Mune regulator.
[8:44 - 8:47] Vissa självreaktiva T-celler
[8:47 - 8:51] kommer att kunna bilda T-regulatoriska celler
[8:51 - 8:53] som kan hämma andra celler.
[8:53 - 8:58] Här har vi då en kurva som visar den här vika celler
[8:58 - 9:02] som kommer att överleva, de som då, det här är T-cellsraffiniteten.
[9:02 - 9:07] De som inte binder till M och C-c självprättivt, de kommer att dö.
[9:07 - 9:10] De som binder alldeles för starkt kommer också att dö,
[9:10 - 9:14] medan vi då selekterar fram de som blir svagt medelstarkt.
[9:14 - 9:18] Här har vi en region där vi ligger lite mittemellan,
[9:18 - 9:20] stark och medelstark.
[9:22 - 9:28] Och vi har celler här som kommer att få en signal om att de ska vara T-regulatoriska
[9:28 - 9:33] så att när de väl kommer ut och aktiveras i sekulära perifera linfoida organ
[9:33 - 9:37] så är de färdigprogrammerade att vara regulatoriska.
[9:37 - 9:43] Och det är då för att vi ska kunna hämma immunsvar
[9:43 - 9:45] mot självantenor.
[9:51 - 9:53] Det är då den centrala toleransen.
[9:53 - 9:55] Så de T-cellerna som kommer ut från T-mus
[9:55 - 9:58] är regulatoriska T-celler, vad kallar vi för de nattoniska.
[9:58 - 10:02] naturliga delregulatoriska cellerna, N-t-regulatoriska celler.
[10:02 - 10:05] Om vi sedan tittar på de perifera toleransen
[10:05 - 10:08] så har vi här tre olika punkter att gå igenom
[10:08 - 10:10] där vi då börjar med de
[10:28 - 10:36] dessa kan både vara binda till självantener eller binda till främmande antener.
[10:38 - 10:40] Men just nu fokuserar vi på själva antener.
[10:40 - 10:47] Det som är speciellt för T-regulatoriska celler är att de uttrycker väldigt höga nivåer av IL2-receptorn
[10:47 - 10:49] kallas även C25.
[10:49 - 10:54] Vi pratade om IL2 tidigare och det är ju den som styr provliforationen av T-celler
[10:54 - 10:58] så att T-hjälpaceller uttrycker IL2 binder också
[10:58 - 11:00] in i L2, i ger de signalen delar sig
[11:00 - 11:03] ger de också signaler att producera mer iL2
[11:03 - 11:06] och så går det här som en positiv feedbacklubb.
[11:06 - 11:08] De skänker då även iL2 till
[11:08 - 11:12] hydrotoxiska T-celler som inte kan producera det här själva
[11:12 - 11:15] utan då använder det för att producera.
[11:17 - 11:20] De utrycker också väldigt höga nivåer av CTLA4
[11:20 - 11:22] den här som jag pratade om precis
[11:22 - 11:25] som då reglerar immunsvaret.
[11:26 - 11:28] De har även
[11:28 - 11:32] en speciell transkriptionsfaktor som heter FOXP3
[11:32 - 11:34] som styr funktionen hos T-häggs
[11:34 - 11:36] som då gör att de producerar antiinflammatoriska
[11:36 - 11:38] cytokiner och att det här
[11:38 - 11:40] har reglerande funktion.
[11:40 - 11:42] Om vi tittar på den här bilden här
[11:42 - 11:43] till höger
[11:43 - 11:45] så är detta ifrån musförsök
[11:45 - 11:46] där man har en
[11:46 - 11:48] vildtypsmus som har FOXP3
[11:48 - 11:49] här är
[11:49 - 11:51] mjälten, det här är
[11:51 - 11:52] mecenteriska
[11:52 - 11:54] lymfnoder.
[11:54 - 11:57] Och det här är så som de ser ut normalt sett.
[11:58 - 12:03] Som saknar FOXP3-genen så ser vi att vi har kraftigt stora mjälten
[12:03 - 12:07] och ännu mer så gällande de mecenteriska lymfnumberna.
[12:07 - 12:10] Det här beror på att vi har en
[12:11 - 12:16] provliforation av THB-celler här som inte regleras
[12:16 - 12:19] så att våra T-regulatoriska celler behövs
[12:19 - 12:21] för att kunna hjälpa till att reglera
[12:21 - 12:23] och få immunsvar att avstanna.
[12:24 - 12:27] Man har också hittat immundeffekt
[12:28 - 12:31] hos människa, en defekt i fox p3-genen
[12:31 - 12:34] leder till IPEX, immun and disregulation,
[12:34 - 12:36] poly and drophatey,
[12:36 - 12:39] exlint syndrom. Så det här är då pojkar som kan få det här.
[12:39 - 12:42] Där de då saknar T-regulatoriska celler.
[12:42 - 12:45] Och detta är en
[12:46 - 12:51] dödlig T-cellsberoende immunbristsjukdom
[12:51 - 12:54] där de här småpojkarna
[12:54 - 12:58] bildar kraftiga inflammationer.
[12:58 - 13:02] urninginflammationer, de får mag-tarminflammationer.
[13:02 - 13:06] De får oss bli något megali, diabetes,
[13:06 - 13:08] egentligen alla typer av inflammationer
[13:08 - 13:12] och kraftiga antal immunceller i kroppen.
[13:14 - 13:16] Och det sättet som man kan behandla det här
[13:16 - 13:20] och är genom benmärgstransplantation.
[13:22 - 13:24] Så vad gör då de regulatoriska T-cellerna?
[13:24 - 13:28] Jo, de hämmar andra immunceller, alla typer av T-celler
[13:28 - 13:30] och den dritiska celler,
[13:30 - 13:34] och makrofager, så de minskar deras effekter.
[13:34 - 13:36] Då är ju lite frågan:
[13:36 - 13:38] Hur gör de det här?
[13:38 - 13:42] Ett sätt är genom att de utsöndrar
[13:42 - 13:45] de här antiinflammatoriska cytokinerna,
[13:45 - 13:47] IL10 och TGP-beta.
[13:48 - 13:50] Där då IR10
[13:50 - 13:54] motverkar den dritiska celler och makrofagaktivering
[13:54 - 13:58] och motverkar uttrycket av Hem och Cklass 2 och CD2
[13:58 - 14:04] 80-86, alltså de här molekylerna som vi behöver för att kunna aktivera DC:s.
[14:04 - 14:08] För att t-cellerna ska kunna aktiveras av DC:s.
[14:10 - 14:16] TG:er beta i sin tur motverkar T-cellsproligation,
[14:16 - 14:20] makrofagaktivering, men inducerar även vävnadsläkning
[14:20 - 14:24] för att vi ska starta upp den här processen där allting ska återgå till det normala.
[14:28 - 14:33] IL2-diplition, som jag sa tidigare, så uttrycker de IL2-receptor,
[14:33 - 14:35] vilket gör att de kan binda upp IL2,
[14:35 - 14:38] och de uttrycker väldigt mycket av den här IL2-receptorn.
[14:38 - 14:42] På den här bilden så ser vi CD4
[14:42 - 14:44] Hjälpar-T-celler, T-regulatoriska celler
[14:44 - 14:48] och någon sorts antiampresenterande cell, som en dendritcell.
[14:48 - 14:51] Den då aktiverar hjälparcellerna här.
[14:51 - 14:54] De börjar uttrycka IL2
[14:54 - 14:56] som de behöver för att kunna producera.
[14:56 - 14:58] Om vi nu har T-regulatoriska
[14:58 - 15:02] celler här också, inblandade, så kommer de konsumera IL2.
[15:02 - 15:04] Vi kommer dammsuga upp det här.
[15:04 - 15:07] Vilket gör att de här CD4-positiva cellerna
[15:07 - 15:11] inte får till sig så mycket IL2 som de skulle vilja
[15:11 - 15:13] och de då producerar sämre.
[15:18 - 15:23] Tredje här är att de också uttrycker CTL4 hela tiden
[15:23 - 15:25] och till höga nivåer.
[15:28 - 15:31] Detta gör att de kan minska tillgängligheten
[15:31 - 15:35] av CD80-86 för andra T-celler.
[15:35 - 15:38] Så här ser vi en antingen presenterande cell
[15:38 - 15:42] som visar upp MAC-peptit.
[15:42 - 15:44] Här har vi för en T-cell.
[15:44 - 15:46] Här har vi en T-regulatorisk cell som har
[15:46 - 15:48] mycket CDLA-4 på sin nytta.
[15:48 - 15:51] Eftersom CDLA-4 har högre effekt för
[15:51 - 15:54] CD80-86, en CD28,
[15:54 - 15:57] så kommer den här bindningen föredras.
[15:57 - 15:58] Vilket då vi gör
[15:58 - 16:03] att den här T-cellen inte får chans med sin CD28-binda till en CD86.
[16:03 - 16:08] Och då kommer den här, som den bara aktiveras med en enda signal,
[16:08 - 16:11] gå i allergi och vidare i apobtos.
[16:17 - 16:20] T-cellerna som har höga nivåer
[16:20 - 16:21] och CTLA-4
[16:21 - 16:24] kan också ändå suttera CD886.
[16:24 - 16:28] Genom den här bindningen så kan den rycka åt sig CD86
[16:28 - 16:31] och ändå citera och bryta ner den i sig.
[16:31 - 16:34] Vilket då gör att den antienpresenterande cellen
[16:34 - 16:39] blir av med möjligheten att aktivera andra T-celler.
[16:39 - 16:42] Så vi kan inte få den här signal nummer två.
[16:46 - 16:48] Det var den regulatoriska T-cellerna.
[16:48 - 16:50] Sen har vi också brist på kodstimulering
[16:50 - 16:52] som ger apoptos eller analogi
[16:52 - 16:55] och det här har vi varit inne på flera gånger förut.
[16:58 - 17:02] Här behöver vi två signaler och cytokiner för att aktivera T-celler.
[17:02 - 17:04] Som ni ser i den här bilden.
[17:06 - 17:12] Och vi har en väldigt strikt reglering av aktivering av den naiva T-celler.
[17:12 - 17:17] Så här behöver vi verkligen ha signal nummer ett, signal nummer två och cytokina.
[17:17 - 17:24] Och för att en dendritisk cell ska kunna aktivera och få upp de här kostimulatoriska molekylerna på sin yta
[17:24 - 17:28] så måste den känna av larmsignaler från främmande.
[17:28 - 17:32] Och då får vi en aktivering av T-cellen.
[17:32 - 17:38] Om vi inte har en infektion och vi inte får några larmsignaler,
[17:38 - 17:44] då får vi inga CD80-86 och då kan vi inte ge signal nummer två.
[17:44 - 17:47] Och den här T-cellen då som bara får signaler nummer ett
[17:47 - 17:50] kommer gå i anergi eller i apoptos.
[17:53 - 17:58] Den här energiska T-cellen kan inte aktiveras igen.
[17:58 - 18:01] I detta fallet som ni ser här så har vi det jag pratade om precis.
[18:01 - 18:05] En naiv T-cell som bara får signal nummer ett och den går i anergi.
[18:06 - 18:12] Samma energiska T-cell som faktiskt skulle träffa på en enditisk cell.
[18:12 - 18:17] Som har CD80-86 och som har rätt mocepal tidkomplex på sin yta.
[18:17 - 18:20] Så hjälper inte det, utan den är redan allergisk.
[18:20 - 18:22] Så vi får ingen effekt och funktion.
[18:25 - 18:28] Därtill så är ju B-celler beroende av T-cellshjälp.
[18:28 - 18:29] För att kunna aktiveras.
[18:29 - 18:35] Här ser ni en naiv autoreaktiv B-cell, alltså en B-cell som har skickats ut från benmärgen.
[18:35 - 18:37] Trots att den faktiskt binder autoantigen.
[18:37 - 18:40] Den har bundit sin antecen, sitt antingen.
[18:40 - 18:46] Men om den då inte får en hjälp från en b-cell så kommer den gå i allergi.
[18:46 - 18:48] Och sedan vidare i apotos.
[18:48 - 18:52] Den kommer inte att bli en plastmåsell som skickar ut antikroppar.
[18:56 - 18:58] Den här.
[18:58 - 19:08] En b-cell som har träffat på sitt autoaktiva antigen här.
[19:08 - 19:12] Om den då binder till en allergisk t-cell.
[19:12 - 19:16] Som har reagerat med samma autoantien.
[19:16 - 19:19] Så hjälper inte det en sån energisk t-cell.
[19:19 - 19:22] Kan inte hjälpa en b-cell att bli aktiverad.
[19:22 - 19:24] Den kommer fortsätta att vara energisk.
[19:24 - 19:26] Och sedan går jag på prognos.
[19:28 - 19:34] Så det här utgör en ganska stark kontroll i vad vi faktiskt kan aktivera.
[19:34 - 19:40] Sista är det aktiveringsinducerad celldöd genom apoptos.
[19:40 - 19:44] Återigen samma bild egentligen som ni har sett tidigare.
[19:44 - 19:50] Att vi då har en anti-a-presenterande cell med två signaler som aktiverar den naiva T-cellen.
[19:50 - 19:56] Och att vi då från detta kommer få en T-cellsprolifleration och differentiering.
[19:56 - 19:58] Det som faktiskt händer här
[19:58 - 20:02] vid de här signalerna är att när vi har signal nummer 1, den anti-a-specifika,
[20:02 - 20:07] så startar vi produktion av pro-apoptotiska proteiner i cellen.
[20:07 - 20:13] Signal nummer 2, den ger anti-apoptotiska proteiner.
[20:13 - 20:17] De här kommer då ta ut varandra och göra så att
[20:17 - 20:19] t-cellsproligurationen kan ske.
[20:22 - 20:27] De här två scenarierna som visas här nere är ju då
[20:28 - 20:34] hur vi vid upprepad stimulering istället kan få
[20:34 - 20:40] onormalt höga nivåer av pro-apoptotiska proteiner.
[20:40 - 20:42] Om vi tittar här nere först.
[20:42 - 20:48] Om vi då har upprepad stimulering, vi ger den här T-cellen ut i vävnaden
[20:48 - 20:51] presentation av autentiener.
[20:51 - 20:54] Den får då i detta fallet bara signal nummer ett.
[20:54 - 20:58] Och den kommer att få väldigt många starka signaler nummer ett.
[20:58 - 21:01] Vi kommer att ha väldigt höga nivåer av pro-optotiska proteiner.
[21:01 - 21:04] Och det här kommer leda till att cellen går i aortot.
[21:04 - 21:12] Och när det just gäller självantigener så är det ju många gånger så att vi har väldigt mycket av det här på plats.
[21:14 - 21:20] I den här mellanpanelen här så har vi också upprepad stimulering.
[21:20 - 21:24] När den här T-cellen träffar på antingen många, många, många gånger
[21:24 - 21:28] så kan T-cellen börja uttrycka både fas
[21:28 - 21:31] och faslig and. Och det är de här dödsreceptorerna.
[21:31 - 21:34] Så i det här fallet så kan ju två T-celler binda till varandra
[21:34 - 21:37] och ha ihjäl varandra och gå i apoptos.
[21:37 - 21:40] Med hjälp av de här dödsreceptorerna.
[21:41 - 21:43] Om man träffar på någonting alltför alltför mycket
[21:44 - 21:45] så kan det leda till apoptos.
[21:51 - 21:54] Vi har ju också någonting som kallas förvärvad tolerans.
[21:54 - 21:58] Där jag har pratat som hittills har varit tolerans mot autentiener.
[21:58 - 22:02] Alltså hur vi ska klara av att inte attackera oss själva.
[22:02 - 22:06] Men det är också så mycket annat som vi inte ska attackera.
[22:06 - 22:08] Som det vi äter till exempel.
[22:08 - 22:13] Eller vår normalflora som finns nära våra ytor.
[22:13 - 22:18] Och anledningen till varför vi inte reagerar mot detta
[22:18 - 22:20] håller vi fortfarande på att lära oss väldigt mycket om.
[22:20 - 22:23] Som vi inte riktigt vet allting om.
[22:23 - 22:28] Några saker som vi vet är att det till viss del beror på anteendets egenskaper.
[22:28 - 22:30] Och administrationssätt.
[22:30 - 22:32] Alltså hur stor dos man får.
[22:32 - 22:34] Eller om man får de små doser.
[22:34 - 22:36] Också var man får det någonstans.
[22:36 - 22:38] Om man får det intravenöstoralt.
[22:38 - 22:40] Jämfört med subkutant.
[22:40 - 22:42] Här är då intravenöstoralt mer
[22:44 - 22:46] Det ger oftare tolerans
[22:46 - 22:49] än om man får någonting subkutant.
[22:49 - 22:51] Och det är ju ganska logiskt då att vi ska få
[22:51 - 22:54] Skapa tolerans bättre
[22:54 - 22:55] När vi äter någonting
[22:55 - 22:57] som man får det oralt.
[22:57 - 22:58] Av någon anledning
[22:58 - 23:00] även så intravenöst.
[23:00 - 23:02] Det här, om vi vänder på det istället.
[23:02 - 23:04] Så använder vi oss av det här ganska mycket.
[23:04 - 23:07] När vi vill skapa ett immunsvar.
[23:07 - 23:09] När vi vill undvika toleransen.
[23:09 - 23:11] Som vid vaccination.
[23:11 - 23:13] Den ges ofta subkutat.
[23:13 - 23:17] För att vi ska då skapa ett starkt svar.
[23:17 - 23:20] I det fallet vill vi definitivt inte skapa en tolerans.
[23:20 - 23:25] I det fallet vill vi också kraftigt skapa en inflammation.
[23:25 - 23:28] Och vi gärna sätter med adjuvans för att då öka.
[23:28 - 23:30] den här inflammationen.
[23:31 - 23:35] Den här toleransen som vi får mot någonting.
[23:35 - 23:38] Är till exempel ett födoämne.
[23:38 - 23:40] Verkningssättet för toleransen.
[23:40 - 23:44] Är på grund av allergi.
[23:44 - 23:48] Alltså att vi då får det här presenterat för våra T-celler.
[23:48 - 23:50] Men att de bara får signal 1.
[23:50 - 23:56] Men också att vi skapar mycket regulatoriska T-celler.
[23:56 - 23:58] Just i vårt mag-tarm-system har vi aldrig
[23:58 - 24:00] flest av våra regulatoriska T-celler.
[24:00 - 24:06] Som vi ska dämpa immunmekanismer mot sådant som vi får i oss.
[24:06 - 24:12] Vi kan ju då skapa tolerans mot ofarliga
[24:12 - 24:14] antener i miljön.
[24:14 - 24:16] Alltså en perifer tolerans.
[24:16 - 24:19] Genom, som jag sa, analogi och regulatoriska T-celler.
[24:19 - 24:22] Det här är speciellt gällande tarmen.
[24:26 - 24:28] Här på bilden.
[24:28 - 24:32] Här nere ser vi en dendrit i cell och vi ser en T-cell som ska bli aktiverad.
[24:32 - 24:35] Det här kan eventuellt vara i pacisperch, eller jankallt.
[24:35 - 24:37] Eller i mecenteriska limfenoder.
[24:37 - 24:41] Den dendritiska cellen har jag träffat på vitamin A ute i tarmen.
[24:41 - 24:47] Så att den kan tala om för T-cellen vart den ska ta vägen någonstans.
[24:47 - 24:52] Det här gör den genom att metabolisera vitamina till retin over gasid.
[24:52 - 24:54] Det här påverkar T-cellen.
[24:54 - 24:58] När T-cellen blir aktiverad så kommer den börja uttrycka
[24:58 - 25:02] homin och kemikinreceptorer som gör att den tar sig till palmen.
[25:05 - 25:09] Om vi har den här cytokinen T-GF-Beta i närheten
[25:09 - 25:11] så kommer detta också kunna ge en signal
[25:11 - 25:14] inom T-cellen att den ska bli en T-regulatorisk cell
[25:14 - 25:17] så att den kommer uttrycka transkriptionsfaktorn FOX-P3.
[25:18 - 25:21] Så när den väl kommer ut i vävnaden
[25:21 - 25:24] så kommer detta vara en regulatorisk t-cell.
[25:24 - 25:28] Och i våra perifera limförhållande organ
[25:28 - 25:31] i tarmen så har vi högt uttryck av T-GF-betet.
[25:31 - 25:35] Så väldigt många T-celler här kommer vara regulatoriska.
[25:35 - 25:39] Vid normala tillfällen när vi har en aktiv infektion,
[25:39 - 25:42] till exempel vi har fått i oss salmonella då vi har en kraftig inflammation
[25:42 - 25:46] då kommer de proinflammatoriska cytokinerna ta överhand
[25:46 - 25:49] i förhållande till det antiinflammatoriska TGF-betet.
[25:49 - 25:55] Då kommer vi producera T1 och T17-celler till exempel.
[25:55 - 25:58] Men vid normal
[25:58 - 26:02] lugn och rovsituation så uttrycker vi väldigt mycket TGF-bete.
[26:08 - 26:14] Ett unikt tillfälle i kroppen där vi behöver ha en kraftig tolerans är ju vid graviditet.
[26:14 - 26:19] Alltså fostret är ju bara hälften jag, hälften någon annan.
[26:20 - 26:25] Därför skulle ju immunförsvaret kunna stöta bort den.
[26:26 - 26:28] Men det här styrs med ganska kraftiga
[26:28 - 26:31] mekanismer. Kvinnan får en annan hormonbalans
[26:31 - 26:33] och hormonerna påverkar vårt immunförsvar.
[26:34 - 26:38] Man har också hittat väldigt höga nivåer av T-regulatoriska celler
[26:38 - 26:40] som cirkulerar i blodet
[26:40 - 26:44] och att man då också har mycket T-regulatoriska celler
[26:44 - 26:46] lokalt nära vid placentan.
[26:47 - 26:51] Vi har också då en väldigt stark lokal tolerans
[26:51 - 26:56] så att de här cellerna som finns precis i området
[26:58 - 27:01] där mamman och barnet möts.
[27:01 - 27:03] Alltså vid trofoblasterna i presentan.
[27:03 - 27:05] Där har vi ett väldigt lågt
[27:05 - 27:08] mhc-uttryck från barnens celler.
[27:09 - 27:11] Och som ni har lärt er tidigare så har vi faktiskt
[27:11 - 27:15] en cell som ska kunna agera
[27:15 - 27:18] på celler som uttrycker väldigt lågt mhc.
[27:18 - 27:20] Och det är våra mk-celler.
[27:20 - 27:24] Att de ska slå ihjäl celler som inte har mhc.
[27:25 - 27:28] Men istället här då så kommer de här trofoblasterna
[27:28 - 27:30] som har lågt mhc,
[27:30 - 27:32] istället har hög nivå av fasligand.
[27:32 - 27:34] Och det är den här dödsreceptorn då.
[27:34 - 27:37] Så att när mk-cellen kommer där och ska ha ihjäl trofoblasterna
[27:37 - 27:41] då är det istället trofobblastern som har ihjäl mk-celler.
[27:42 - 27:46] Vi har också en väldigt hög produktion av IDO.
[27:46 - 27:49] Indolamin 2 och 3 dioxygymnas.
[27:49 - 27:52] Det här enzymet bryter ner tryptofan.
[27:52 - 27:58] Tryptofan behöver t-cellerna för att kunna prolifierera.
[27:58 - 28:03] Och därför svälter vi T-celler som kommer för nära.
[28:03 - 28:05] Att de då inte kan...
[28:05 - 28:09] Att deras metabolism påverkas så att de kommer kunna dö.
[28:13 - 28:16] Den här immunregleringen som vi har här.
[28:16 - 28:22] Används ganska mycket nu för tiden med stor framgång i immunterapier mot cancer.
[28:22 - 28:26] Och det här gav upphov till Nobelpriset i medicin
[28:28 - 28:31] Fysiologi 2018.
[28:31 - 28:33] James Allison och Tasuku Honjo.
[28:34 - 28:37] Så här de här bilderna visade jag tidigare.
[28:37 - 28:42] Att vi har då CTLA 4 som kommer upp till ytan och ger negativa signaler in i cellen.
[28:43 - 28:47] Alternativt så har vi när cellerna kommer ut till vävnaden
[28:47 - 28:53] så kommer vi ha den här interaktionen mellan PDL 1 eller PDL 2 till PD1 på T-cellen.
[28:53 - 28:55] Som också ger negativa signaler.
[28:56 - 28:58] I tumörer
[28:58 - 29:06] har man upptäckt att själva mikroklimatet i tumören påverkar T-cellerna att bli inaktiva.
[29:06 - 29:08] Att inte göra någonting.
[29:08 - 29:12] Vi har ett högt uttryck i många tumörer av de här PDL1 och PDL 2.
[29:12 - 29:18] Och T-cellerna i sig uttrycker höga nivåer av både CTLA 4 och PD1.
[29:18 - 29:20] Vilket gör att de får negativa signaler.
[29:20 - 29:22] De agerar inte.
[29:22 - 29:27] Så även om de i teorin skulle kunna attackera tumören
[29:27 - 29:28] som till exempel en sitotop.
[29:28 - 29:31] T-cell som skulle kunna döda tumörceller.
[29:31 - 29:35] Då blir de som förlamade egentligen när de kommer in i tumören och gör ingenting.
[29:36 - 29:39] Men det som detta Nobelpriset handlar om och det som behandlingen då handlar om
[29:39 - 29:43] är att man med hjälp av monoklonala antikroppar
[29:43 - 29:45] kan blockera inbindningen av de här.
[29:45 - 29:49] Då blockerar vi de negativa signalerna
[29:49 - 29:51] vilket gör att de positiva signalerna tar överhand.
[29:51 - 29:55] Och T-cellerna kan börja attackera tumörsömn.
[29:56 - 29:58] Det här fungerar
[29:58 - 30:01] väldigt bra inom många typer av tumörbehandling.
[30:01 - 30:05] Framför allt när den har kommit väldigt långt för hudcancer.
[30:05 - 30:10] Där en stor andel, inte alla men kanske minst hälften,
[30:10 - 30:13] får väldigt bra effekter när vårt immunförsvar då kan
[30:15 - 30:18] helt enkelt bota och ta bort tumörerna.
[30:19 - 30:22] Vi vet fortfarande ingenting hur det ser ut vid långtidsperspektiv.
[30:23 - 30:27] Men det kommer så småningom, just nu har väl detta använts i fem år ungefär.
[30:28 - 30:30] och testas på fler och fler typer av ercancer.
[30:33 - 30:37] Så lite kom ihåg från den här föreläsningen, vi har flera olika mekanismer
[30:37 - 30:39] som reglerar det vanliga immunförsvaret,
[30:39 - 30:42] men vanliga menar vi då när vi blir infekterade av någonting.
[30:43 - 30:47] Perifer tolerans kompletterar den centrala toleransen.
[30:48 - 30:50] Tolerans verkar främst på T-celler.
[30:51 - 30:55] En misslyckad tolerans leder till autoimmunitet eller allergi.
[30:55 - 30:57] Det kommer ni få höra mer om.
[30:58 - 31:00] men ni tittar allergi på nästa termin.
[31:01 - 31:02] Tack så mycket.