vault backup: 2026-01-21 19:33:03

content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/Gabriels anteckningar/Farmakologiska receptorer.md

@@ -0,0 +1,284 @@
+---
+source: Gabriels anteckningar
+lecture: Farmakologiska receptorer
+block: 1
+---
+
+# Farmakologiska receptorer
+
+Farmakologiska receptorer
+- ​ Översikt
+  - 
+Receptorer är mottagarstrukutrer (av protein) som binder in ligander,
+även kallas “first messengers” (samlingsnamn för många olika typer av
+substanser). Vissa receptorer för vidare information IC via second
+messenger.
+  - 
+Det finns två typer av receptorer, cellmembranbundna och
+intracellulära
+  - 
+Receptorer kan integreras med varandra (oberoende av typ), t,ex slå sig
+samman (t.ex ryanodinreceptor-kanal + DHP i muskelcellens SR).
+
+- ​ Cellmembranbundna receptorer
+  - 
+Förankrade i cellmembranet – oftast rörliga
+  - 
+Metabotropa receptorer
+- ​ Påverkar cellaktiviteten via signalerings-kaskad
+- ​ T.ex G-proteinkopplade receptor
+  - 
+Har extracellulär domän
+  - 
+Ligand binder till receptorens extracellulära
+domän → receptorn ändrar konformation →
+G-proteinet aktiveras genom att byta GDP mot
+GTP → aktiverat G-protein startar en
+signaleringskaskad i cellen → GTP
+hydrolyseras tillbaka till GDP → signalen
+avslutas.
+  - 
+Jonotrop receptor – ligandstyrd jonkanal
+- ​ Receptor som också är en jonkanal!
+- ​ Ligandbindning inducerar konformationsändring där
+jonotrop receptorn öppnar upp jonkanalen
+- ​ T.ex GABAA
+→ 2st GABA binder in → Cl-kanal öppnas → Cl
+strömmar passivt in → desensitiseras → stängs
+  - 
+Gemensamt: Liganden binder till EC domän som inducerar
+konformationsändringar och aktiverar receptorn.
+
+- ​ Intracellulära receptorer
+  - 
+Dessa receptorer finns i insidan av cellen och liganden måste drf
+transporteras in (oftast är liganden fettlöslig→diffusion över membran)
+  - 
+Receptorerna är oftast bundna till inhibitoriska proteiner när de är
+inaktiva. När liganden binder in → inhibotirska proteiner lossnar.
+
+
+
+
+![[image-8f7eb9f9c8f5.png]]
+
+
+![[image-8df4692b737b.png]]
+
+
+![[image-851349e73995.png]]
+
+  - 
+Två aktiva proteiner smälter samman → bildar dimer (dimeriseras) →
+transporteras till cellkärnan och påverkar genuttryck
+(transkriptionsfaktorer)
+  - 
+IC receptorers effekt är långvariga men tar längre tid, eftersom
+genuttryck → proteinsyntesen påverkas vilka är tidskrävande processer.
+
+- ​ Skillnader mellan membranbundna/IC receptor
+  - 
+Plats: På utsidan av membranet resp. intracellulärt.
+  - 
+Ligand: Stannar på utsidan resp. transporteras till cellkärnan.
++​ Olika typer av ligander (oftast hydrofila resp. hydrofoba)
+  - 
+Tar kort tid att få effekter resp. lång tid.
+  - 
+Effekt: Oftast kortvarig resp. långvarig
+Frågor
+1.​ Hur fungerar intracellulära receptorer?
+Farmakologiska receptorer
+- ​ Receptorn oftast återvänder till utgångsläget efter väldigt kort period.
+- ​ Liganderna oftast är reversibla, men få ligander är irreversibla (ovanliga).
+  - 
+Key-and-Lock: Nyckel (ligand) och nyckelhål (receptor)
+- ​ Vid ligand-receptor interaktion uppstår olika kemiska bindningar.
+  - 
+Bindningar som väte-, van der Waals, hydrofoba krafter mfl. verkar
+tillsammans och är bakom bindningsstyrkan mellan ligand o receptor.
+  - 
+Receptorer har en ficka med specifika aa som kan orsaka olika typer av
+kemiska interaktioner.
+  - 
+Liganden måste ha en passande struktur och kemisk uppbyggnad för
+att kunna “falla ner i receptorn” och få relativt god bindningsstyrka.
+- ​ Lika löser lika: polära binder polära, opolära binder opolära.
+  - 
+Med lämplig passform och kemiska egenskaper induceras
+konformationsändring i receptorn.
+
+- ​ G-proteinkopplat receptorer
+  - 
+Finns stor affinitet mellan liganden och receptor (ligand “sugs” in).
+  - 
+Ligand binder in → konformationsändring i receptor → (receptor
+fungerar som GEF, byter ut GDP mot GTP i G-proteinet) → G-proteinet
+ändrar form, a-subenheten lossnar → a-subenheten påverkar
+målproteiner såsom spänningskänsliga kanaler.
+  - 
+Så aktiveras G-proteinkopplade receptorer, såsom GABAB
+  - 
+När GTP hydrolyseras återgår G-protein till inaktivt tillstånd.
+- ​ Väldigt många olika system i kroppen utnyttjar receptorer
+  - 
+Neurotransmission
+
+
+
+
+![[image-f9b172a930e9.png]]
+
+- ​ Aktionspotential → Vesiklar med ligander frisätts till
+målreceptor, t.ex till muskler
+- ​ Elektriska signaler överförs till kemiska.
+  - 
+Endokrina systemet
+- ​ Endokrina körtlar frisätter hormoner i blodet → hittar slutligen
+målreceptor.
+  - 
+Immunsystemet
+- ​ Aktivering av receptorer på immunceller är grunden till att
+utlösa immunsvar.
+Farmakologi
+- ​ Receptorer är därför måltavla inom farmakologi.
+- ​ Många läkemedel verkar genom att påverka receptorer, hämma/aktiver
+  - 
+Smärt, diabetes, hypertoni osv
+
+- ​ Agonister – ligander som binder och stimulerar/aktiverar receptorn
+  - 
+Har förmåga att påverka receptorn → svar induceras
+  - 
+Endogena (från kroppen) substanser som binder receptorer är agonister
+- ​ ACh, GABA, glutamat, kortisol, serotonin osv.
+- ​ Endogen substans namnger ofta receptorn, men inte alltid
+  - 
+En agonist kan aktivera receptor som i sin tur hämmar mottagarcellen.
+  - 
+En typ av receptor kan finnas i många olika typer av celler
+- ​ En agonist kan därmed ge många olika effekter.
+- ​ Farmakologisk utmaning → biverkningar
+  - 
+Receptorer har oftast olika subtyper.
+
+- ​ Agonistens svar kan moduleras via substanser/joner
+  - 
+Många receptorer oftast har flera olika bindningsställen.
+  - 
+Om specifika substanser binder tsm med agonisten påverkas
+agonistens svar → hämmas eller stimuleras.
+  - 
+Vissa receptorer kan reagera på olika endogena agonister
+  - 
+Vissa receptorer är både ligand- och
+spänningsstyrda, t.ex NMDA:
+- ​ Huvudtransmittorn: glutamat
+- ​ Co-agonist: Glycin eller D-serin (måste
+binda för kanalöppning).
+- ​ Spänningsberoende: Depolarisering
+krävs för kanalöppning
+
+
+
+
+![[image-1ad59cc78610.png]]
+
+- ​ Modulerande substanser: Flera endogena och exogena ämnen
+påverkar receptorn, t.ex alkohol och ketamin (hämmar).
+Frågor
+1.​ Varför är receptorer viktiga inom farmakologi? Varför kan receptorer orsaka
+farmakologisk utmaning? Vad är agonister?
+2.​ Hur moduleras agonisten? Ge exempel.
+Dos-responskurva
+- ​ Ett sätt att illustrera relationen mellan effekten när en viss agonist binder till
+receptor, en enskild effekt från interaktionen studeras.
+  - 
+Kan ske i vitro, försöksdjur, människa
+- ​ Effekten mäts ständigt i olika punkter av dos/blodkoncentration.
+  - 
+Inga tidspunkter!
+- ​ Eventuellt uppnås ett fysiologiskt tak trots att receptorerna oftast ej är mättade
+  - 
+Detta beror på fysiologiska begränsningar (såsom maxpuls).
+  - 
+Celler kommer att uppnå maximal respons/effekt med
+aktivering av bara ett fåtal receptorer, inte alla.
+- ​ T.ex perifer fatigue i muskler. Trots hög [ACh] EC och
+tillgängliga AChR kontraheras muskelfibern inte ej pga
+hög [Pi] IC → en skyddsmekanism mot
+överansträngning.
+  - 
+Vid denna punkt ger ökad dosering inte ökad respons.
+
+- ​ Affiniteten mellan liganden och receptorn samt dosen är avgörande för hur
+mycket ligand som binds till receptorer → avgörande för effekt.
+  - 
+Ligand med högre affinitet binder mer än ligand mer lägre affinitet.
+  - 
+Ju mer ligander som tillsätts desto mer ligand-receptorkomplex.
+  - 
+Sigmoidal kurva (dos på logartmisk x-axel)
+
+- ​ Emax = maximal effekt
+  - 
+S.k efficacy
+  - 
+Ju brantare kurvan är desto mer effekt
+
+- ​ Potens är mått agonistens tillslagskraft
+  - 
+Måtten man utgår från oftast är EC50
+- ​ Effekten när koncentrationen ger 50 % av
+maximal effekt.
+  - 
+Ju lägre EC50 desto större potens och vice versa
+
+
+
+
+![[image-eeb7424b163d.png]]
+
+
+![[image-eabe17a3fa33.png]]
+
+
+![[image-ae48d5faa2b7.png]]
+
+- ​ Låg EC50 → låga doser krävs för att nå 50% av Emax (efficacy) →
+kurvan ligger åt vänster. Motsatsen gäller för låg potens.
+  - 
+På bilden syns olika agonister med samma efficacy, dock varierar deras
+potens, där A har högst potens.
+
+- ​ Agonister som läkemedel
+  - 
+Många läkemedel är agonister som specifikt stimulerar en receptor
+eller en grupp av receptorer.
+  - 
+Eftersom olika receptorer har olika affinitet för agonister bör läkemedlet
+doseras så att endast de önskade receptorerna aktiveras.
+- ​ Hög dosering kan orsaka att oönskade receptorer stimuleras.
+
+- ​ Antagonister
+  - 
+Substanser som binder receptorer och förhindrar aktivering av
+receptorn genom att (oftast) reversibelt binda in till samma
+bindningsställe som agonisten kan binda till.
+  - 
+Antagonister kan ha hög affinitet men inducerar ingen
+konformationsändring i receptorn → ingen effekt.
+  - 
+Många läkemedel är antagonister
+- ​ Minskar effekten av en agonist (potensen minskar)
+  - 
+T.ex vid överdosering av morfin → morfin-receptorer kan inhiberas av
+antagonister som “tävlar” med agonisten om bindningsplatser.
+  - 
+Ingen dos-responskurva pga ingen effekt.
+Frågor
+1.​ Varför ritas dos-responskurvan, vilka variabler (x,y) visas i kurvan?
+2.​ Be exempel på fysiologiskt tak.
+3.​ Vad är efficacy respektive potens?
+
+