Johan Dahlin
9d186a13b2
13 KiB
Leverfysiologi medicinarna T2 HT25.pdf
OCR Transcript
- Pages: 39
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00
Page 1
Vesalius.A (1538) Tabulae Anatomicae Sex johan.ruud@gu.se eller Canvas Leverfysiologi på LPG002 HT25
Page 2
o Anatomi: Repetition – Blodförsörjning och kärl o Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet o Lipidmetabolism o Aminosyrametabolism o Kolhydratmetabolism o Hormonproduktion Kalciumupptag o Plasmaproteinproduktion Svält:⬇blodprotein, ödem. Järnnivåer. o ”Läkemedelsmetabolism” Paracetamol, per oralt Översikt leverfunktioner i digestionsfysiologin/föreläsningen
Page 3
Kärlförsörjning Unikt dubbelt inlopp! o A. Hepatica, c:a <500 mL/min oV. Porta, c:a 1000 mL/min Proportioner: C:a 70:30 • ”Blodreservoar”: C:a 500-750 mL (10-15% !) • Hjärtproblem • Måltid • Portal obstruktion, kompensationsmekanism (Hepatic arterial buffer response (HABR)) Blodutlopp/avflöde: Centralvener –> V. Hepaticae (hö+vä+mellersta levervenerna) –> v. cava inferior –> –> –> –> Koeppen and Stanton: Berne and Levy (2008)
Page 4
Tunntarm Portaven Chylomikroner Lymfa Systemkretsloppet Energi, bl.a. Chylomikronrest Kolhydrater Protein Fett Glukos Aminosyror (Triglycerider) FFA, glycerol
Page 5
Galla: Lipidmetabolism Lipidnedbrytning via emulgering = finfördelning och blandning av ämnen som egentligen är oblandbara för fettupptag o Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet o Lipidmetabolism o Aminosyrametabolism o Kolhydratmetabolism
Page 6
Galla
- 90-95% vatten
- Fett, joner, m.m.
- Övrigt: Bl.a. bilirubin diglukuronid, Glutation FFA CCK från enteroendokrina I-celler, CCK-R på vagus i tarmen ⬆vagusaktivitet (vago-vagal reflex) CCK blod CCK-R i gallblåsan + vagusterminaler i blåsan i kombo Gallblåsekontraktion +Oddi-relaxation (också CCK) –> galla töms i tunntarmen
- Gallblåsa?? Symtom? Leversmärta??
- Gallsalter!
Page 7
Kolesterol Cholsyra Keno-deoxi- cholsyra
Låt oss använda produktionen av cholsyra som ett exempel för att illustrera gallsyresyntesen Primära gallsyror
Page 8
7alfa-hydroxy-kolesterol Kolesterol CYP7A1 (7-0Has) C4 CYP8B1 (12-0Has) Konjugering: glycin eller taurin (helt eller delvis som gallsalt) Kolesterol hydrofobt -> mer polär, vattenlöslig -> T/G-kolat och T/G-kenodeoxikolat BSEP över gallmembranet gallblåsan PRIMÄRA gallsalter till tunntarmen BSEP: Bile Salt Export Pump BSEP mutation? Ackumulering, kolestas, ADEK- Cholsyra (kolat) Keno-deoxi- cholsyra 1. 2. 3. Cholsyra
Page 9
Kolesterol som hydroxylerats & konjugerats Amfifila Emulgering via Emulsionspartiklar (miceller) Stor fettdroppe slås sönder Mindre fettdroppar Upptag av fett Cholsyra
- konjugat Keno-deoxi- cholsyra
- konjugat Primära gallsalter
Page 10
(No content)
Page 11
Cholsyra
- konjugat Keno-deoxi- cholsyra
- konjugat Deoxi-cholsyra (DCA) Lito-cholsyra (LCA) och ursodeoxi- cholsyra (UDCA) Primära vs. sekundära gallsalter Mikrobiota (tarmbakterier): DEkonjugering och Dehydroxylering m.m. DCA, UDCA, LCA sekundärt bildat (sekundära gallsalter)
Page 12
Enterohepatiska kretsloppet
Figur: Nature Reviews Hepatology & Gastroenterology
Återvinning!
Återupptag: C:a 95%!
Mäta
gallsalter i
perifert blod?
Sekundära gallsalter
bildas i tarmen, tas
upp via passiv
diffusion, och
återcirkuleras
Gallsalter
tas upp från
tunntarmen via aktiv
transport och
återcirkuleras till
levern
5% nyproduceras!
Skydd mot (och
finjustering av)
gallsalterna??
CA, cholic acid
CDCA, chenodeoxicholic acid
DCA, deoxicholic acid
LCA, litocholic acid
Page 13
2018 Shapiro et al. J Exp Med 2018;215:383-396 Reglering av gallsyresyntesen FXR: Farnesoid X receptor FGF: Fibroblast growth factor; FGF15 i mus; FGF19 i människa SHP: Small heterodimer partner GFR4: Growth Factor Receptor 4 (Fibroblast) βKlotho: Beta-Klotho (“börjar livets tråd och ger liv……”) Cholsyra Keno-deoxi- cholsyra CYP8B1 Kolesterol CYP7A1 C4
Page 14
Några extra viktiga punkter I o Måste kunna vilka kärl som direktförser levern. o Redogöra för vad de levererar till levern, förstå betydelsen av detta och skillnaderna. o Vilka är de dominerande primära gallsalterna och de för gallsyntesen kritiska enzymerna? Veta att de är derivat av kolesterol. o Beskriva översiktligt gallsyresyntesen. Vad är vitsen med hydroxyleringen och konjugeringen? o Förklara gallsalternas kroppsliga betydelse och hur de bidrar till fettnedbrytning (emulsifiering). o Vad är sekundära gallsalter, var och hur bildas de? o Redogöra för det enterohepatiska kretsloppet och dess fördelar. o Mekanismer för hur gallsyreproduktionen finjusteras och regleras.
Page 15
Några extra viktiga punkter II - IV Sist i kompendiet
Page 16
Galla -> Aminosyrametabolism o Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet o Lipidmetabolism o Aminosyrametabolism o Kolhydratmetabolism
Page 17
20 aminosyror (AA; amino acids) 10 är essentiella Kroppen producerar AA = icke-essentiella Hur syntetiserar och omvandlar kroppen aminosyror? Levern och aminosyrametabolism
Page 18
Principen för transaminering, i hepatocyten Aminosyror och karboxylsyror (ketosyror) Amingrupp (H2N) Karboxylsyragrupp (COOH) Ketongrupp (C = O) Ex. Alanin Aspartat Glutamat Ex. Pyruvat Oxaloacetat Alfa-ketoglutarat Enzym behövs för att flytta H2N! Ex. alfa-ketoglutarat Ketosyran energibildning: citronsyracykeln (ATP; ex. pyruvat, acetyl-CoA, oxaloacetat, alfa-keto) eller glukoneogenes (ex. alanin, pyruvat, oxaloacetat) Ex. Alanin Aspartat Glutamat Ny aminosyra proteinsyntes, fettsyresyntes, TCA-cykeln eller deaminering
Page 19
Levern och transaminaser, i hepatocyten ALT Exempel I. Glutamat + pyruvat ↔α-ketoglutarat + Alanin AST Exempel II. Glutamat + oxalacetat ↔α-ketoglutarat + Aspartat Pågående hepatocellulär skada mäts med ALAT och ASAT (CK “utesluter” muskelsjukdom) ALAT/ALT (alanin-aminotransferas) och ASAT/AST (aspartat-AT) Andra relevanta lever- och gallvägsprover: Finns fler……
Page 20
Levern och aminosyrametabolism Oxidativ deaminering via deaminaser = nedbrytning av AA och ombildning TCA-cykeln (eller transamin.) o Omfattar inte bara glutamat o Protein: C, H, O, och N Kolhydrat & fett: C, H, O o När proteiner bryts ned: Kväveinnehållande grupp kvar som restprodukt
Page 21
Aminosyrametabolism: Ureacykeln i hepatocyten o I lösning blir H2N till NH4 + o NH4+, ammonium, katjon till NH3: NH3 + H2O ⇆ NH4+ + OH- o Ammoniak (NH3) måste bort från kroppen (annars leverencefalopati)! o NH3 –> Urea–> Urin, tack vare ureacykeln och njurarna. o Eliminering av kvävegrupper sker efter deaminering av AA men även:
- Ex. av tjocktarmsbakterier portalvenen
- Oavsett källa: NH3 måste avlägsnas: Ureacykel 95% & glutamin 5%
Page 22
Aminosyrametabolism Proteinmetabolism -> Kolhydratmetabolism o Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet o Lipidmetabolism o Aminosyrametabolism o Kolhydratmetabolism
Page 23
Glukosmetabolism Glykogensyntes Glykogenolys Glukoneogenes Glykolys
Page 24
Glukos- 6-fosfat Glukos-6- fosfatas Blod Glukosmetabolism: Processer Glukos GLUT2 Glukostransport Glukokinas (fosforylerar) i levern, hög kapacitet Glukokinas/hexokinas GLUT2 över hepatocytens cellmembran vid ökade sockernivåer i blodet (ätit) Glykogenes vid överskott Glukos-1- fosfat Glykogen Glykogenolys vid lågt BS Glukos Via GLUT2 till blodet Insulin-O-beroende! Glykolys Glukoneogenes vid lågt BS Pyruvat ATP Laktat, alanin, glycerol Hepatocyt Transportör av fosforylerat glukos?
Page 25
Glukosmetabolism o Fasta/svält o Insulin! o Intag av kalorier o Glukagon, GH, Adrenalin, Kortisol Höjer BG Sänker BG ⬆Glukoneogenes: Glukagon, adrenalin, GH, kortisol ⬆Glykogenolys: Glukagon, adrenalin, (kortisol) ⬆Glykogensyntes: Kortisol… Kortisol… “Counter-regulatory hormones” Insulin: ⬆ Glykogensyntes,⬇Glykogenolys, ⬇Glukoneogenes, ⬆Glykolys
- ⬆Glukos blir till lipider. 2) ⬆Proteiner blir till lipider. 3) ⬆FFA omvandlas inte till glukos. Men 4) Proteiner och glycerol är substrat för glukoneogenesen.
Page 26
o Hormonproduktion o Plasmaproteinproduktion o ”Läkemedelsmetabolism”, per os o Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet o Lipidmetabolism o Aminosyrametabolism o Kolhydratmetabolism
Page 27
7-dehydrokolesterol (7-DHC) Vitamin D3 UV-B-strålar Solexponerad hud Hormonproduktion, med systemiska effekter I Fotokemi i huden!
Page 28
Vitamin D3 25-OH-vitamin D3 = Calcidiol Calcitriol Fysiologiska effekter av calcitriol? 1-a- hydroxylas Calcidiol Calcitriol Hormonproduktion, med systemiska effekter II
Page 29
Repetition: Calcitriol och Ca-upptag Taget från en av Jennys föreläsningar Pssst. Calcitriol stimulerar till ökat S-[Ca] via fler mekanismer, men detta är tarmeffekten
Page 30
Levern producerar flera olika plasmaproteiner Albumin :: listan är låång……!! Finns många, flera andra leversyntetiserade transportproteiner: CBG, RBG, TBG, IGFBP, transkobalamin…. och leverfrisatta plasmaproteiner, …….IGF-1, alfa- och betaglobuliner, akutfasproteiner, koagulationsfaktorer, lipoproteiner, angiotensinogen, ceruloplasmin….. Men alla ovanför är förvisso inte högrelevanta för digestionsfysiologin Transferrin: Fe Hepcidin Osmotiskt tryck!!
Page 31
Ferroportin (FP1)!! Transferrin Fe2+ Fe3+ + Transferrin Blodet Tillbakablick nummer två
Page 32
Insöndring av järn: Regleras av leverfrisatt hepcidin ! Hepcidin Ferroportin Järn
Page 33
Järnnivåer: Regleras av leverfrisatt hepcidin ! Hemokromatos Leverbiopsi med järninlagring Mutation i: Hepcidin High Fe-genen: HFE Kodar för receptor, transferrinsensor styr hepcidinmängden Hepcidin Ferroportin Järn
Page 34
Kort om biotransformation/ läkemedelsmetabolism Paracetamolintoxikation, vanligaste orsaken till akut leversvikt (encefalopati och koagulopati) i Sverige Konjugering mättad Alkolholintag Fasta, svält Paracetamol NAPQI Acetylcystein Glutation Avvikande leverprover, främst andra orsaker emellertid: C₂H₅OH, fetma, hepatiter
Page 35
o Hormonproduktion o Plasmaproteinproduktion o Läkemedelsmetabolism o Gallproduktion och enterohepatiska kretsloppet o Lipidmetabolism o Aminosyrametabolism o Kolhydratmetabolism
Page 36
Men här följer förslag på sammanfattningar och tips…
Page 37
Några extra viktiga punkter II o Vad är transaminering? Hur går det till (principen)? Vilka transaminaser är centrala? o Vad är poängen med transaminering? Ge exempel på AA och ketosyror som ingår och deras destination (i cellen/process). o Vad ”berättar” ASAT- och ALAT-halten i blodet? Vad är den relevansen av en transaminasstegring? Vilket aminotransferas är mer leverspecifikt än det andra och varför? o Hur eliminerar levern kvävegrupper (NH3) i samband med aminosyrakatabolism? Vad innebär deaminering? Varför är deaminering viktigt? När sker deaminering? o Varför är det viktigt att bli kvitt NH3? Vad kan i värsta fall hända annars (neurologiska symtom)?
Page 38
Några extra viktiga punkter III o Redogöra översiktligt för leverns roll i sockerbalansen: Begrepp, processer, molekyler, o Vilken GLUT är viktig i levern? När transporterar denna transportör glukos? Finns det gott om yttransportörer för fosforylerat glukos? o Vilka hormoner påverkar sockermetabolismen i levern (anabolism, katabolism) och hur kortfattat? o Vad är glukos-6-fosfatas (G6Pase) och vad åstadkommer enzymet? Kroppsliga situationer som påverkar mängden G6Pase? o Hur svarar levern på högt blodglukos och hanterar ett överskott av glukos i blodet? o Hur reagerar levern på lågt blodsocker? Vilka processer bidrar till att höja blodsockret och hur?
Page 39
Några extra viktiga punkter IV o Förklara hur levern tar hand om energi efter/i samband med måltid: Övergripligt, (inte biokemin på detaljnivå), avseende glukos, energibildning, metabolism av protein och fett intracellulärt och genom vilka mekanismer levern tillgodoser andra vävnaders energibehov. Kurslitteraturen är till hjälp också. o Namnge plasmaproteiner och förstadier till hormon som levern syntetiserar och beskriva deras kroppsliga uppgift (behöver inte behärska alla olika hormoners/proteiners funktion, men ha koll på några som är extra betydelsefulla för fysiologin och har med digestion att göra, såsom calcidiol (calcitriol), hepcidin, albumin). o Vad för stygg metabolit kan bildas vid paracetamolöverdosering? Under vilka tänkbara scenarier/situationer kan man tänka sig att risken för leversvikt pga. paracetamolförgiftning ökar? Hur oskadliggör levern NAPQI? Finns det ett antidot för kliniskt bruk (ja!) och vad är dess verkningsmekanism? Beakta fysiologin och glutationets betydelse mer än biotransformation i sammanhanget (ingen kurs i läkemedelsmetabolism)!