Johan Dahlin
9d186a13b2
20 KiB
Hypotalamus och hypofys_LPG002__HT25.pdf
OCR Transcript
- Pages: 61
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00
Page 1
LGP002 HT2025 Välkommen till endokrinologin och reproduktionsfysiologin Illustration: Endocrine society Hormonproducerande körtlar eller målorgan
Page 2
Medvetandet, kognition vs. basala, omedvetna funktioner Hjärnstam HT HF Bark Hypothalamus (HT): Reglerar basala kroppsfunktioner! Integrerar information och koordinerar fysiologiska svar!
Page 3
• Basalt i hjärnan, medialt. Under thalamus. Nedanför och runt 3:e ventrikeln (främre delen av diencephalon). • Människa: >15 kärnor 0.3-3 mm stora. Klumpar av cellkroppar. Grå substans. Använd den. Basal anatomi - hypotalamus Schröder m.fl. 2020
Page 4
Repetition, i neurosammanhang
Page 5
Hypotalamiska kärnor PoA: Kroppstemperaturreglering, Reproduktion, AHN: Anteriora, reproduktion PVN/PVH: Diures, amning, aptit-ämnesomsättning Binjurebark- och tyreoideafunktion, biorytmer VMH/VMN: Aptit- viktreglering, ämnesomsättning, tillväxt AN/ARC/ARH: Aptit- viktreglering, GH Kärnor/områden i bilden vi inte kommer djupdyka i: Periventrikulära kärnan (PeVN) Mammillarkropparna (MB), Posteriora hypothalamiska kärnan (PHN), Dorsala hypothalamiska arean (DHA), Perifornikala arean (PFA) SON: Vattenmängd, vasokon. Förlossning och amning SCN: Biorytm/dygnsrytm (ovanför synnervskorsningen) xHA: Hypotalamisk area xxN: Kärna (nucleus) LHA: Sömn-vakenhet Aptit-viktreglering, ämnesomsättning (även DMN)
Page 6
Agouti-Related Peptide Magenta = AgRP-neuroner LHA Orange = Orexin-neuroner Rödrosa = SF1-neuroner
Page 7
Mediana eminencen (ME)= Eminentia medialis Neuroendokrin funktion ME: neuronändar och blodkärl. Ändarna är från pre-synaptiska nervceller. Finns inget post-synaptiskt neuron här, utan kapillärer. Neuroendokrin länk mellan hjärnan och hypofysen. (och mellan cirkulationen och hjärnan) ”Vanlig” synaptisk transmission
Page 8
1:a kapillärerna 2:a kapillärerna Pre-synaptiskt neuron som reglerar framloben Neuron som reglerar insöndring från bakloben Till periferin, målorgan via blodet Till periferin, målorgan via blodet Portaven PL = posterior (baklob) AL = anterior (framlob) Nervterminaler i mediana eminensen, kapillärer ovan portaven: Reglerar framloben. Nervterminaler i bakloben. Axoner med neuroendokrin funktion till eller i loberna:
Page 9
Tuberalis Tuberalis Intermedia Hypofysstjälken = infundibulum Fundamental skillnad mellan fram- och baklob Framloben = Adenohypofysen Laktotrofa, Gonadotrofa…..Somatotrofa….. Bakloben = Neurohypofysen Förvarar hormoner (i olika nervcellsterminaler).
Page 10
Några extra viktiga punkter I o Veta om att hypotalamus reglerar basala, autonoma kroppsfunktioner. o Förstå att hypotalamus inte är en kärna utan en komponent av diencefalon som omfattar kluster av individuella kärnor. o Känna till och namnge flertalet viktiga kärnor i hypotalamus och vad de generellt styr (PVH, LHA, VMH, ARC/ARH, PoA, SCN, SON, AHN). o Var i hypotalamus finns dessa kärnor? o Vad är mediana eminencen och på vilka sätt är strukturen viktig för samspelet hypotalamus-hypofys? o Redogöra för hypofysens organisation och förstå skillnaderna mellan fram- och baklob. Hur förbinds hypotalamiska kärnor till fram- och bakloberna? Var sker syntesen av hormonerna och var förvaras de?
Page 11
Fokus Endokrinologi Hormoner! Limbiska aspekter rädsla, aggressivitet, könsidentitet, libido lukt,
Page 12
Adenohypofysen Neurohypofysen Adenohypofysen = Körtelhypofysen 1. Kärnor 2. Stimulerande (releasing factors) eller inhiberande faktorer 3. Målceller 4. Framlobshormoner och målorgan 5. Negativ feedback-reglering: Tillväxt och manlig reproduktion
Page 13
Stimulerande (releasing) & inhiberande faktorer från hypotalamus reglerar framloben Neuroendokrina celler i: Arcuatuskärnan (ARC/ARH) • Growth hormone-releasing hormone (GHRH) • Dopamin Paraventrikulära kärnan (PVN/PVH) • Corticotropin-releasing factor (CRF/CRH) • Tyrotropin-releasing hormone (TRH) Preoptiska arean (POA) och anteriora hypotalamiska arean (AHA) • Gonadotropin releasing hormone (GnRH) Ventromediala kärnan (VMH) • Somatostatin (även PeVN)
Page 14
Cortico-
tropin
Tyreo-
ropin
Gonado-
tropin
Somato-
tropin
+
+
+
+
+-
PIH =
Dopamin -
ADH+
Neuroner som frisätter
faktor XXX eller XXXX
via
portalsystemet
Hypofysnivå
Målorgan
Effekt eller klass
Synonym för hormonet
Vad hålls i schack av HT & framloben? Olika celltyper i adeno- hypofysen Lacto(ma mmo)- tropin Hypotalamusnivå PRLRH? (TRH), taktil stimulering, östradiol
Page 15
“Nivåreglering” Hypotalamus Hypofys Målorgan Hormonell återkoppling!! Signaleringskedja eller linjärt, hierarkiskt seriekopplat system med återkoppling -> axel, ex. HPA-axeln
Page 16
Reproduktionsaxeln (GnRH): flera feedback-system FSH LH Inhibin B GnRH Hypotalamus Hypofysens framlob Testis GnRH, Gonadotropin releasing hormone Testosteron ♂
Page 17
Somatostatin på GH frisättningen a.k.a. “pan-statin” GH IGF-1 ( framloben och HT) _ Hypotalamus GH + Negativ feedback-reglering av GH-sekretionen + GHRH Kort loop (feedback) Lång loop (feedback)
IGF-1
GH_
Page 18
Hypothalamisk faktor Framlobshormon Hormon Målorgan Feedback TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone) TSH T3, T4 Sköldkörteln Hämmar TRH & TSH- frisättning CRH (Corticotropin- Releasing Hormone) ACTH Cortisol Binjurebarken Hämmar CRH & ACTH- frisättning GnRH (Gonadotropin- Releasing Hormone) LH & FSH Östrogen, Progesteron, Testosteron, Inhibin Gonader Hämmar GnRH (alla), FSH (via inhibin) GHRH (Growth Hormone- Releasing Hormone) Somatostatin (inhibitory) GH GH –> IGF-1 Lever, muskler, ben (brosk, bindväv) Hämmar GHRH & GH (↑ somatostatin) (se förra bilden) Dopamin Prolaktin Prolaktin Bröstkörtlar Dopamin hämmar PRL- frisättning PRL ↑ dopamin Ofta negativ feedback! Exempel på positiv feedback… Sammanfattning - hormonell återkoppling!
Page 19
Neurohypofysen (Pars nervosa): Baklobshormoner 1. Kvinnlig reproduktion: Förlossning och amning. Mjölkejektion (oxytocin) samt utdrivning (oxytocin) 2. Urinmängd (ADH), törst (osmoreceptorer) och blodvolym
Page 20
SON PVN Oxytocin Hypotalamisk kontroll av neurohypofysen Systemkrets- loppet Oxytocin+neurophysin1 ADH+neurophysin2 i vesiklar i olika terminaler ADH SON = supraoptiska kärnan PVN = paraventrikulära kärnan Oxytocin och ADH presyntetiserat i SON och PVH Transporteras i nervbunt Hypotalamiska hypofys-trakten SON och PVH skickar axoner ner i neurohypofysen Aktionspotentialer --> insöndring Neuroendokrint fortfarande!
Page 21
www.ouhsc.edu/ Neurohypofysen (Pars nervosa): Nervterminaler
Page 22
Reflexer på buk- eller bröstnivå: oxytocin Hypotalamus SON PVN Ökat oxytocin Hjärnstam anterolaterala columnen dorsalhorn Amning (Presso/mekanoreceptorer) Amning Hypotalamus SON PVN Ökat oxytocin Uterus (Ox-R) Hjärnstam cervix anterolaterala columnen dorsalhorn Tactil stimulering (pressoreceptorer) av myometriet Förlossning ♀ Mjölksekretion Utdrivning Reflexbåge Reflexbåge
Page 23
ADHverkar på Aquaporin-2
i samlingsrören via V2-
receptorer
H2O
Uttorkning, törst, diures, blodvolym: Vasopressin
(antidiuretiskt hormon, ADH, AVP, från bakloben)
a)
Vardagsreglering
(Clark Kent)
Högt osmotiskt tryck, högt Na,
”lite” H2O (osmoreceptorer
OVLT, SFO)
↑törst,
SON, PVH ↑ADH
b) Krisreglering
(Stålmannen)
Låg blodvolym
a) ↑angiotensin II (SFO) och
b) ↓Baroreceptorstim. lågt BT
↑↑ADH Vasokonstriktion
(vasopressin-effekt).
”Kryptonit”: Vissa kärlbäddar…
Page 24
Modeller som försökt/-er förklara obesitas och kroppsviktsregleringen: Dålig disciplin, Miljö-/omgivningsfaktorer? Gener/biologi? motivation, viljesvag, lathet? Reglering av aptit, fett- och kroppsmassa
Page 25
- Adoptivbarn, biologiska föräldrar och adoptivföräldrar
- Enäggstvillingar Hög korrelation för enäggstvillingars vikt oavsett om de vuxit upp tillsammans eller separat Miljön varit viktigare = Viktkorrelationen lägre hos dem som vuxit upp isär.
- Tvåäggstvillingar Samma gener, delat/delar miljö Samma gener, delat/delar INTE miljö
Page 26
Leptin!!
♂29 kg vid 2 år
♀86 kg vid 8 års ålder, 57% kroppsfett
Hyperfagi, alltid hungrig (åt allt),
åldersrelaterad hyperinsulinism
ΔGuanin133, läsramen förskjuts,
trunkerat/felveckat leptin.
Hormonell reglering av aptit, fett- och
kroppsmassa
Page 27
Leptin o Frisätts från fettväven o Målorgan: ff.a. hypothalamus o Minskar aptiten/födointaget o Höjer förbränningen o Frisätts i relation till fettmassa
- Mycket fett ger mycket leptin
- Lite fett ger lite leptin
- Feed-back-system
Page 28
Obese/Ob mus (saknar leptin) Kontroll När feedback-regleringen inte fungerar Db/Db mus (saknar leptin- receptorer) Leptin verkar via leptin-receptorer (db, LEPR) i bl.a. hypotalamus Kontroll Ökat energiintag Minskad energiutgift Diabetes X X Ökat energiintag Minskad energiutgift Diabetes X X
Page 29
Leptin verkar som negativ feedback-reglering av fettmassan via leptin-receptorer i hjärnan. Mått på hur mkt. energi som finns lagrat.
Page 30
Leptin, ett peptidhormon – Adm. av biosyntetiskt leptin vid leptinbrist
Page 31
Behandling av medfödd leptinbrist med leptin Test: måltidsstorlek Före: 2000 kcal Behandlad: 180 kcal. 1400 per dag
Page 32
Leptinresistens eller nedsatt känslighet o Leptinbrist = obesitas o Obesitas = leptinbrist??? o Människor med stor fettmassa har höga leptinnivåer! o ?!?! Leptin borde minska aptiten, öka förbränningen o Paradox!
Page 33
Medfödd leptinbrist förklarar inte fetmaepidemin, men leptin spelar en nyckelroll i flera fysiologiska processer Ob/Ob mus (saknar leptin) Vildtyp Gemensam nämnare? Vanligt med avvikelser i normalfunktionerna vid svält!!
Page 34
Svälthormon, adaption till svält Fasta Tillväxt leptin ”Är barnen överviktiga för att hjärnan tror kroppen svälter”? ”Är fetman hjärnans svar på svält”? Påtaglig hunger, stresshormonfrisättning, mm Sköldkörtelfunktion Immunförsvar Insulinsignalering Fertilitet, ffa. ♀
Page 35
Lipodystrofi Generaliserad: kroppsfettsatrofi, fettet selektivt förtvinat/lagrar inte fett. Icke-fettväv överkompenserar: Fett ansamlas ektopiskt. Minskad fettmassa leder till minskade leptinnivåer. Genetiska former: Differentiering Glycerolsyntes Upptag
Page 36
Behandling av lipodystrofi med leptin Gorden P, NIDDK; Oral et al., NEJM 346:570-578 Metreleptin, Myalept®: S-triglycerider ↓ B-glukos ↓ Steatos ↓ Framgång: Leptin till en person med lågt leptin, inte pga. av mutation i leptingenen utan för att fettväven är dysfunktionell och ektopiskt fett. Behandlat svältsvaret
Page 37
o Avsaknaden av leptin påminner om hur kroppen beter sig vid svält -> energiransonering. o Svaret på svält minskar energiförlusterna ⬆överlevnad. o Bristen på leptin är den viktiga signalen. o Leptin tros numera inte primärt vara ett anti-fetma hormon. Sammanfattning av leptinbrist, lite leptin
Page 38
Hur når hormoner som leptin HT m.h.t. blod-hjärnbarriären? – Syre, koldioxid, glukos, steroidhormon och joner släpps igenom – Celler, mikroorganismer, vissa läkemedel och peptidhormon släpps inte igenom Finns ”hål” där blod-hjärnbarriär saknas. Här kan peptidhormon från blodcirkulationen signalera över blod-hjärnbarriär och in i hjärnan.
Page 39
Mediana eminencen Hypofysens baklob Tallkottkörteln Area Postrema Lamina terminalis blodkärlsorgan (Organum Vasculosum) Subfornikalorganet Cirkumventrikulärorgan (CVO) Helhjärnenivå
Page 40
Tredje ventrikeln Laterala hypotalamus Ventromediala hypotalamus Reglering av matintag via hypotalamus Mediana eminencen • En rad olika kärnor • Laterala hypotalamus (= LH eller LHA) • Ventromediala hypotalamus (VMH) o Finns fler…
Page 41
Reglering av matintag via hypotalamus • Laterala hypotalamus (LHA) – Stimulering –> ökad aptit – T.ex. ”Melanin-Concentrating Hormone” (MCH) – Lesion –> minskad aptit – Behövs för att känna hunger • Ventromediala hypotalamus (VMH) – Stimulering –> minskad aptit – Lesion –> hyperfagi, glupsk – Behövs för att känna mättnad Hetherington, Anand, Kennedy, m.fl. (1940/50)
Page 42
• PVH Paraventrikulära hypotalamus • Arkuatuskärnan (ARC) Tredje ventrikeln Arkuatuskärnan Reglering av matintag & kroppsvikt via hypotalamus Mediana eminencen Paraventrikulära hypotalamus
Page 43
Melanocortiner o Celler i ARC har kontakt med hormon från blodet via ME. o ARC är ”omkopplingsstation” mellan hormon i cirkulationen och det centrala melanocortin systemet – Neuropeptid Y (NPY) – Agouti-related protein (AgRP) – Pro-opiomelanocortin (POMC) – Alfa-melanocyt stimulerande hormon (α-MSH) – Melanocortin 4 receptorn (MC4R) – Andra kärnor utöver ARC är del av melanocortin-systemet Tredje ventrikeln Arkuatuskärnan Mediana eminencen
Page 44
Reglering av matintag via NPY/AgRP-neuroner samt POMC-neuroner AgRP α-MSH NPY LHA VMH PVH PC1/3 (kodas av PCSK1) klyver POMC till ACTH
Page 45
Mättnad Leptins effekt via POMC-neuron (och NPY/AgRP- neuron) i arkuatuskärnan (ARC) α-MSH X X PVH VMH Hungerhormon? Ghrelin!
Page 46
Defekt MC4R-gen hos människor o MC4R och alfa-MSH viktiga för viktreglering. o MC4R fungerar som mättnadsreceptor. o Defekt leptin, leptinreceptor, alfa-MSH, PCSK1 (PC1/3), MC4R upp till 10-15% av fallen med morbid obesitas. o Alla uttrycks ffa. i hypothalamus. o Mutationsbärarna uppvisar hyperfagi. o Minskad förbränning inte orsaken AgRP α-MSH NPY X X X X X X
Page 47
MC4R POMC Defekt melanocortinsystem Defekt melanocortinsystem Obesitas Insulinresistens Obesitas Endokrin rubbning Rött pigment
Page 48
Hypotalamus vikt sömn LHA
Page 49
LHA och orexin: Vikt och sömn • Orexin bildas av orexin- neuroner i LHA. • Orexin Vakenhet, hindrar sömn. • Orexin-neuroner saknas/färre hos människor med narkolepsi. • Har plötsliga episoder av REM sömn. Thannickal et al., 2020; Hara et al., 2021, Neuron
Page 50
•
Sakna orexin/sakna orexin-
neuronerna Narkolepsi
•
Orexin-receptor 2 mutation
Narkolepsi (Doberman
pincher, m.fl.)
•
Orexin, en neuropeptid
↑aptit
•
Men Orexin även
↑↑förbränning ↓fetma
•
Personer med narkolepsi
har högre BMI (gäller även
gnagare utan orexin)
Orexigen = Aptitstimulerande
LHA och orexin: Vikt och sömn
Page 51
Feber
Page 52
Feber: PoA
Page 53
Feber AA -> COX-2 -> PGH2 -> mPGES-1 -> PGE2 (= pyrogen) Arakidonsyra; Cyklooxygenas-2; mikrosomalt PGE-syntas-1; prostaglandin E2
Page 54
Feber: Efferens och afferens DMH: Dorsomediala hypothalamus RMR: Rostral medullary raphe IML: Intermediolaterala pelaren VH: Ventralhorn Shivering BAT-activation Piloerection(gåshud)? 1. 3. 4. 5. 4-5. 2. Vasoconstriction
Page 55
Men här följer sammanfattningar, instuderingsfrågor, och tips
Page 56
Övergripande sammanfattning
•
Hypotalamus och hypofysen reglerar basala kroppsfunktioner.
•
Hypotalamus reglerar hormonfrisättning från hypofysens fram- och bak-lober.
•
Hypotalamus och hypofysen reglerar tillväxt, reproduktion, förlossning och
amning m.m.
•
Hypotalamus och hypofysen reglerar vatten- och urinmängd.
•
Hypotalamus får information bl.a. från fettväven i form av hormonet leptin (är en
”fett-termostat/adipostat”). Leptinnivån återspeglar mängden lagrad energi. Lågt
leptin är en signal på underskott/t.o.m. svält.
•
Hypotalamus har hunger- och mättnads-centrum. α-MSH viktig mättnads-
neuropeptid som verkar på MC4R; NPY och AgRP viktiga hunger-neuropeptider.
•
Orexin från laterala hypotalamus bidrar till vakenhet och ökar aptiten men även
förbränningen. Narkolepsi pga. orexin-brist eller signaleringsdefekt (och ökat BMI).
•
Hypotalamus är viktig för febersvaret via MPOa, som svar på lokalt bildat PGE2 i
celler associerade till blodhjärn-barriären.
Page 57
Förslag på generella instuderingsfrågor om
hypotalamus och hypofys
•
Nämn 8 basala funktioner som regleras av hypoptalamus (nämn två som inte regleras av
hypotalamus).
•
Redogör för vilka hormoner från hypofysens framlob som regleras av hypotalamus. Hur? Vad
reglerar dessa hormoner i sin tur?
•
Redogör för vilka hormoner som frisätts från hypofysens baklob samt deras effekter och
reglering av frisättning.
•
På vilka olika sätt reglerar hypotalamus olika aspekter på reproduktion?
•
Redogör för orexins inverkan på vakenhet och ämnesomsättning.
•
Hur reglerar leptin fettmassan? Varför har det inte blivit någon succé av leptin som läkemedel?
•
Vilken roll har hypotalamus för reglering av kroppstemperaturen?
Page 58
Några extra viktiga punkter II o Vilka hypotalamiska kärnor styr adenohypofysen? o Vilka signalsubstanser från dessa kärnor påverkar insöndringen av hypofyshormoner? o Vilka celler i adenohypofysen och vilka hypofyshormoner regleras av vilken stimulerande eller inhiberande faktor? o Vad/vilka är hypofyshormonernas respektive målorgan? o Nämn en eller flera fysiologiska processer dessa hypofyshormoner påverkar. o Vad innebär hormonell feedback-reglering? Ge exempel på negativ feedback och vad för fysiologisk process som påverkas.
Page 59
Några extra viktiga punkter III o Vilka två hormoner insöndras från neurohypofysen? Var produceras de och förvaras de? o Beskriv reflexmekanismen via vilken oxytocin stimulerar värkarbetet/förlossning/igångsättning och mjölksekretionen i samband med förlossning och amning? o Hormonell feedback-reglering: Ge exempel på positiva feedback-mekanismer. o Vad har ADH för kroppslig verkan på vattennivån i kroppen till vardags? Hur påverkar ADH vattenintag och reabsorption av H2O i njurarna (receptor i samlingsrören?)? o Hur reagerar hypothalamus och neurohypofysen på hypovolemi? Vad är vasopressineffekten, hur beskriver du den?
Page 60
o Vad är leptin? Vilka fysiologiska parametrar påverkar leptin? Vad är leptin ett mått på? o Förstå skillnaden och betydelsen av lågt eller högt leptin. o Vad händer i och med kroppen då leptin-signaleringen är defekt. o Veta att system utvecklade för att överleva svält existerar. Lågt leptin kan betyda svält, skyddsmekanism sätts in. o Är leptin i läkemedelsform en bra och effektiv behandling av fetma på populationsnivå? Varför fungerar inte leptin-behandling på bred front? o Förstå att vitt fett inte är vilande utan ett aktivt, endokrint organ. Samspelar med hypotalamus. Några extra viktiga punkter IV
Page 61
o Vilka kärnor i hypotalamus påverkar kaloriintaget och förbränningen? F.f.a. Arc och PVH, och LHA samt VMH. o Visa prov på förståelse för hur AgRP- och POMC-neuroner påverkar kroppsvikten: o Vilka neuropeptider och signalsubstanser deltar? o Vad är MC4R? o Hur åstadkommer alfa-MSH mättnad via exempelvis kärnor nedströms ARH? o Hur påverkar leptin AgRP- och POMC-neuronerna? Konsekvens? o Hur yttrar sig (kroppsligt) avvikelser i människans melanokortin-system avseende kroppsvikt och aptit? o Fetma tros inte bero på bristande karaktär, dålig disciplin eller motivation, eller lathet. o Genetik inte det enda som påverkar vår vikt, men det spelar en större roll än de flesta tror. Avvikelser i gener som uttrycks i HT ger upphov till grav, monogen fetma, oftast pga. fler kalorier in än vad som spenderas snarare än minskad basalmetabolism. Några extra viktiga punkter V