# Video -  Block 11 - Immunologi

**Video Transcript**

- Duration: 31:05
- Segments: 510
- Resolution: 1440x1080

---

**[0:00 - 0:09]**  Hej och välkommen till föreläsningen i förvärvad immunitet där vi kommer prata om reglering av immunsvar och tolerans.

**[0:09 - 0:17]**  Till att börja med tänkte jag gå igenom normal reglering av effekt och funktioner.

**[0:17 - 0:25]**  När jag menar normal reglering så syftar det till när vi ska reglera och stanna av det immunsvaret som vi har skapat

**[0:25 - 0:30]**  mot en stock infektion som vi har fått i oss en mikroorganism.

**[0:30 - 0:36]**  Vid de tillfällena så har vi en kraftig ökning av antalet immunceller.

**[0:36 - 0:40]**  Vi har en progniferation och en rekrytering av många immunceller

**[0:40 - 0:43]**  som kommer till platsen där vi har infektionen.

**[0:43 - 0:47]**  Den här måste vi reglera så att vi gör oss av med de här immuncellerna

**[0:47 - 0:50]**  och att vi minskar de vi har där

**[0:50 - 0:54]**  och hur vi då kan med hjälp av det läka ut

**[0:54 - 0:57]**  och få en normal funktion i vävnaden igen.

**[0:57 - 1:00]**  Den här då regleringen av effektorformer

**[1:00 - 1:04]**  drivs av flera olika saker.

**[1:04 - 1:08]**  Bland annat är det att våra effektorceller som vi har dit

**[1:08 - 1:10]**  är kortlivade.

**[1:10 - 1:11]**  Alltså de är programmerade redan från början

**[1:11 - 1:14]**  till att leva ganska kort tid.

**[1:14 - 1:16]**  Men också när vi börjar få brist på antingen

**[1:16 - 1:19]**  så gör det att immunsvaret avstannar.

**[1:19 - 1:21]**  Alltså de får inte

**[1:21 - 1:24]**  de här drivet.

**[1:25 - 1:29]**  Våra t-celler får inte aktivering av makrofager lokalt

**[1:29 - 1:30]**  vilket gör att de

**[1:30 - 1:33]**  inte kan få träffa på.

**[1:34 - 1:39]**  Det här gör att vi ändrar balansen i vävnaden

**[1:39 - 1:41]**  från att vara provinflammatoriskt till mer antiinflammatoriskt.

**[1:42 - 1:44]**  Vi har också uttryckt

**[1:44 - 1:46]**  nedreglerande cytokiner

**[1:46 - 1:48]**  som heter IL10 och TGVeta.

**[1:48 - 1:50]**  Det viktiga här är

**[1:50 - 1:51]**  att veta att det är nedreglerande

**[1:51 - 1:53]**  cytokiner, antiinflammatoriska.

**[1:53 - 1:55]**  Vi behöver inte kunna just exakt

**[1:55 - 1:57]**  att de heter IL10 och TGVeta.

**[2:00 - 2:04]**  Medreglerande cytokina börjar produceras ganska tidigt

**[2:04 - 2:06]**  under ett immunsvar

**[2:06 - 2:08]**  redan under den provinflammatoriska fasen.

**[2:08 - 2:11]**  Det är för att vi ska vara redo att dämpa

**[2:11 - 2:13]**  inflammationen så fort som det behövs.

**[2:16 - 2:18]**  Vi har också uttryck av glucokortikuler

**[2:18 - 2:20]**  som är starkt immundämpande.

**[2:20 - 2:24]**  Det här regleras så att vi har cytokiner

**[2:24 - 2:26]**  från inflammationen, till exempel IL1,

**[2:26 - 2:30]**  som kommer att påverka i brutala must,

**[2:30 - 2:34]**  påverkar hypofysen, som i sin tur påverkar

**[2:34 - 2:38]**  binjurebarken, att producera kortisol.

**[2:38 - 2:42]**  Kortisol hjälper till att minska uttrycket av prov

**[2:42 - 2:44]**  i inflammatoriska cytokiner.

**[2:44 - 2:46]**  Det är kraftigt immundämpande.

**[2:46 - 2:50]**  Det är det vi använder vid behandling vid inflammatoriska tillstånd,

**[2:50 - 2:52]**  alltså glukokortskivor.

**[2:54 - 2:55]**  Därtill har vi en annan molekyl,

**[2:55 - 2:56]**  som heter CTLA4,

**[2:56 - 3:00]**  Cytertoxic, Tile-InfoCide, Associated, Protting 4

**[3:00 - 3:03]**  som vi ska prata om lite mer i detalj.

**[3:06 - 3:09]**  Den här bilden, på den här sidan,

**[3:09 - 3:11]**  har ni sett flera gånger förut,

**[3:11 - 3:13]**  där vi då har en dendritisk celler uppe,

**[3:13 - 3:15]**  som trappar på en mikrob,

**[3:15 - 3:18]**  migrerar till en limfnod

**[3:18 - 3:21]**  och då kommer den uttrycka

**[3:21 - 3:24]**  MHC-molekyler med peptid

**[3:24 - 3:26]**  för att kunna presentera till e-celler.

**[3:26 - 3:30]**  Vi har också då uppreglering av de kostimulatoriska molekylerna.

**[3:30 - 3:36]**  Detta gör att vi får en aktivering av T-celler och en klonal, selektion och klonal expansion.

**[3:40 - 3:49]**  Ganska snart efter det här sker så får vi också uttryck av CTLA4 på T-cellen.

**[3:49 - 3:55]**  Det här är någonting som finns redan i intressellära vid cirklar i T-cellen.

**[3:55 - 4:00]**  Färdigbildat, men vi kommer också att starta produktionen av det inom ungefär 12

**[4:00 - 4:02]**  timmar efter det att T-cellen har blivit aktiverad.

**[4:02 - 4:05]**  Här till vänster ser ni återigen den här CD8086

**[4:05 - 4:07]**  som binder till CD28

**[4:07 - 4:09]**  med den kostimulatoriska molekylen.

**[4:09 - 4:11]**  När vi då får upp CTLA4

**[4:11 - 4:14]**  till ytan på T-cellen här borta

**[4:14 - 4:16]**  så kommer CDLA4

**[4:16 - 4:18]**  binda till CD86

**[4:18 - 4:20]**  så att det binder till samma receptor

**[4:20 - 4:22]**  som CD28 här uppe.

**[4:23 - 4:24]**  Skillnaden här är

**[4:24 - 4:26]**  att CTLA4 binder

**[4:26 - 4:30]**  med en mycket högre affinitet, alltså 20-50 gånger högre affinitet

**[4:30 - 4:32]**  än CDLA28.

**[4:32 - 4:36]**  Vilket gör att när vi väl får upp CDLA4

**[4:36 - 4:38]**  på cellytan så kommer den här

**[4:38 - 4:40]**  att ta över.

**[4:40 - 4:42]**  Den kommer hellre binda in

**[4:42 - 4:44]**  CD28.

**[4:44 - 4:46]**  CDLA4

**[4:46 - 4:48]**  ger nedreglerande signaler in i T-cellen.

**[4:48 - 4:51]**  Om vi tittar här på T-cellen, här uppe

**[4:51 - 4:52]**  där vi har CD28

**[4:52 - 4:55]**  så är det positiva signaler in i cellen

**[4:55 - 4:58]**  att den ska prolyferera och differentera.

**[4:58 - 5:00]**  CDLA4 här ger minus.

**[5:00 - 5:02]**  Negativa signaler så att minska

**[5:02 - 5:04]**  provliforationerna.

**[5:04 - 5:06]**  Det är för att vi ska kunna balansera immunsvaret.

**[5:06 - 5:08]**  Att vi inte ska få

**[5:08 - 5:10]**  alltför många T-celler

**[5:10 - 5:12]**  utan ett lagom svar.

**[5:14 - 5:17]**  Nästa bild

**[5:17 - 5:20]**  visar också CTLA4

**[5:20 - 5:24]**  hur den inhiberar aktiverade T-celler.

**[5:24 - 5:26]**  Den här första bilden är.

**[5:26 - 5:28]**  Då ser vi återigen våra aktiveringar

**[5:28 - 5:32]**  med MHC-peptid som i det T-cellsreceptorn.

**[5:32 - 5:34]**  Här uppe har vi den naiva T-cellen

**[5:34 - 5:36]**  och här nere har vi en anti-inpresterande cellen.

**[5:36 - 5:40]**  Som då uttrycker ko-stimulatoriska molekyler

**[5:40 - 5:42]**  som binder till CDA28

**[5:42 - 5:46]**  som ger signal 2.

**[5:46 - 5:48]**  När vi då får uppsikt i LA4

**[5:48 - 5:50]**  som vi ser här

**[5:50 - 5:52]**  så kommer då CDA4 binda

**[5:52 - 5:53]**  då CD80

**[5:53 - 5:58]**  så ger negativa signaler in i T-celler.

**[5:58 - 6:06]**  Vi har också immundämpande molekyler

**[6:06 - 6:08]**  som uppregleras i inflammerad vävnad.

**[6:08 - 6:10]**  Det jag pratar om nu med CTLA4

**[6:10 - 6:12]**  det börjar starta redan i lymfnoden.

**[6:12 - 6:16]**  Men när T-cellen väl kommer ut till vävnaden

**[6:16 - 6:18]**  och ska göra sin effekt där ute.

**[6:18 - 6:20]**  Producera cytokiner.

**[6:20 - 6:24]**  Prata med olika immunceller där ute.

**[6:24 - 6:28]**  Så har vi också immundämpande molekyler lokala.

**[6:28 - 6:32]**  Den övre panelen här visar återigen den här CTLA4

**[6:32 - 6:36]**  den nedre panelen här.

**[6:36 - 6:39]**  Har vi till vänster här aktiveringen av T-cellen.

**[6:39 - 6:41]**  T-cellen kommer ut i vävnaden.

**[6:41 - 6:45]**  Vävnaden som är inflammerad i det här fallet.

**[6:45 - 6:50]**  Kommer börja uttrycka en molekyl som heter PDL1 eller PDL2.

**[6:50 - 6:54]**  Detta är då Liganne som binder till något som heter PD1

**[6:54 - 6:58]**  på T-cellen. Programcell Death.

**[6:58 - 6:59]**  1

**[6:59 - 7:05]**  När den här bindningen sker så ger det också negativa signaler

**[7:05 - 7:08]**  immundämpande signaler in i T-cellen.

**[7:08 - 7:13]**  Så även under själva aktiva inflammationen så försöker även vävnaden

**[7:13 - 7:17]**  balansera svaret för att en alltför stark effekt

**[7:17 - 7:20]**  Det kan vara skadligt och vi kan kraftigt skada oss själva.

**[7:22 - 7:26]**  Så det här är de sätten som vi dämpar inflammationen på.

**[7:28 - 7:33]**  Så det var det som handlade om reglering av ett immunsvar.

**[7:33 - 7:38]**  Och nu tänkte jag gå över till tolerans mot självantigener.

**[7:38 - 7:47]**  Det här har ni pratat redan lite tidigare om i föreläsning som var under T och B-cellsmognaden tidigare.

**[7:50 - 7:56]**  Det här brukar vi dela upp central tolerans och i perifer tolerans.

**[7:58 - 8:04]**  Här har vi vår negativa selektion i benmärg för B-celler och i Tymus för T-celler.

**[8:06 - 8:11]**  Det här är då den negativa selektionen för T-celler i Tymus.

**[8:11 - 8:17]**  Och som ni hörde tidigare så är det så att de flesta T-celler som blir starkt till självprättid

**[8:17 - 8:19]**  M och C-komplex kommer att dö.

**[8:19 - 8:23]**  Medan T-celler som binder svagt medelstarkt till självprättid

**[8:23 - 8:25]**  M och C-komplex kommer att överleva.

**[8:25 - 8:28]**  Och de som inte binder överhuvudtaget kommer också att

**[8:28 - 8:32]**  Och det här styrs ju då av att vi har uttryck

**[8:32 - 8:39]**  av perifera anti-N i Tymus genom den här AR, auto-Mune regulator.

**[8:44 - 8:47]**  Vissa självreaktiva T-celler

**[8:47 - 8:51]**  kommer att kunna bilda T-regulatoriska celler

**[8:51 - 8:53]**  som kan hämma andra celler.

**[8:53 - 8:58]**  Här har vi då en kurva som visar den här vika celler

**[8:58 - 9:02]**  som kommer att överleva, de som då, det här är T-cellsraffiniteten.

**[9:02 - 9:07]**  De som inte binder till M och C-c självprättivt, de kommer att dö.

**[9:07 - 9:10]**  De som binder alldeles för starkt kommer också att dö,

**[9:10 - 9:14]**  medan vi då selekterar fram de som blir svagt medelstarkt.

**[9:14 - 9:18]**  Här har vi en region där vi ligger lite mittemellan,

**[9:18 - 9:20]**  stark och medelstark.

**[9:22 - 9:28]**  Och vi har celler här som kommer att få en signal om att de ska vara T-regulatoriska

**[9:28 - 9:33]**  så att när de väl kommer ut och aktiveras i sekulära perifera linfoida organ

**[9:33 - 9:37]**  så är de färdigprogrammerade att vara regulatoriska.

**[9:37 - 9:43]**  Och det är då för att vi ska kunna hämma immunsvar

**[9:43 - 9:45]**  mot självantenor.

**[9:51 - 9:53]**  Det är då den centrala toleransen.

**[9:53 - 9:55]**  Så de T-cellerna som kommer ut från T-mus

**[9:55 - 9:58]**  är regulatoriska T-celler, vad kallar vi för de nattoniska.

**[9:58 - 10:02]**  naturliga delregulatoriska cellerna, N-t-regulatoriska celler.

**[10:02 - 10:05]**  Om vi sedan tittar på de perifera toleransen

**[10:05 - 10:08]**  så har vi här tre olika punkter att gå igenom

**[10:08 - 10:10]**  där vi då börjar med de

**[10:28 - 10:36]**  dessa kan både vara binda till självantener eller binda till främmande antener.

**[10:38 - 10:40]**  Men just nu fokuserar vi på själva antener.

**[10:40 - 10:47]**  Det som är speciellt för T-regulatoriska celler är att de uttrycker väldigt höga nivåer av IL2-receptorn

**[10:47 - 10:49]**  kallas även C25.

**[10:49 - 10:54]**  Vi pratade om IL2 tidigare och det är ju den som styr provliforationen av T-celler

**[10:54 - 10:58]**  så att T-hjälpaceller uttrycker IL2 binder också

**[10:58 - 11:00]**  in i L2, i ger de signalen delar sig

**[11:00 - 11:03]**  ger de också signaler att producera mer iL2

**[11:03 - 11:06]**  och så går det här som en positiv feedbacklubb.

**[11:06 - 11:08]**  De skänker då även iL2 till

**[11:08 - 11:12]**  hydrotoxiska T-celler som inte kan producera det här själva

**[11:12 - 11:15]**  utan då använder det för att producera.

**[11:17 - 11:20]**  De utrycker också väldigt höga nivåer av CTLA4

**[11:20 - 11:22]**  den här som jag pratade om precis

**[11:22 - 11:25]**  som då reglerar immunsvaret.

**[11:26 - 11:28]**  De har även

**[11:28 - 11:32]**  en speciell transkriptionsfaktor som heter FOXP3

**[11:32 - 11:34]**  som styr funktionen hos T-häggs

**[11:34 - 11:36]**  som då gör att de producerar antiinflammatoriska

**[11:36 - 11:38]**  cytokiner och att det här

**[11:38 - 11:40]**  har reglerande funktion.

**[11:40 - 11:42]**  Om vi tittar på den här bilden här

**[11:42 - 11:43]**  till höger

**[11:43 - 11:45]**  så är detta ifrån musförsök

**[11:45 - 11:46]**  där man har en

**[11:46 - 11:48]**  vildtypsmus som har FOXP3

**[11:48 - 11:49]**  här är

**[11:49 - 11:51]**  mjälten, det här är

**[11:51 - 11:52]**  mecenteriska

**[11:52 - 11:54]**  lymfnoder.

**[11:54 - 11:57]**  Och det här är så som de ser ut normalt sett.

**[11:58 - 12:03]**  Som saknar FOXP3-genen så ser vi att vi har kraftigt stora mjälten

**[12:03 - 12:07]**  och ännu mer så gällande de mecenteriska lymfnumberna.

**[12:07 - 12:10]**  Det här beror på att vi har en

**[12:11 - 12:16]**  provliforation av THB-celler här som inte regleras

**[12:16 - 12:19]**  så att våra T-regulatoriska celler behövs

**[12:19 - 12:21]**  för att kunna hjälpa till att reglera

**[12:21 - 12:23]**  och få immunsvar att avstanna.

**[12:24 - 12:27]**  Man har också hittat immundeffekt

**[12:28 - 12:31]**  hos människa, en defekt i fox p3-genen

**[12:31 - 12:34]**  leder till IPEX, immun and disregulation,

**[12:34 - 12:36]**  poly and drophatey,

**[12:36 - 12:39]**  exlint syndrom. Så det här är då pojkar som kan få det här.

**[12:39 - 12:42]**  Där de då saknar T-regulatoriska celler.

**[12:42 - 12:45]**  Och detta är en

**[12:46 - 12:51]**  dödlig T-cellsberoende immunbristsjukdom

**[12:51 - 12:54]**  där de här småpojkarna

**[12:54 - 12:58]**  bildar kraftiga inflammationer.

**[12:58 - 13:02]** urninginflammationer, de får mag-tarminflammationer.

**[13:02 - 13:06]**  De får oss bli något megali, diabetes,

**[13:06 - 13:08]**  egentligen alla typer av inflammationer

**[13:08 - 13:12]**  och kraftiga antal immunceller i kroppen.

**[13:14 - 13:16]**  Och det sättet som man kan behandla det här

**[13:16 - 13:20]**  och är genom benmärgstransplantation.

**[13:22 - 13:24]**  Så vad gör då de regulatoriska T-cellerna?

**[13:24 - 13:28]**  Jo, de hämmar andra immunceller, alla typer av T-celler

**[13:28 - 13:30]**  och den dritiska celler,

**[13:30 - 13:34]**  och makrofager, så de minskar deras effekter.

**[13:34 - 13:36]**  Då är ju lite frågan:

**[13:36 - 13:38]**  Hur gör de det här?

**[13:38 - 13:42]**  Ett sätt är genom att de utsöndrar

**[13:42 - 13:45]**  de här antiinflammatoriska cytokinerna,

**[13:45 - 13:47]**  IL10 och TGP-beta.

**[13:48 - 13:50]**  Där då IR10

**[13:50 - 13:54]**  motverkar den dritiska celler och makrofagaktivering

**[13:54 - 13:58]**  och motverkar uttrycket av Hem och Cklass 2 och CD2

**[13:58 - 14:04]**  80-86, alltså de här molekylerna som vi behöver för att kunna aktivera DC:s.

**[14:04 - 14:08]**  För att t-cellerna ska kunna aktiveras av DC:s.

**[14:10 - 14:16]**  TG:er beta i sin tur motverkar T-cellsproligation,

**[14:16 - 14:20]**  makrofagaktivering, men inducerar även vävnadsläkning

**[14:20 - 14:24]**  för att vi ska starta upp den här processen där allting ska återgå till det normala.

**[14:28 - 14:33]**  IL2-diplition, som jag sa tidigare, så uttrycker de IL2-receptor,

**[14:33 - 14:35]**  vilket gör att de kan binda upp IL2,

**[14:35 - 14:38]**  och de uttrycker väldigt mycket av den här IL2-receptorn.

**[14:38 - 14:42]**  På den här bilden så ser vi CD4

**[14:42 - 14:44]**  Hjälpar-T-celler, T-regulatoriska celler

**[14:44 - 14:48]**  och någon sorts antiampresenterande cell, som en dendritcell.

**[14:48 - 14:51]**  Den då aktiverar hjälparcellerna här.

**[14:51 - 14:54]**  De börjar uttrycka IL2

**[14:54 - 14:56]**  som de behöver för att kunna producera.

**[14:56 - 14:58]**  Om vi nu har T-regulatoriska

**[14:58 - 15:02]**  celler här också, inblandade, så kommer de konsumera IL2.

**[15:02 - 15:04]**  Vi kommer dammsuga upp det här.

**[15:04 - 15:07]**  Vilket gör att de här CD4-positiva cellerna

**[15:07 - 15:11]**  inte får till sig så mycket IL2 som de skulle vilja

**[15:11 - 15:13]**  och de då producerar sämre.

**[15:18 - 15:23]**  Tredje här är att de också uttrycker CTL4 hela tiden

**[15:23 - 15:25]**  och till höga nivåer.

**[15:28 - 15:31]**  Detta gör att de kan minska tillgängligheten

**[15:31 - 15:35]**  av CD80-86 för andra T-celler.

**[15:35 - 15:38]**  Så här ser vi en antingen presenterande cell

**[15:38 - 15:42]**  som visar upp MAC-peptit.

**[15:42 - 15:44]**  Här har vi för en T-cell.

**[15:44 - 15:46]**  Här har vi en T-regulatorisk cell som har

**[15:46 - 15:48]**  mycket CDLA-4 på sin nytta.

**[15:48 - 15:51]**  Eftersom CDLA-4 har högre effekt för

**[15:51 - 15:54]**  CD80-86, en CD28,

**[15:54 - 15:57]**  så kommer den här bindningen föredras.

**[15:57 - 15:58]**  Vilket då vi gör

**[15:58 - 16:03]**  att den här T-cellen inte får chans med sin CD28-binda till en CD86.

**[16:03 - 16:08]**  Och då kommer den här, som den bara aktiveras med en enda signal,

**[16:08 - 16:11]**  gå i allergi och vidare i apobtos.

**[16:17 - 16:20]**  T-cellerna som har höga nivåer

**[16:20 - 16:21]**  och CTLA-4

**[16:21 - 16:24]**  kan också ändå suttera CD886.

**[16:24 - 16:28]**  Genom den här bindningen så kan den rycka åt sig CD86

**[16:28 - 16:31]**  och ändå citera och bryta ner den i sig.

**[16:31 - 16:34]**  Vilket då gör att den antienpresenterande cellen

**[16:34 - 16:39]**  blir av med möjligheten att aktivera andra T-celler.

**[16:39 - 16:42]**  Så vi kan inte få den här signal nummer två.

**[16:46 - 16:48]**  Det var den regulatoriska T-cellerna.

**[16:48 - 16:50]**  Sen har vi också brist på kodstimulering

**[16:50 - 16:52]**  som ger apoptos eller analogi

**[16:52 - 16:55]**  och det här har vi varit inne på flera gånger förut.

**[16:58 - 17:02]**  Här behöver vi två signaler och cytokiner för att aktivera T-celler.

**[17:02 - 17:04]**  Som ni ser i den här bilden.

**[17:06 - 17:12]**  Och vi har en väldigt strikt reglering av aktivering av den naiva T-celler.

**[17:12 - 17:17]**  Så här behöver vi verkligen ha signal nummer ett, signal nummer två och cytokina.

**[17:17 - 17:24]**  Och för att en dendritisk cell ska kunna aktivera och få upp de här kostimulatoriska molekylerna på sin yta

**[17:24 - 17:28]**  så måste den känna av larmsignaler från främmande.

**[17:28 - 17:32]**  Och då får vi en aktivering av T-cellen.

**[17:32 - 17:38]**  Om vi inte har en infektion och vi inte får några larmsignaler,

**[17:38 - 17:44]**  då får vi inga CD80-86 och då kan vi inte ge signal nummer två.

**[17:44 - 17:47]**  Och den här T-cellen då som bara får signaler nummer ett

**[17:47 - 17:50]**  kommer gå i anergi eller i apoptos.

**[17:53 - 17:58]**  Den här energiska T-cellen kan inte aktiveras igen.

**[17:58 - 18:01]**  I detta fallet som ni ser här så har vi det jag pratade om precis.

**[18:01 - 18:05]**  En naiv T-cell som bara får signal nummer ett och den går i anergi.

**[18:06 - 18:12]**  Samma energiska T-cell som faktiskt skulle träffa på en enditisk cell.

**[18:12 - 18:17]**  Som har CD80-86 och som har rätt mocepal tidkomplex på sin yta.

**[18:17 - 18:20]**  Så hjälper inte det, utan den är redan allergisk.

**[18:20 - 18:22]**  Så vi får ingen effekt och funktion.

**[18:25 - 18:28]**  Därtill så är ju B-celler beroende av T-cellshjälp.

**[18:28 - 18:29]**  För att kunna aktiveras.

**[18:29 - 18:35]**  Här ser ni en naiv autoreaktiv B-cell, alltså en B-cell som har skickats ut från benmärgen.

**[18:35 - 18:37]**  Trots att den faktiskt binder autoantigen.

**[18:37 - 18:40]**  Den har bundit sin antecen, sitt antingen.

**[18:40 - 18:46]**  Men om den då inte får en hjälp från en b-cell så kommer den gå i allergi.

**[18:46 - 18:48]**  Och sedan vidare i apotos.

**[18:48 - 18:52]**  Den kommer inte att bli en plastmåsell som skickar ut antikroppar.

**[18:56 - 18:58]**  Den här.

**[18:58 - 19:08]**  En b-cell som har träffat på sitt autoaktiva antigen här.

**[19:08 - 19:12]**  Om den då binder till en allergisk t-cell.

**[19:12 - 19:16]**  Som har reagerat med samma autoantien.

**[19:16 - 19:19]**  Så hjälper inte det en sån energisk t-cell.

**[19:19 - 19:22]**  Kan inte hjälpa en b-cell att bli aktiverad.

**[19:22 - 19:24]**  Den kommer fortsätta att vara energisk.

**[19:24 - 19:26]**  Och sedan går jag på prognos.

**[19:28 - 19:34]**  Så det här utgör en ganska stark kontroll i vad vi faktiskt kan aktivera.

**[19:34 - 19:40]**  Sista är det aktiveringsinducerad celldöd genom apoptos.

**[19:40 - 19:44]**  Återigen samma bild egentligen som ni har sett tidigare.

**[19:44 - 19:50]**  Att vi då har en anti-a-presenterande cell med två signaler som aktiverar den naiva T-cellen.

**[19:50 - 19:56]**  Och att vi då från detta kommer få en T-cellsprolifleration och differentiering.

**[19:56 - 19:58]**  Det som faktiskt händer här

**[19:58 - 20:02]**  vid de här signalerna är att när vi har signal nummer 1, den anti-a-specifika,

**[20:02 - 20:07]**  så startar vi produktion av pro-apoptotiska proteiner i cellen.

**[20:07 - 20:13]**  Signal nummer 2, den ger anti-apoptotiska proteiner.

**[20:13 - 20:17]**  De här kommer då ta ut varandra och göra så att

**[20:17 - 20:19]**  t-cellsproligurationen kan ske.

**[20:22 - 20:27]**  De här två scenarierna som visas här nere är ju då

**[20:28 - 20:34]**  hur vi vid upprepad stimulering istället kan få

**[20:34 - 20:40]**  onormalt höga nivåer av pro-apoptotiska proteiner.

**[20:40 - 20:42]**  Om vi tittar här nere först.

**[20:42 - 20:48]**  Om vi då har upprepad stimulering, vi ger den här T-cellen ut i vävnaden

**[20:48 - 20:51]**  presentation av autentiener.

**[20:51 - 20:54]**  Den får då i detta fallet bara signal nummer ett.

**[20:54 - 20:58]**  Och den kommer att få väldigt många starka signaler nummer ett.

**[20:58 - 21:01]**  Vi kommer att ha väldigt höga nivåer av pro-optotiska proteiner.

**[21:01 - 21:04]**  Och det här kommer leda till att cellen går i aortot.

**[21:04 - 21:12]**  Och när det just gäller självantigener så är det ju många gånger så att vi har väldigt mycket av det här på plats.

**[21:14 - 21:20]**  I den här mellanpanelen här så har vi också upprepad stimulering.

**[21:20 - 21:24]**  När den här T-cellen träffar på antingen många, många, många gånger

**[21:24 - 21:28]**  så kan T-cellen börja uttrycka både fas

**[21:28 - 21:31]**  och faslig and. Och det är de här dödsreceptorerna.

**[21:31 - 21:34]**  Så i det här fallet så kan ju två T-celler binda till varandra

**[21:34 - 21:37]**  och ha ihjäl varandra och gå i apoptos.

**[21:37 - 21:40]**  Med hjälp av de här dödsreceptorerna.

**[21:41 - 21:43]**  Om man träffar på någonting alltför alltför mycket

**[21:44 - 21:45]**  så kan det leda till apoptos.

**[21:51 - 21:54]**  Vi har ju också någonting som kallas förvärvad tolerans.

**[21:54 - 21:58]**  Där jag har pratat som hittills har varit tolerans mot autentiener.

**[21:58 - 22:02]**  Alltså hur vi ska klara av att inte attackera oss själva.

**[22:02 - 22:06]**  Men det är också så mycket annat som vi inte ska attackera.

**[22:06 - 22:08]**  Som det vi äter till exempel.

**[22:08 - 22:13]**  Eller vår normalflora som finns nära våra ytor.

**[22:13 - 22:18]**  Och anledningen till varför vi inte reagerar mot detta

**[22:18 - 22:20]**  håller vi fortfarande på att lära oss väldigt mycket om.

**[22:20 - 22:23]**  Som vi inte riktigt vet allting om.

**[22:23 - 22:28]**  Några saker som vi vet är att det till viss del beror på anteendets egenskaper.

**[22:28 - 22:30]**  Och administrationssätt.

**[22:30 - 22:32]**  Alltså hur stor dos man får.

**[22:32 - 22:34]**  Eller om man får de små doser.

**[22:34 - 22:36]**  Också var man får det någonstans.

**[22:36 - 22:38]**  Om man får det intravenöstoralt.

**[22:38 - 22:40]**  Jämfört med subkutant.

**[22:40 - 22:42]**  Här är då intravenöstoralt mer

**[22:44 - 22:46]**  Det ger oftare tolerans

**[22:46 - 22:49]**  än om man får någonting subkutant.

**[22:49 - 22:51]**  Och det är ju ganska logiskt då att vi ska få

**[22:51 - 22:54]**  Skapa tolerans bättre

**[22:54 - 22:55]**  När vi äter någonting

**[22:55 - 22:57]**  som man får det oralt.

**[22:57 - 22:58]**  Av någon anledning

**[22:58 - 23:00]**  även så intravenöst.

**[23:00 - 23:02]**  Det här, om vi vänder på det istället.

**[23:02 - 23:04]**  Så använder vi oss av det här ganska mycket.

**[23:04 - 23:07]**  När vi vill skapa ett immunsvar.

**[23:07 - 23:09]**  När vi vill undvika toleransen.

**[23:09 - 23:11]**  Som vid vaccination.

**[23:11 - 23:13]**  Den ges ofta subkutat.

**[23:13 - 23:17]**  För att vi ska då skapa ett starkt svar.

**[23:17 - 23:20]**  I det fallet vill vi definitivt inte skapa en tolerans.

**[23:20 - 23:25]**  I det fallet vill vi också kraftigt skapa en inflammation.

**[23:25 - 23:28]**  Och vi gärna sätter med adjuvans för att då öka.

**[23:28 - 23:30]**  den här inflammationen.

**[23:31 - 23:35]**  Den här toleransen som vi får mot någonting.

**[23:35 - 23:38]**  Är till exempel ett födoämne.

**[23:38 - 23:40]**  Verkningssättet för toleransen.

**[23:40 - 23:44]**  Är på grund av allergi.

**[23:44 - 23:48]**  Alltså att vi då får det här presenterat för våra T-celler.

**[23:48 - 23:50]**  Men att de bara får signal 1.

**[23:50 - 23:56]**  Men också att vi skapar mycket regulatoriska T-celler.

**[23:56 - 23:58]**  Just i vårt mag-tarm-system har vi aldrig

**[23:58 - 24:00]**  flest av våra regulatoriska T-celler.

**[24:00 - 24:06]**  Som vi ska dämpa immunmekanismer mot sådant som vi får i oss.

**[24:06 - 24:12]**  Vi kan ju då skapa tolerans mot ofarliga

**[24:12 - 24:14]**  antener i miljön.

**[24:14 - 24:16]**  Alltså en perifer tolerans.

**[24:16 - 24:19]**  Genom, som jag sa, analogi och regulatoriska T-celler.

**[24:19 - 24:22]**  Det här är speciellt gällande tarmen.

**[24:26 - 24:28]**  Här på bilden.

**[24:28 - 24:32]**  Här nere ser vi en dendrit i cell och vi ser en T-cell som ska bli aktiverad.

**[24:32 - 24:35]**  Det här kan eventuellt vara i pacisperch, eller jankallt.

**[24:35 - 24:37]**  Eller i mecenteriska limfenoder.

**[24:37 - 24:41]**  Den dendritiska cellen har jag träffat på vitamin A ute i tarmen.

**[24:41 - 24:47]**  Så att den kan tala om för T-cellen vart den ska ta vägen någonstans.

**[24:47 - 24:52]**  Det här gör den genom att metabolisera vitamina till retin over gasid.

**[24:52 - 24:54]**  Det här påverkar T-cellen.

**[24:54 - 24:58]**  När T-cellen blir aktiverad så kommer den börja uttrycka

**[24:58 - 25:02]**  homin och kemikinreceptorer som gör att den tar sig till palmen.

**[25:05 - 25:09]**  Om vi har den här cytokinen T-GF-Beta i närheten

**[25:09 - 25:11]**  så kommer detta också kunna ge en signal

**[25:11 - 25:14]**  inom T-cellen att den ska bli en T-regulatorisk cell

**[25:14 - 25:17]**  så att den kommer uttrycka transkriptionsfaktorn FOX-P3.

**[25:18 - 25:21]**  Så när den väl kommer ut i vävnaden

**[25:21 - 25:24]**  så kommer detta vara en regulatorisk t-cell.

**[25:24 - 25:28]**  Och i våra perifera limförhållande organ

**[25:28 - 25:31]**  i tarmen så har vi högt uttryck av T-GF-betet.

**[25:31 - 25:35]**  Så väldigt många T-celler här kommer vara regulatoriska.

**[25:35 - 25:39]**  Vid normala tillfällen när vi har en aktiv infektion,

**[25:39 - 25:42]**  till exempel vi har fått i oss salmonella då vi har en kraftig inflammation

**[25:42 - 25:46]**  då kommer de proinflammatoriska cytokinerna ta överhand

**[25:46 - 25:49]**  i förhållande till det antiinflammatoriska TGF-betet.

**[25:49 - 25:55]**  Då kommer vi producera T1 och T17-celler till exempel.

**[25:55 - 25:58]**  Men vid normal

**[25:58 - 26:02]**  lugn och rovsituation så uttrycker vi väldigt mycket TGF-bete.

**[26:08 - 26:14]**  Ett unikt tillfälle i kroppen där vi behöver ha en kraftig tolerans är ju vid graviditet.

**[26:14 - 26:19]**  Alltså fostret är ju bara hälften jag, hälften någon annan.

**[26:20 - 26:25]**  Därför skulle ju immunförsvaret kunna stöta bort den.

**[26:26 - 26:28]**  Men det här styrs med ganska kraftiga

**[26:28 - 26:31]**  mekanismer. Kvinnan får en annan hormonbalans

**[26:31 - 26:33]**  och hormonerna påverkar vårt immunförsvar.

**[26:34 - 26:38]**  Man har också hittat väldigt höga nivåer av T-regulatoriska celler

**[26:38 - 26:40]**  som cirkulerar i blodet

**[26:40 - 26:44]**  och att man då också har mycket T-regulatoriska celler

**[26:44 - 26:46]**  lokalt nära vid placentan.

**[26:47 - 26:51]**  Vi har också då en väldigt stark lokal tolerans

**[26:51 - 26:56]**  så att de här cellerna som finns precis i området

**[26:58 - 27:01]**  där mamman och barnet möts.

**[27:01 - 27:03]**  Alltså vid trofoblasterna i presentan.

**[27:03 - 27:05]**  Där har vi ett väldigt lågt

**[27:05 - 27:08]**  mhc-uttryck från barnens celler.

**[27:09 - 27:11]**  Och som ni har lärt er tidigare så har vi faktiskt

**[27:11 - 27:15]**  en cell som ska kunna agera

**[27:15 - 27:18]**  på celler som uttrycker väldigt lågt mhc.

**[27:18 - 27:20]**  Och det är våra mk-celler.

**[27:20 - 27:24]**  Att de ska slå ihjäl celler som inte har mhc.

**[27:25 - 27:28]**  Men istället här då så kommer de här trofoblasterna

**[27:28 - 27:30]**  som har lågt mhc,

**[27:30 - 27:32]**  istället har hög nivå av fasligand.

**[27:32 - 27:34]**  Och det är den här dödsreceptorn då.

**[27:34 - 27:37]**  Så att när mk-cellen kommer där och ska ha ihjäl trofoblasterna

**[27:37 - 27:41]**  då är det istället trofobblastern som har ihjäl mk-celler.

**[27:42 - 27:46]**  Vi har också en väldigt hög produktion av IDO.

**[27:46 - 27:49]**  Indolamin 2 och 3 dioxygymnas.

**[27:49 - 27:52]**  Det här enzymet bryter ner tryptofan.

**[27:52 - 27:58]**  Tryptofan behöver t-cellerna för att kunna prolifierera.

**[27:58 - 28:03]**  Och därför svälter vi T-celler som kommer för nära.

**[28:03 - 28:05]**  Att de då inte kan...

**[28:05 - 28:09]**  Att deras metabolism påverkas så att de kommer kunna dö.

**[28:13 - 28:16]**  Den här immunregleringen som vi har här.

**[28:16 - 28:22]**  Används ganska mycket nu för tiden med stor framgång i immunterapier mot cancer.

**[28:22 - 28:26]**  Och det här gav upphov till Nobelpriset i medicin

**[28:28 - 28:31]**  Fysiologi 2018.

**[28:31 - 28:33]**  James Allison och Tasuku Honjo.

**[28:34 - 28:37]**  Så här de här bilderna visade jag tidigare.

**[28:37 - 28:42]**  Att vi har då CTLA 4 som kommer upp till ytan och ger negativa signaler in i cellen.

**[28:43 - 28:47]**  Alternativt så har vi när cellerna kommer ut till vävnaden

**[28:47 - 28:53]**  så kommer vi ha den här interaktionen mellan PDL 1 eller PDL 2 till PD1 på T-cellen.

**[28:53 - 28:55]**  Som också ger negativa signaler.

**[28:56 - 28:58]**  I tumörer

**[28:58 - 29:06]**  har man upptäckt att själva mikroklimatet i tumören påverkar T-cellerna att bli inaktiva.

**[29:06 - 29:08]**  Att inte göra någonting.

**[29:08 - 29:12]**  Vi har ett högt uttryck i många tumörer av de här PDL1 och PDL 2.

**[29:12 - 29:18]**  Och T-cellerna i sig uttrycker höga nivåer av både CTLA 4 och PD1.

**[29:18 - 29:20]**  Vilket gör att de får negativa signaler.

**[29:20 - 29:22]**  De agerar inte.

**[29:22 - 29:27]**  Så även om de i teorin skulle kunna attackera tumören

**[29:27 - 29:28]**  som till exempel en sitotop.

**[29:28 - 29:31]**  T-cell som skulle kunna döda tumörceller.

**[29:31 - 29:35]**  Då blir de som förlamade egentligen när de kommer in i tumören och gör ingenting.

**[29:36 - 29:39]**  Men det som detta Nobelpriset handlar om och det som behandlingen då handlar om

**[29:39 - 29:43]**  är att man med hjälp av monoklonala antikroppar

**[29:43 - 29:45]**  kan blockera inbindningen av de här.

**[29:45 - 29:49]**  Då blockerar vi de negativa signalerna

**[29:49 - 29:51]**  vilket gör att de positiva signalerna tar överhand.

**[29:51 - 29:55]**  Och T-cellerna kan börja attackera tumörsömn.

**[29:56 - 29:58]**  Det här fungerar

**[29:58 - 30:01]**  väldigt bra inom många typer av tumörbehandling.

**[30:01 - 30:05]**  Framför allt när den har kommit väldigt långt för hudcancer.

**[30:05 - 30:10]**  Där en stor andel, inte alla men kanske minst hälften,

**[30:10 - 30:13]**  får väldigt bra effekter när vårt immunförsvar då kan

**[30:15 - 30:18]**  helt enkelt bota och ta bort tumörerna.

**[30:19 - 30:22]**  Vi vet fortfarande ingenting hur det ser ut vid långtidsperspektiv.

**[30:23 - 30:27]**  Men det kommer så småningom, just nu har väl detta använts i fem år ungefär.

**[30:28 - 30:30]**  och testas på fler och fler typer av ercancer.

**[30:33 - 30:37]**  Så lite kom ihåg från den här föreläsningen, vi har flera olika mekanismer

**[30:37 - 30:39]**  som reglerar det vanliga immunförsvaret,

**[30:39 - 30:42]**  men vanliga menar vi då när vi blir infekterade av någonting.

**[30:43 - 30:47]**  Perifer tolerans kompletterar den centrala toleransen.

**[30:48 - 30:50]**  Tolerans verkar främst på T-celler.

**[30:51 - 30:55]**  En misslyckad tolerans leder till autoimmunitet eller allergi.

**[30:55 - 30:57]**  Det kommer ni få höra mer om.

**[30:58 - 31:00]**  men ni tittar allergi på nästa termin.

**[31:01 - 31:02]**  Tack så mycket.