Johan Dahlin
178e5fe7c0
46 KiB
Video - Block 1 - Nervcellsfysiologi
Video Transcript
- Duration: 0:00
- Segments: 732
[0:00 - 0:06] Hej, välkomna.
[0:06 - 0:17] Jag heter Agneta Ekman och jag är farmakolog, det vill säga att jag sysslar med läkemedel och hur de fungerar läkemedelsnära.
[0:18 - 0:23] Idag ska vi ha en liten föreläsning om receptorer
[0:24 - 0:27] för att få en bra grund inför fysiologin.
[0:30 - 0:38] Och vi ska lägga upp det som så att vi ska prata om interaktionen mellan receptorer och legander.
[0:38 - 0:46] Vi ska nämna några ord om just farmakologi och vi ska prata om agonister och antagonister
[0:46 - 0:52] som är två viktiga begrepp när det gäller receptor-begreppet.
[0:52 - 0:55] Välkomna, då börjar vi.
[1:00 - 1:06] så är ju receptorer mottagarstrukturer som tar emot signaler som förmedlas
[1:06 - 1:09] när olika substanser binder till dem.
[1:09 - 1:16] Och de här receptorerna är uppbyggda av proteiner, ett eller flera proteiner, sammanfogade.
[1:17 - 1:21] De här substanserna som binder till
[1:22 - 1:25] receptorerna kallas med ett gemensamt namn:
[1:25 - 1:26] Ligander.
[1:27 - 1:29] Ligander kan vara en lång rad olika
[1:30 - 1:31] typer av ämnen.
[1:31 - 1:38] Dels kan det vara substanser som kroppen producerar själv, det vill säga endogena substanser.
[1:38 - 1:43] Och det kan vara peptider, det kan vara aminer, det kan vara
[1:44 - 1:47] olika större molekyler som är hormoner.
[1:48 - 1:49] Många olika typer finns.
[1:49 - 1:55] Det kan också vara att de här liganderna är läkemedel som vi använder för att behandla
[1:55 - 1:56] sjukdomar.
[1:57 - 1:59] Narkotika finns det en del som verkar via receptorer
[2:00 - 2:04] och gemensamt namn, således ligander.
[2:05 - 2:09] Och de här liganderna kallas också först
[2:09 - 2:09] messingers.
[2:10 - 2:14] Till skillnad från second messingers, som ni kanske har hört talas om,
[2:14 - 2:16] det vill säga de molekyler som
[2:16 - 2:18] sköter om olika skeenden inne i cellen.
[2:18 - 2:20] Så att den information
[2:20 - 2:22] som cellen mottar
[2:23 - 2:27] först är då en ligand som binder till en receptor.
[2:27 - 2:29] Och så skickar in signal in
[2:30 - 2:32] i cellen så att till exempel
[2:32 - 2:35] cyklistalp kan syntetiseras som
[2:35 - 2:37] en second messendure.
[2:38 - 2:39] I stort kan man dela upp
[2:39 - 2:41] receptorerna i två grupper
[2:41 - 2:44] utifrån var de är belägna i cellen.
[2:44 - 2:46] Då är det cellmembranbundna receptorer
[2:46 - 2:49] och de intra-cerelära
[2:49 - 2:50] receptorerna.
[2:52 - 2:55] Och också om man ska ha i åtanke
[2:55 - 2:57] även om vi talar nu om skilda
[2:57 - 2:59] receptorsystem
[3:00 - 3:02] kan receptorer interagera
[3:02 - 3:04] ganska mycket syns emellan.
[3:04 - 3:05] Dels kan
[3:05 - 3:09] receptorer av samma sort interagera med varandra när de blir aktiverade,
[3:09 - 3:10] men även
[3:11 - 3:12] olika typer av
[3:12 - 3:14] ligander
[3:14 - 3:15] eller av
[3:15 - 3:17] receptorer som bilder olika typer av ligander
[3:17 - 3:19] kan interagera
[3:19 - 3:20] genom att till exempel
[3:20 - 3:22] slå sig samman.
[3:23 - 3:27] Och också tänka på att när vi pratar om effekter
[3:27 - 3:29] receptoraktivering,
[3:30 - 3:38] så att en cell kan ha tusentals receptorer, både på cellytan och inne i
[3:38 - 3:40] cytoplasman.
[3:41 - 3:44] Och vad som händer inne i cellen det är ju
[3:44 - 3:45] ett sammantaget
[3:46 - 3:49] svar från alla de här receptorerna de skickar in
[3:49 - 3:53] signaler. Men vi förenklar det lite och
[3:54 - 3:58] tittar lite mer på system för system och
[3:58 - 3:59] inte diskuterar så mycket interaktioner.
[4:00 - 4:06] Här ser ni exempel på de här cellmembranbundna
[4:06 - 4:10] receptorerna och det hör man på namnet och det finns faktiskt
[4:10 - 4:13] tre familjer men jag var med två här för att
[4:13 - 4:16] visa lite hur de fungerar.
[4:16 - 4:20] Cellmembranbundna receptorer sitter förankrade i ett
[4:20 - 4:23] cellmembran och de är ofta rörliga med en viss
[4:23 - 4:26] omsättning av receptorer.
[4:27 - 4:29] Och den här typen av receptorer
[4:30 - 4:36] har ett bindningsställe, liggandbindande domän, på utsidan av cellen.
[4:38 - 4:40] I det här bindningsstället
[4:40 - 4:44] så binder då en substans som ligand.
[4:45 - 4:47] Och när det gör det
[4:47 - 4:51] så knycker den till receptorn här så att den blir aktiverad.
[4:51 - 4:54] Och när den aktiverade receptorn
[4:54 - 4:55] blir det
[4:55 - 4:57] så kan den i sin tur
[4:57 - 4:59] aktivera i det här fallet när vi
[5:00 - 5:03] tittar på en G-proteinkopplad receptor
[5:03 - 5:06] aktivera ett G-protein som sedan i sin tur
[5:07 - 5:10] kan aktivera andra strukturer i cellen
[5:11 - 5:13] och få en förstärkning av den signal
[5:14 - 5:15] som kommer in här.
[5:15 - 5:17] Det kallas en metabotrof-receptor,
[5:18 - 5:20] de här G-proteinkopplade receptorerna
[5:20 - 5:25] för att de just har att göra med metabolismen inne i cellen.
[5:26 - 5:29] Till höger här har vi också en cellmembranbunden receptor
[5:30 - 5:33] men en jono-trof-receptor.
[5:33 - 5:36] Jono-trof betyder att den har att göra med
[5:37 - 5:40] in och utflöde av joner
[5:40 - 5:44] i den jonkanal som finns inne i receptorn.
[5:44 - 5:47] Den här strukturen är alltså både jonkanal
[5:47 - 5:50] och receptor för samma gång.
[5:50 - 5:51] Just denna är
[5:52 - 5:56] en jonkanalkopplad receptor
[5:56 - 5:59] är en GABA-receptor. Det finns två olika typer av
[6:00 - 6:03] gavarecetter och det här är den som heter gava A.
[6:04 - 6:07] Och den binder två gava-molekyler
[6:07 - 6:09] som behövs för att jonkanalen ska öppnas.
[6:10 - 6:15] När den öppnas strömmar kloridjoner in i cellen
[6:16 - 6:20] och hyperpolariserar cellen så den blir svårare.
[6:20 - 6:23] Det krävs ett större stimuli
[6:23 - 6:27] för att depolarisera cellen, det vill säga aktivera den.
[6:28 - 6:29] Så detta gavar är en
[6:30 - 6:32] hämmande transmittor.
[6:34 - 6:37] Det är vad man kan säga. Och så finns det ytterligare bindningställe här
[6:37 - 6:39] för en läkemedelsgrupp.
[6:40 - 6:41] Det tar vi inte upp nu.
[6:41 - 6:43] Det finns ytterligare en familj
[6:43 - 6:47] en tyrosinkinanskopplad cellmembranbunden receptor
[6:47 - 6:50] som insulin, bland annat binder till den typen.
[6:50 - 6:53] Men det hoppar vi överens om länge.
[6:53 - 6:55] Gemensamt cellmembranbundna receptorer
[6:56 - 6:59] Liganden stannar på utsidan av
[7:00 - 7:04] cellen när den aktiverar cellmembranbundna receptorer.
[7:05 - 7:08] Och det induceras en konformationsändring
[7:08 - 7:09] i de här
[7:10 - 7:11] proteinen
[7:11 - 7:15] som leder till att det ena fallet att man aktiverar andra
[7:15 - 7:17] proteiner i det andra fallet
[7:17 - 7:19] att en jonkanal öppnas.
[7:23 - 7:26] Till skillnad då när det gäller de intraselulära
[7:26 - 7:27] receptorerna
[7:27 - 7:29] då måste liganden, hormonet
[7:30 - 7:32] i det här fallet tas upp
[7:32 - 7:35] av celler över cellmembranet.
[7:35 - 7:38] Inne i cytoplasman här finns det
[7:38 - 7:41] receptorer som när de blir aktiverade
[7:41 - 7:44] så slår de ihop sig till en dimer
[7:44 - 7:45] den här dmeren
[7:46 - 7:48] tas upp av cellkärnan.
[7:49 - 7:51] Cellkärnan har vi DNA
[7:52 - 7:53] och på DNA har vi
[7:53 - 7:57] i anslutning till olika gener, promotor regioner
[7:57 - 7:59] och då fungerar det här aktiverat
[8:00 - 8:04] komplexet som en transkriptionsfaktor.
[8:04 - 8:08] Och påverkar då proteinsyntesen.
[8:11 - 8:15] Det här är då ett lite trögare system, det tar längre tid
[8:16 - 8:20] för den här leganden innan den får effekt på proteinsyntesen.
[8:20 - 8:26] Och vi har också då att vi kan även få längre kvarstående effekter.
[8:27 - 8:29] Så stora skillnader mellan cellmembranbundna
[8:30 - 8:32] och intracellulära receptorer
[8:32 - 8:36] är att de befinns på olika ställen i cellen förstås.
[8:36 - 8:39] En annan viktig skillnad är att i det ena fallet
[8:39 - 8:41] tas ligander upp
[8:42 - 8:43] av cellen som här.
[8:43 - 8:48] Och i det andra fallet för cellmembranbundna receptorer så stannar ligander på utsidan.
[8:48 - 8:53] Det här är mer långsamma receptorer jämfört med de cellmembranbundna.
[8:53 - 8:56] Och det är också olika ämnen som binder till receptorer
[8:57 - 8:58] inom de här två olika grupperna.
[9:00 - 9:02] Också olika effekter.
[9:03 - 9:05] Så det är de två grupperna av receptorer
[9:06 - 9:09] cellmembranbundna och interacellulära receptorer.
[9:12 - 9:14] Vad kan vi mer säga? Jo, vi har redan sagt
[9:14 - 9:22] att när receptorn blir aktiverad av en sån här stimulerande eller aktiverande elegans
[9:22 - 9:24] man använder bägge de här orden för att skriva ut bägge här
[9:25 - 9:29] så får man en konformationsändring i proteinet i parasitullen.
[9:30 - 9:32] Ett litet annat utseende
[9:32 - 9:36] och som då kan aktivera olika signalskedjor eller
[9:36 - 9:42] påverka andra typer av strukturer som till exempel spänningskänsliga jonkanaler.
[9:42 - 9:43] Det kommer en bild på det.
[9:44 - 9:45] Hur
[9:45 - 9:48] en receptord kan påverka en jonkanal.
[9:50 - 9:52] Och de här interaktionerna är väldigt
[9:52 - 9:55] kortvariga. De är väldigt snabba impulser.
[9:56 - 9:57] En ligand binder.
[9:58 - 9:59] Det sker en konformationsändring.
[10:00 - 10:03] Det skickas in ett svar i cellen och sen återtar
[10:03 - 10:06] receptorn sin ursprungliga
[10:06 - 10:09] formation och liganden släpper och allt detta
[10:09 - 10:11] kan ske på några millisekunder.
[10:12 - 10:14] Och det betyder att den här bindningen
[10:14 - 10:15] är reversibel.
[10:16 - 10:17] Det är inte så att det blir en permanent
[10:17 - 10:20] inbindning av liganden, utan liganden
[10:20 - 10:22] binder och släpper, binder och släpper.
[10:22 - 10:23] Och har man en större
[10:24 - 10:25] receptorkopulation
[10:26 - 10:29] med många ligander i närheten så är det att
[10:30 - 10:34] det är inte så att liganderna binder och sliter öronen en längre tid,
[10:34 - 10:39] även om receptorpopulationen är aktiverad under en längre tid.
[10:39 - 10:42] Utan det är olika ligander som är bundna till receptorerna
[10:42 - 10:47] just vid olika ögonblick, för man kan mer se det som de studsar i receptorerna.
[10:47 - 10:49] Reversibla bindningar.
[10:49 - 10:56] Det finns också irreversibla ligander med de används mest vid experimentella försök
[10:56 - 10:59] när man vill inaktivera receptorer.
[11:00 - 11:09] Och den här bindningen mellan receptor och ligand kan liknas med en nyckel och ett nyckelhål.
[11:09 - 11:16] Giganden är nyckeln som kommer med någon typ av information och som passar precis i det här nyckelhålet och kan
[11:16 - 11:19] vrida om och låsa upp recepten.
[11:19 - 11:22] Keelop säger man på engelska.
[11:23 - 11:29] Här ser vi lite för att försöka förklara det här med de här kemiska bindningarna till höger här
[11:30 - 11:33] har vi ett receptorprotein avbildat.
[11:33 - 11:37] I det här proteinet som är uppbyggt av
[11:37 - 11:41] aminosyrorester, så är det en ficka någonstans
[11:41 - 11:42] där det finns
[11:43 - 11:46] en fordring av olika minosyrorester
[11:47 - 11:50] som utgör grunden för att kemiska bindningar
[11:51 - 11:53] ska kunna bildas.
[11:53 - 11:56] Och är det så att vi har en kemisk struktur
[11:56 - 11:59] som har möjlighet att bilda olika bindningar
[12:00 - 12:03] det kan vara jonvätebindningar, det kan vara lipofila bindningar,
[12:04 - 12:05] det kan vara fandervalsbindningar,
[12:06 - 12:08] och så vidare en lång rad mindre bindningar.
[12:09 - 12:12] Om den här bindningarna kan uppstå
[12:12 - 12:14] så finns det någon möjlighet att
[12:14 - 12:16] under en kort
[12:16 - 12:17] ögonblick att den här
[12:17 - 12:20] ligandern kan studsa ner i det här bindningsstället
[12:20 - 12:22] och trycka till receptorn.
[12:26 - 12:28] Och det är så att när det här sker
[12:30 - 12:34] så är det så att det kan vara olika egenskaper i det här bindningsstället
[12:34 - 12:38] som dels står för att det finns uppstår en bindningsstyrka
[12:39 - 12:42] och dels också att det finns en möjlighet
[12:42 - 12:45] att ge den här konformationsändringen.
[12:45 - 12:47] Så det är en hel vetenskap det här med hur
[12:47 - 12:49] ligander interagerar
[12:50 - 12:52] med bindningsställen.
[12:53 - 12:57] Och här ser ni också det som jag nämnde tidigare att här har vi då
[12:58 - 12:59] det finns en attraktions
[13:00 - 13:04] kraft mellan bindningsstället och den här kemiska substansen.
[13:04 - 13:07] Så när den kommer i närheten av receptorn
[13:07 - 13:10] så sugs den in i det här bindningsstället,
[13:10 - 13:12] ger en konformationsändring
[13:13 - 13:17] som leder till att det här G-proteinet dissocierar,
[13:17 - 13:22] den här alfadelen i sin tur kan påverka en annan struktur,
[13:22 - 13:24] den här spänningskänsliga
[13:24 - 13:26] jonkanalen.
[13:26 - 13:29] Och sedan återgår de här G-proteinet
[13:30 - 13:31] slår ihop sig igen,
[13:32 - 13:35] sätter sig på receptorn och den här liganden
[13:35 - 13:39] sticker iväg igen och den här receptorn är på nytt
[13:40 - 13:43] beredd att bli aktiverad.
[13:46 - 13:53] Receptorer är som ni säkert har förstått viktiga för mycket av det som händer i kroppen.
[13:53 - 13:55] Några exempel:
[13:55 - 13:57] Neurotranspektion.
[13:57 - 13:59] När vi har elektriska impulser,
[14:00 - 14:06] som fortleds i ett neuron. Här har vi en aktionspotential som har utlösts
[14:06 - 14:09] och går i den här riktningen i neuronet.
[14:09 - 14:13] Kommer fram till nervslutet, den här nervändan.
[14:14 - 14:20] Då har vi en elektrisk signal som ska kopplas om till ett postcynaptiskt neuron,
[14:20 - 14:22] en mottagarcell.
[14:23 - 14:29] Och den kemiska signalen kan inte hoppa över den här synapsen. Det är ett vätskefyllt hålrum här emellan.
[14:30 - 14:36] utan då omvandlas den elektriska signalen till en kemisk signal
[14:36 - 14:38] genom att
[14:39 - 14:46] genom att spänningskänsliga jonkanaler bland annat öppnas här och
[14:46 - 14:47] frisätter
[14:48 - 14:49] transmitton
[14:49 - 14:54] så att den kan verka på post-synaptiska receptorer
[14:54 - 14:59] och på så sätt utlösa en ny depolarisering och skicka vidare en ny
[15:00 - 15:01] elektrisk impuls.
[15:01 - 15:08] Den elektriska impulsen omsätts till en kemisk och som sedan leder till en ny elektrisk impuls.
[15:09 - 15:11] Vi har också sådana här synapser
[15:11 - 15:13] i motorändplattan.
[15:13 - 15:18] När det kommer neuron med acetylkolin som prissätts och via olika mekanismer
[15:18 - 15:21] leder det till en prissättning av acetylkolin.
[15:21 - 15:23] Och ytterligare skeenden
[15:24 - 15:27] så senare så har vi en kontraktion via en muskel.
[15:30 - 15:36] Ett annat system är de hormonella systemen där vi har en endokrin körtel
[15:36 - 15:39] som syntetiserar och frisätter ett hormon.
[15:40 - 15:43] Hormonet frisätts
[15:44 - 15:48] med hjälp av blodbanan kan det ta sig fram till ett målorgan
[15:49 - 15:50] där det finns receptorer
[15:51 - 15:56] för den frisatta substansen och kan där utöva en verkan.
[15:56 - 15:59] Här har vi till exempel hypofysen som frisätter en rad
[16:00 - 16:05] har olika hormoner som kilar vidare till olika ställen i kroppen.
[16:06 - 16:09] Ofta är det så att det inte är någon riktad
[16:10 - 16:15] färg för olika hormoner, utan de sprider sig men agerar
[16:15 - 16:17] där det finns receptorer.
[16:18 - 16:22] En krånglig bild som ni absolut inte behöver lära er är bara att
[16:22 - 16:24] illustrera
[16:24 - 16:29] immunsystemet. När det aktiveras så är det en rad olika receptorer inblandade
[16:30 - 16:35] många hatt tolv like-receptorer med olika nummer, bland annat, som är inblandade i detta.
[16:35 - 16:38] Och det behövs då för att aktivera
[16:38 - 16:40] olika signalkedjor.
[16:42 - 16:47] Så det var lite inledning här. Och bara några korta ord om farmakologi.
[16:47 - 16:49] För att receptorer är,
[16:50 - 16:55] förutom då att de förstås är nödvändiga för kroppens funktioner, så är det viktiga måltavlor
[16:55 - 16:58] vid läkemedelsbehandling.
[16:58 - 16:59] Att vi har många
[17:00 - 17:03] stora och viktiga läkemedelsgrupper som verkar
[17:03 - 17:05] genom att interagera med
[17:05 - 17:06] receptorer.
[17:07 - 17:12] Jag har bara listat några områden här med till exempel hypotroni som är högt blodtryck,
[17:13 - 17:14] diabetes,
[17:14 - 17:17] psykiatriska sjukdomar, smärta och så vidare.
[17:17 - 17:21] Det finns massor med allergier och astma
[17:21 - 17:22] och så vidare.
[17:22 - 17:26] Många, många läkemedelsgrupper som verkar via receptorer.
[17:28 - 17:29] Och de läkemedel vi har
[17:30 - 17:34] vad de då gör, det är i princip två saker. Antingen ökar de på
[17:35 - 17:36] stimulering
[17:37 - 17:41] i olika receptorsystem eller så hämmar de.
[17:42 - 17:47] Transmissionen eller aktiviteten i olika system.
[17:47 - 17:51] Vi kommer lite mer till det. Det finns alltså olika typer av läkemedel som
[17:52 - 17:54] påverkar de här systemen lite olika.
[17:57 - 17:59] Termin fyra kommer ni att ha undervisning,
[18:00 - 18:06] bevisning i basal farmakologi och det kommer sedan följas upp under resten av programmet
[18:06 - 18:07] under de kliniska kurserna
[18:07 - 18:11] med klinisk farmakologi som handlar om hur man behandlar patienterna
[18:12 - 18:15] med de här läkemedlen och andra läkemedel förstås.
[18:18 - 18:21] Två begrepp som är viktiga att känna till.
[18:21 - 18:23] Det ena äragonister.
[18:24 - 18:25] Ochagonister,
[18:26 - 18:28] det är ligander
[18:28 - 18:29] som då ser
[18:30 - 18:33] stimulerar eller aktiverar receptorer. De har en förmåga att
[18:33 - 18:37] ge den här konformationsändringen i
[18:38 - 18:40] receptorn så att någon
[18:40 - 18:42] typ av svar induceras.
[18:44 - 18:46] Och när man tänker på kroppens
[18:46 - 18:51] ämnen som verkar på receptorer så är de
[18:52 - 18:52] agonister.
[18:52 - 18:55] Vare sig vi tänker på kortisol, eller om vi tänker på
[18:55 - 18:59] histamin, eller testosteron, eller gava,
[19:00 - 19:03] dopamin eller acetylkolin, vad vi än tänker på
[19:03 - 19:04] så är de
[19:05 - 19:08] agonister som verkar på receptorerna.
[19:08 - 19:11] Och näragonister verkar på
[19:11 - 19:13] receptorer så uppkommer
[19:14 - 19:15] ett fysiologiskt svar.
[19:15 - 19:16] Det händer någonting
[19:17 - 19:18] när de blir aktiverade.
[19:20 - 19:24] Och namnen för de receptorer vi har i kroppen är
[19:24 - 19:27] nästan allihopa, inte riktigt, men de är namngivna
[19:28 - 19:29] efter denagonist som
[19:29 - 19:35] binder till receptorn ganska givet, att en dopamin
[19:35 - 19:40] binder till en dopaminagonist, att serotonin binder till en serotonärg,
[19:40 - 19:42] receptorn och så vidare.
[19:43 - 19:45] Inte alltid, men nästan alltid.
[19:47 - 19:51] Vad som kan vara bra att tänka på i det här läget, det är att
[19:51 - 19:55] även om vi säger hela tiden nu attagonister aktiverar
[19:56 - 19:59] en receptor, det är någon positiv
[19:59 - 20:03] riktning, så kan det vara så att cellen blir hämmad.
[20:03 - 20:06] Den kan bli hyperpolariserad, det vill säga det blir
[20:06 - 20:09] svårare att aktivera den.
[20:09 - 20:13] Så att även om receptorn blir aktiverad så kan det leda till
[20:13 - 20:16] med hjälp av olika intresseller lära system
[20:16 - 20:19] att cellen blir hämmad.
[20:21 - 20:25] Och också det här att en viss receptor
[20:25 - 20:29] kan sitta i många olika organ
[20:29 - 20:35] och påverka celler på sådant sätt att vi får olika effekter.
[20:36 - 20:41] Detta är ett bekymmer inom till exempel farmakologin i det att vi kan få biverkningar.
[20:42 - 20:49] Om vi har tänkt ut ett läkemedel som ska verka på en viss plats för att lindra vissa typer av symtom,
[20:49 - 20:52] finns då den här sektorn på andra ställen i kroppen
[20:52 - 20:55] så blir de också aktiverade och
[20:55 - 20:58] biverkningar kan uppstå.
[20:59 - 21:04] Vilket gör att vi hellre hade velat ha
[21:05 - 21:07] mer målstyrda läkemedel, men det
[21:08 - 21:09] kommer kanske längre fram.
[21:09 - 21:11] Det kommer mer och mer inom till exempel
[21:11 - 21:15] cytostatika,
[21:15 - 21:19] läkemedel i cancer, vid tumörsjukdomar, att de blir mer målinriktade.
[21:19 - 21:21] Vi hjälper olika
[21:21 - 21:22] medel.
[21:23 - 21:25] Det är lite bekymmer inom farmakologin
[21:25 - 21:29] att receptorerna kan finnas på olika nivåer i kronorna.
[21:29 - 21:37] Det kan också vara bra att känna till att det finns olika subtyper av receptorer,
[21:37 - 21:43] till exempel serotonin kan binda till 15 olika receptorer.
[21:43 - 21:48] Och där finns det också när de binder så många olika receptorer att de kan binda
[21:48 - 21:51] till receptorer i olika familjer.
[21:55 - 21:58] Det är bra att känna till att så kan det vara.
[21:59 - 22:05] Ge står på lite olika sätt, de kan vara numrerade eller kan det vara A och B och sådant där C.
[22:09 - 22:14] Alkonisterna binder till receptorn, ger en konformationsändring och ger någon typ
[22:14 - 22:15] av svar.
[22:16 - 22:21] Men det här svaret kan påverkas för att det finns på många receptorer ytterligare bindningsställen
[22:21 - 22:28] där andra substanser och andra joner kan binda till receptorn och påverka de här.
[22:29 - 22:35] Och för att krångla till det ytterligare så finns det receptorer som både är spänningskänsliga,
[22:35 - 22:40] det vill säga att de regleras när spänningen över membranet förändras.
[22:41 - 22:44] Både spänningskänsliga och dessutom
[22:44 - 22:46] ligandkontrollerade.
[22:46 - 22:49] Och att det är olika
[22:49 - 22:54] saker som måste ske för att receptorn ska bli aktiverad.
[22:54 - 22:59] Här har vi just en sådan receptor och det är en NMDA-recept
[22:59 - 23:05] Dess huvudtransmittor är glutamat
[23:05 - 23:07] som är en exitatorisk
[23:08 - 23:11] transmittor. Den här aktiverar cellen.
[23:11 - 23:14] Den har också en annanagonist
[23:14 - 23:18] som också har möjlighet att binda till den här receptorn
[23:18 - 23:19] och det är glycyn.
[23:19 - 23:22] Och ni ser att det här är en receptor
[23:22 - 23:26] som är uppbyggd av flera olika protein.
[23:26 - 23:29] Det är en jonkanalkopplad receptor.
[23:29 - 23:32] Det finns en jonkanal som öppnas vid aktivering.
[23:32 - 23:34] Men den här aktiveringen
[23:34 - 23:39] kan vara ske när det sker en samtidig depolarisering så att
[23:39 - 23:43] inhibitoriska joner kan släppa
[23:43 - 23:44] från den här
[23:45 - 23:48] receptorn för att det ska kunna ske en aktivering.
[23:48 - 23:53] Och då är det andra joner som kalcium och natrium här som kan strömma in i cellen
[23:53 - 23:56] samtidigt som kalium strömmar ut ur cellen.
[23:57 - 23:59] Det finns alkohol på
[23:59 - 24:03] påverkar den här receptorn också och vi har också här ketamin.
[24:03 - 24:05] Det finns ett särskilt bindningsställe
[24:06 - 24:11] för en narkosmedel som heter ketamin som binder till den här receptorn.
[24:11 - 24:16] Det är ett läkemedel som kan missbrukas och det är också ett läkemedel som man har kommit på
[24:16 - 24:17] har antidepressiv effekt.
[24:17 - 24:19] Så det finns numera
[24:19 - 24:20] läkemedel
[24:20 - 24:22] ketamin som man kan
[24:22 - 24:24] använda vid depression.
[24:25 - 24:29] Så det är mycket runt den här receptorn. Annars finns det mycket
[24:29 - 24:31] i centrala nervsystemet och det har med minne
[24:32 - 24:33] och inlärning att göra.
[24:34 - 24:36] Det belyser lite hur en receptor
[24:36 - 24:39] kan påverkas av väldigt många olika faktorer.
[24:42 - 24:43] Att det är lite komplicerat.
[24:44 - 24:48] Men det var en NBA-receptor och den heter så för att det finns en
[24:48 - 24:51] substans som binder specifikt i den här glutamatreceptorn.
[24:52 - 24:55] Det finns en annan typ av glutamatrecept som
[24:55 - 24:56] det inte binder till.
[24:56 - 24:59] Så det är lite gamla historiska namn.
[25:00 - 25:06] som man använder när man inte hade bättre sätt att skilja receptorer åt.
[25:07 - 25:09] Så det var en NMDA-receptorn.
[25:10 - 25:12] När vi pratar omagonister
[25:12 - 25:16] så pratar vi gärna om dosresponskurvor.
[25:17 - 25:19] Dosresponskurvor är ett sätt
[25:19 - 25:25] att åskådliggöra relationen mellan dos och effekt.
[25:26 - 25:27] Då är det inte...
[25:29 - 25:32] väljer man just en särskild effekt.
[25:32 - 25:34] En receptor kan förmedla många olika effekter.
[25:34 - 25:36] Men här tittar man på en effekt.
[25:36 - 25:39] Man tittar på storleken av effekten
[25:39 - 25:41] i förhållande till
[25:41 - 25:43] den mängd
[25:43 - 25:46] agonist som har tillförts.
[25:47 - 25:50] Och det är då en kurva. Man har en lång rad mätpunkter.
[25:51 - 25:54] Och då kan man antingen relatera effekten till
[25:54 - 25:57] den dos man har givit, till exempel en försöksperson,
[25:57 - 25:59] eller den koncentrationen.
[25:59 - 26:01] Som finns i blodet.
[26:02 - 26:06] Jag tar upp det för att det beror på att man namnger
[26:06 - 26:12] en parameter, lite olika, beroende på om man har givit en dos eller om man har gjort
[26:12 - 26:17] en mätning av blodkoncentrationen av den här agonisten.
[26:18 - 26:21] Och man kan använda, göra sådana här dosresponskurvor,
[26:21 - 26:24] invitroförsök, försöksdjur och man kan göra på människa.
[26:25 - 26:28] Det är dock inget som man använder och gör på patienter eller så.
[26:29 - 26:35] När man studerar interaktion med en agonist och dess receptor och en särskild effekt.
[26:35 - 26:39] Det kan vara för att man vill ta fram en dos som är lämplig att ge
[26:39 - 26:40] till patienter.
[26:41 - 26:47] När man tittar på de här dosresponskurvorna så ser man att de planar av. Jag ska strax visa en sak.
[26:47 - 26:54] Man får inte mer effekt oavsett om man ger mer läkemedel.
[26:54 - 26:56] Man har ett fysiologiskt tak.
[26:57 - 26:58] Och det kan bero till exempel på att
[26:59 - 27:01] vi har begränsningar i kroppen.
[27:01 - 27:04] Vi har en maxpuls,
[27:04 - 27:09] vi har när en muskulig kontraherar, kan den kontraheras mer.
[27:10 - 27:11] Om den är maxkontraherad.
[27:11 - 27:17] Vi har också att till exempel, om vi tittar på utsöndring av en second messenger, till exempel,
[27:17 - 27:20] så kan inte cellens maskineri
[27:21 - 27:22] jobba hårdare än vad den gör.
[27:23 - 27:24] Därför har man det här maktsaker.
[27:24 - 27:26] Men vad skulle komma till var att
[27:27 - 27:29] när vi har det här maktsaker,
[27:29 - 27:34] så kan det ändå vara så att det finns receptorer som inte är ockuperade.
[27:34 - 27:38] Det behövs en mindre mängd aktiverade receptorer
[27:39 - 27:40] vad som finns.
[27:40 - 27:43] Det finns som ett inbyggt säkerhetssystem
[27:43 - 27:46] i det här. Och ju fler receptorer, desto lättare är det
[27:46 - 27:49] att fånga upp små signaler också.
[27:49 - 27:50] Så att om man
[27:50 - 27:53] som ett exempel tar insulin,
[27:54 - 27:59] så har vi insulinreceptorer som aktiveras för att sänka
[27:59 - 28:04] blodsockret genom att det tas upp i de här cellerna där insulinreceptorn finns.
[28:05 - 28:10] Men där räcker det kanske med att 10-15 procent av insulinreceptorerna är aktiverade
[28:11 - 28:15] för att vi ska få maxeffekt på blodsockerhalten.
[28:15 - 28:17] Det finns alltså ett väldigt överskott.
[28:17 - 28:19] Och då får vi ändå att det är ett fysiologiskt tak
[28:19 - 28:21] om vi tittar på en dos responskurva.
[28:21 - 28:25] Men alla receptorer är inte ockuperade.
[28:27 - 28:29] Och att man får alltså inte mer svar än
[28:29 - 28:30] en...
[28:30 - 28:33] än det man får när man har
[28:33 - 28:36] nått det här taket, även om man ökar
[28:36 - 28:39] på mängden avagonister.
[28:40 - 28:43] Här har vi en sån här dosresponskurva.
[28:46 - 28:50] Iaxeln, respons, xaxeln, dos eller koncentration.
[28:51 - 28:55] Och man tittar då på relationen här mellan respons och dos.
[28:56 - 28:58] Vi vill gärna påpeka att tid
[28:58 - 28:59] inte är mycket.
[28:59 - 29:00] med här någonstans
[29:00 - 29:05] att det är väldigt lätt hänt att man tänker att det här är någonting som sker med hastighet,
[29:05 - 29:10] att det sker så och så snabbt och ibland sker det långsammare och ibland sker det mer snabbt.
[29:10 - 29:17] Men tidigt inblandad här utan här är det bara respons och mängd läkemedel.
[29:17 - 29:24] Att man har den här sigmoidala kurvan, S-formade kurvan beror på att man har logaritmera
[29:24 - 29:28] i det här fallet dosen, att man drar ut här i början
[29:29 - 29:31] doserna så att
[29:32 - 29:35] man får en snyggare kurva. Annars blir det en väldigt
[29:36 - 29:38] brant kurva för man får effekt
[29:39 - 29:40] inom ett väldigt litet
[29:40 - 29:42] dosområde.
[29:43 - 29:46] Vi ska återkomma till de här strax. Jag ska prata lite mer bara först.
[29:50 - 29:50] Just det,
[29:51 - 29:53] agonistens respons
[29:53 - 29:56] så pratar man om effekten av agonisten
[29:56 - 29:59] är egentligen effektivitet, det kanske är bättre,
[29:59 - 30:01] eller det engelska ordet, effekassit.
[30:01 - 30:04] Och det har ingenting att göra med
[30:05 - 30:07] vilken typ av effekt det är,
[30:08 - 30:09] om det är en
[30:10 - 30:13] tarm, perissatik eller om det är
[30:13 - 30:17] hjärtfrekvens eller något, utan man pratar bara om
[30:17 - 30:22] storleken på svaret när man tittar på de här dos-respons-kurvorna.
[30:23 - 30:26] Grunden för att det sker
[30:26 - 30:28] ett respons, det är ju att
[30:29 - 30:32] liganden har bundit till receptorn.
[30:33 - 30:36] Och det gör det ju med en viss bindningsstyrka.
[30:36 - 30:39] Och ett annat ord för bindningsstyrka är
[30:39 - 30:40] affinitet,
[30:40 - 30:42] det vill säga bindningsstyrka.
[30:42 - 30:45] Ochagonister kan ha olika affinitet
[30:45 - 30:46] före sektorn.
[30:46 - 30:48] Vissa binder väldigt starkt,
[30:49 - 30:51] har en hög attraktionskraft mellan bindningsstället
[30:52 - 30:52] och ligandern.
[30:53 - 30:56] Och andra har en lite svagare attraktionskraft
[30:56 - 30:59] mellan receptorn och
[30:59 - 31:17] liganden. Så det är hur mycket av liganden som binds in
[31:17 - 31:21] till receptorn beror på två saker. Affinitet mellan
[31:21 - 31:24] ligande receptorn och koncentrationen
[31:24 - 31:27] av aggonisten.
[31:27 - 31:29] Och utifrån det
[31:29 - 31:31] detta då så bildas en viss mängd komplex
[31:31 - 31:35] och mängden komplex avgör effektens storlek.
[31:35 - 31:38] Ju meragonist som sätts till
[31:39 - 31:42] desto fleragonistreceptorkomplex bildas,
[31:43 - 31:44] desto mer
[31:46 - 31:47] större effekt
[31:47 - 31:50] Och vid en hög affinitet mellan ligand och receptor
[31:51 - 31:53] så binds fler receptorer
[31:53 - 31:56] jämfört med en ligand med lägre affinitet.
[31:57 - 31:59] Och med detta vill jag säga bara det här att
[31:59 - 32:00] affinitet och koncentration
[32:01 - 32:06] spelar roll för hur mycket av liganden som finns till receptorerna.
[32:08 - 32:11] Här har vi lite uttryck, här har vi en sån här
[32:11 - 32:14] dos-responskurva igen.
[32:14 - 32:16] Här pratar vi om
[32:16 - 32:18] maxeffekten, det är samma sak som
[32:19 - 32:20] eMAX
[32:21 - 32:22] och ett mått på effekassi.
[32:23 - 32:26] Här har vi då en hundraprocentig effekassi,
[32:27 - 32:29] eMAX 100 procent.
[32:29 - 32:37] Och det finns ligander som inte riktigt ser ut så här, men det spar vi lite.
[32:37 - 32:41] Utan så här ser en typisk dos-responskurva ut.
[32:41 - 32:49] Och EMAX är ofta den endogena agonistens effekt, storleken på svaret.
[32:49 - 32:54] Ur den här kurvan ser vi också att vi har en viss lutning i mitten av kurvan här.
[32:54 - 32:59] Lutningen visar hur effekten ändras i förhållande till kurvan.
[32:59 - 33:01] Koncentrationsökning av algonisten.
[33:01 - 33:05] Just där har vi tittat på koncentration.
[33:05 - 33:11] Och ju brantare den här kurvan är desto mer effekt får man vid
[33:11 - 33:14] en dos eller koncentrationsökning.
[33:15 - 33:18] Så det ger ett mått på det här hur
[33:19 - 33:21] liganden ger svaret.
[33:22 - 33:25] En annan parameter vi ser här är
[33:25 - 33:29] potens som är ett mått på algonistens tillstånd
[33:29 - 33:30] slagskraft.
[33:31 - 33:34] Vilket dosområde vi har effekt.
[33:36 - 33:41] Potens får man fram en siffra på om man tittar på var har agonisten
[33:41 - 33:43] nått upp till halva maxeffekten.
[33:44 - 33:50] Och då tittar man här vilken koncentration det rör sig om så får man en siffra på det.
[33:53 - 33:59] I det här fallet är det EC50 eftersom det är koncentration.
[33:59 - 34:01] Museet här återspeglar koncentration.
[34:02 - 34:05] Ju lägre är det femte värde man har
[34:06 - 34:11] desto högre potens och desto längre ligger kurvan åt vänster.
[34:12 - 34:19] Och ju högre det här EC50-värdet är desto längre ligger kurvan till höger
[34:19 - 34:21] och det är lägre potens.
[34:22 - 34:27] Så det är viktigt att förstå skillnaden mellan potens och
[34:27 - 34:28] effekassiv.
[34:29 - 34:31] FXC har med maxeffekten att göra
[34:32 - 34:34] potens har med tillslagskraften
[34:35 - 34:38] och det blandas ihop ganska mycket men nu
[34:38 - 34:40] har ni sett skillnaden också.
[34:40 - 34:44] Här ser man också att vid väldigt låga doser så har man ingen effekt alls.
[34:44 - 34:46] Det är bara ett fåtal receptorer
[34:46 - 34:51] ockuperade och det räcker inte för att utlösa ett svar.
[34:53 - 34:57] Här ser vi flera olika agonistkurvor inritade i samma diagram.
[34:59 - 35:05] Och där ser man att A här har högre potens, den ligger längre åt vänster
[35:05 - 35:08] och skulle vi titta på halva maxeffekten här någonstans
[35:08 - 35:10] så ser vi att det blir ett lägre värde.
[35:10 - 35:12] Om vi jämför till exempel med B
[35:13 - 35:15] så blir det ett högre EC50-värde
[35:16 - 35:17] och lägre potens för B
[35:18 - 35:20] och allra sämst potens har C här.
[35:21 - 35:24] Och de har alla samma effektacyler.
[35:29 - 35:32] agonister som läkemedel och där är det då många läkemedel är
[35:32 - 35:35] agonister och är framtagna för att specifikt
[35:35 - 35:37] aktivera en särskild
[35:37 - 35:39] receptor eller receptorer.
[35:39 - 35:41] Det kan vara så att det är inbyggt i den kemiska
[35:41 - 35:44] strukturen i en substans i piller
[35:44 - 35:46] har förmåga att påverka flera
[35:46 - 35:48] receptorer samtidigt.
[35:51 - 35:54] Om man då har enagonist som läkemedel så ökar
[35:54 - 35:57] det ju stimuleringen över en viss receptor
[35:57 - 35:58] och population.
[35:59 - 36:00] utnyttjar till exempel att vi har
[36:01 - 36:05] beta-2-stimulerare heter det, en viss typ av läkemedel,
[36:05 - 36:10] som aktiverar adrenergiga receptorer i bronkerna och ger en
[36:11 - 36:12] relaxation
[36:12 - 36:16] för att underlätta för en astmatiker.
[36:18 - 36:22] Man kan också använda aggonister vid det som kallas substitutionsterapi,
[36:22 - 36:26] till exempel om man är underfunktion av sköldkörteln.
[36:27 - 36:28] Så kan man inta
[36:29 - 36:31] läkemedel som fungerar som nagonister
[36:32 - 36:38] och man får upp till normala nivåer. Det kan vara att man ersätter med ett kroppseget ämne.
[36:41 - 36:44] Jag pratade om att vi vill ha selektiva
[36:46 - 36:52] läkemedel och man kan titta på det här med selektivitet, att det är relativt
[36:52 - 36:55] och beroende på koncentrationen.
[36:55 - 36:59] Här har vi en substans, inget läkemedel,
[36:59 - 37:01] som numera är avregistrerad i många år.
[37:02 - 37:07] Där man ser att vid låga koncentrationer, här har vi
[37:07 - 37:11] molar, så det är millimolar, mikro...
[37:12 - 37:15] milli, mikro där och nano.
[37:16 - 37:19] Molano är 10 upp till minus 10.
[37:20 - 37:21] 9, förlåt, 9.
[37:21 - 37:24] Och här ser vi att i det här drogsintervallet,
[37:24 - 37:27] det här koncentrationsintervallet,
[37:27 - 37:29] så är den här substansen
[37:29 - 37:33] instansen yoghindin selektiv för α-2-receptorer.
[37:34 - 37:37] Ökar man koncentrationen med en 10-potens
[37:37 - 37:38] så påverkar den
[37:41 - 37:43] agonisten, antagonisten,
[37:44 - 37:45] en blockad här.
[37:45 - 37:48] Ökar man med en 10-potens
[37:48 - 37:51] så får man blockering
[37:51 - 37:55] av även olika serotonära receptorer.
[37:55 - 37:58] Febrothet är samma sak som serotonin,
[37:59 - 38:02] kemiskt namn, 5 hydroxy, tryptamin.
[38:04 - 38:07] Och på samma sätt, om man ökar ytterligare,
[38:07 - 38:09] så går man på en annan allenärgreceptor,
[38:10 - 38:11] alfa-1-receptorn,
[38:11 - 38:12] och sedan ännu högre
[38:13 - 38:15] hästdoser här, så påverkar man även
[38:15 - 38:16] andra
[38:16 - 38:18] typer av
[38:19 - 38:20] strukturer.
[38:20 - 38:22] Och detta lite belyser att
[38:22 - 38:25] man till exempel inte ska överdosera
[38:25 - 38:27] om man är ute efter att påverka just
[38:27 - 38:28] en typ av receptor
[38:28 - 38:28] för att
[38:29 - 38:32] aktiviteten försvinner vid höga doser.
[38:34 - 38:38] Och då närmar vi oss slutet. Nu är vi framme vid antagonister
[38:39 - 38:43] som också är ligander och som också binder till receptorn,
[38:43 - 38:44] men
[38:44 - 38:47] har ingen egen effekt
[38:47 - 38:50] och binder till receptorn och förhindrar
[38:51 - 38:52] aktivering av
[38:52 - 38:53] receptorn.
[38:55 - 38:59] De här antagonisterna kan uppvisa en hög affinitet.
[38:59 - 39:03] Men saknar förmåga att illustrera en konfirmationsändring
[39:03 - 39:08] och kan inte då aktivera receptorn på samma sätt som en agonist.
[39:08 - 39:10] Den har ingen egen effekt.
[39:11 - 39:14] Och skulle man försöka rita det i ett sådant här donts responsdiagram
[39:14 - 39:18] så blir det ingenting för att den ger ingen effekt alls.
[39:19 - 39:24] Däremot så har vi många läkemedel som är antagonister
[39:24 - 39:26] och kan då blockera
[39:27 - 39:29] olika
[39:29 - 39:35] receptorer, till exempel om vi har,
[39:35 - 39:36] eller jag vet inte om de hade gjort det, det kommer här.
[39:37 - 39:40] Om vi till exempel vill minska inflytandet
[39:40 - 39:41] av en
[39:42 - 39:43] endogen agonist
[39:44 - 39:45] som prissätts
[39:45 - 39:47] så kan vi ge en antagonist
[39:47 - 39:47] och
[39:48 - 39:52] då faktiskt sänker man potensen hos den häragonisten
[39:52 - 39:54] genom att ge en antagonist.
[39:55 - 39:58] Man kan också till exempel vid läkemedelsöverdosering
[39:59 - 40:01] om en person har överdoserat
[40:01 - 40:04] morfin, till exempel, som är en
[40:04 - 40:04] agonist
[40:05 - 40:07] på en opioidreceptor
[40:08 - 40:11] och det finns risk att patienten avlider
[40:11 - 40:15] då kan man ge en opioid-antagonist
[40:15 - 40:17] som då blockerar de här receptorerna
[40:18 - 40:18] som morfin
[40:18 - 40:20] utövar sin verkan på
[40:20 - 40:23] och därmed räddar livet på den här personen.
[40:24 - 40:25] Så att även om
[40:26 - 40:29] antagonister inte har någon som helst egen effekt
[40:30 - 40:36] så kan de nog vara väldigt verksamma och bra att använda vid läkemedelsbehandling.
[40:38 - 40:40] Och en avslutande bild för att bara
[40:40 - 40:44] sammanfatta det här medagonist och antagonist,
[40:44 - 40:47] att längst till vänster här har vi en
[40:48 - 40:49] receptor.
[40:49 - 40:51] Den är aktiverad av
[40:51 - 40:55] endogenliga. Det här är en substans vi har i kroppen
[40:56 - 40:58] som aktiverar receptorn och ger någon typ av
[40:59 - 40:59] effekt.
[41:00 - 41:04] Här har vi en substans som liknar lite den här och
[41:04 - 41:07] har också förmågan att i samma bindningställe
[41:08 - 41:09] binda,
[41:09 - 41:13] precis som den egna substansen vi har i kroppen,
[41:13 - 41:16] aktivera receptorn och ge en effekt.
[41:17 - 41:20] Här står det faktiskt lite fel att det står att den häragonisten
[41:25 - 41:27] har en liknande,
[41:27 - 41:29] ett liknande utseende som
[41:29 - 41:30] den endogena liganden.
[41:30 - 41:32] Och det behöver den inte alls ha.
[41:33 - 41:36] Just i det här läget med morfin som jag nämnde,
[41:36 - 41:37] så i kroppen,
[41:37 - 41:40] så de här opioidreceptorerna har vi
[41:40 - 41:44] peptider som binder opiodreceptorer.
[41:44 - 41:47] Men morfin har en helt annan struktur.
[41:47 - 41:50] Det är en massa sexringar i ett kolskelett
[41:50 - 41:54] som morfin
[41:54 - 41:56] består av och liknar inte alls
[41:57 - 41:59] de endogena substansernas
[41:59 - 42:00] De kan ha helt olika utseende.
[42:01 - 42:06] Men i vilket fall såagonisten binder till samma bindningställe här och ger precis samma effekt.
[42:07 - 42:08] För att en antagonist
[42:08 - 42:14] ska ha någon specifik verkan så är det ju att den ska binda också till exakt samma bindningställe
[42:14 - 42:17] som den kroppsegnaagonisten, eller
[42:17 - 42:19] om vi är ute efter att blockera enagonist
[42:19 - 42:20] vi har tillfört,
[42:20 - 42:22] så ska den binda på precis samma sätt.
[42:23 - 42:29] Här har de gjort den lite bullig och stor och den lägger sig som ett lock på den här sektorn, vilket
[42:29 - 42:35] gör att hade de här substanserna funnits omkring här så hade de inte kunnat
[42:35 - 42:41] aktivera receptorn. Det blir alltså ingen effekt alls, men det kan ändå vara en bra
[42:41 - 42:44] läkemedelseffekt om man är ute efter det.
[42:46 - 42:51] Det var vad jag hade att säga. Jag hoppas ni har lite nytta av den
[42:52 - 42:57] lilla föreläsningen om receptorer som en introduktion
[42:57 - 42:59] till det ni kommer höra,
[42:59 - 43:03] under fysiologikursen inom detta område.
[43:03 - 43:07] Jag hoppas det går bra och sen ses vi när ni kommer på termin fyra.
[43:07 - 43:09] Tack ska ni ha, hej då!