medical-notes/content/Fysiologi/Block 1 - Nervcellsfysiologi/Gabriels anteckningar/Nervcellsfysiologi.md

source, lecture, block

source	lecture	block
Gabriels anteckningar	Nervcellsfysiologi	1

Nervcellsfysiologi

Nervcellsfysiologi

• ​ Aktionspotentialen är nervcellens elektriska signal som gör det möjligt för kroppen att snabbt ta emot information från omgivningen och initiera passande reaktioner t.ex vid smärta (reflex).

• ​ I hjärnan finns engram (minnesspår) som består av konstellationer av nervceller, nätverk.

Starka synapser gör nätverket stabilt.

Ett begrepp (t.ex äpple) motsvaras av ett specifikt engram.

När vi ser eller tänker på äpplet aktiveras nätverket genom aktionspotentialer → vi upplever eller återkallar begreppet (ett minne).

• ​ Aktionspotential

Hos alla nervceller pågår hela tiden en “balans” mellan två typer av processer.

Excitatoriska processer ökar sannolikheten för att en aktionspotential uppstår och leder till excitation, membranpotentialen närmar sig tröskel för ap.

Inhibitoriska processer minskar sannolikheten för aktionspotential och ger inhibition, alltså att membranpotentialen förskjuts bort från tröskelvärdet

• ​ Excitation och inhibition kan delas in i två huvudgrupper

Synaptisk excitation & inhibition

• ​ Glutamat-synapser utgör 85% av hjärnans synapser och bidrar till excitation.
• ​ GABA-synapser utgör 10-15% av hjärnans synapser och bidrar till inhibition.

• ​ I dessa synapser finns ligandstyrda jonkanaler (med receptorer) för antingen glutamat eller GABA.

Intrinsic excitation & inhibition

• ​ Utöver de synaptiska och ligandstyrda jonkanalerna (glutamat och GABA) finns många jonkanaler över hela nervcellen som utgör intrinsic excitation respektive inhibition

Dessa är oftast spänningsstyrda.

• ​ Intrinsic excitation: Na och Ca kanaler
• ​ Intrinsic inhibition: K och Cl kanaler

!image-6a6b7dee2cd4.png

!image-47428c603724.png

!image-5fc5ef334078.png

• ​ Intrinsic/synaptisk excitation/inhibition är dynamiska och förändras kontinuerligt för att anpassa hjärnans aktivitet efter aktuella behov (möjliggörs av plasticitet & modulering).

• ​ Plasticitet

Hur synaptiska signaler kan förstärkas eller försvagas.

Om synapser förstärks → nya engram bildas → inlärning

Om synapser försvagas → gamla engram suddas ut → glömska

• ​ Modulering

Hur lätt engram aktiveras och är tillståndsberoende.

Modulering påverkas av modulatoriska neurotransmittorer (såsom dopamin, serotonin, acetylkolin osv).

Tillståndsberoende, engram/minnen aktiveras utifrån behov:

• ​ Om du är magsjuk → sannolikheten att tänka på ett äpple är liten

• ​ Om du är hungrig → sannolikheten ökar

• ​ Elektrofysiologi – läran om elektrisk aktivitet i biologin

Patch Clamp: Teknik för att mäta elektriska signaler på enstaka jonkanaler eller en cell.

Enstaka synapser (mer än 1015 i hjärnan) kan studeras för att se ifall signalsubstans frisätts.

Cellnivå: mäter membran- och aktionspotential.

EEG mäter aktivitetsnivån av olika nervceller i hjärnan samtidigt vilket bidrar till förståelsen av engram.

Dessa studeras för olika djurraser, människans cortex studeras under operationer eller via odling av stamceller.

Mekanismerna mellan olika djurarter är konserverade och därmed är jämförelser möjliga. Membranpotential

• ​ Membranpotential är spänning över membran, alla celler i kroppen har en negativ membranpotential.

• ​ Membranpotential beror

Jonkoncentration skillnad i ICM och ECM

• ​ Jonkoncentrations gradienten upprätthålls av energikrävande pumpar och transportörer.

T.ex Na/K-pumpen

Jonkanaler i membranet.

!image-6a450897b148.png

!image-4229653bfb61.png

• ​ Joner påverkas av den elektrokemiska gradienten, dvs kombinationen av koncentrationsgradient och laddningsskillnad.

Eftersom det finns fler K⁺ i cellen (ICM) diffunderar K⁺ ut mot ECM längs koncentrationsgradienten. Insidan är negativ pga kvarvarande anjoner (t.ex fosfatgrupper och proteiner) vilket drar K⁺ tillbaka in.

Jämviktspotentialen är den membranpotential (spänning) där den elektriska drivkraften och koncentrationgradientens drivkraft för en viss jon tar ut varandra, så att nettoflödet av jonen blir noll.

Om membranet endast är permeabelt för en viss jon, kommer membranpotentialen att motsvara den jonens jämviktspotential.

Cellens mp är en sammanvägning av aktuella jämviktspotentialer, dvs utifrån vilka jontransportörer som är aktiva

• ​ T.ex om Na-kanalen vid ett ögonblick, kommer natriums jämviktspotential att dominera cellens mp

• ​ Vid vilomembranpotentialen är nettoflödet av joner noll.

• ​ Jonkoncentrationer

Koncentrationsgradienter hålls konstanta för att undvika sjukdomar.

De upprätthålls av energikrävande pumpar och av transportörer som använder passiv eller sekundär aktiv transport.

Natrium

• ​ EC: 150 mM

• ​ IC: 18 mM

Kalium

• ​ EC: 3 mM

• ​ IC: 135 mM

Kalcium

• ​ EC: 1 mM

• ​ IC: 0,1 μM

Klorid

• ​ EC: 120 mM
• ​ IC: 7 mM Frågor 1.​ Vad är membranpotential? Hur uppstår det? 2.​ Förklara jämviktspotentialen och hur den bidrar till att bilda membranpotentialen. 3.​ Vad är jonkoncentrationerna för klorid, kalcium, kalium, natrium.

!image-e6fe08d933d0.png

Jämviktspotential

• ​ Mha Nernst ekvation kan jämviktspotentialen för en jon beräknas.

Kvoten av jonkoncentrationen ECM/ICM

• ​ ENa = + 60 mV

Högre [Na⁺] ute än inne → Na⁺ strömmar in i cellen.

• ​ EK = -100 mV

Högre [K⁺] inne än ute → K⁺ strömmar ut ur cellen.

• ​ Positiv jämviktspotential innebär högre konc. på utsidan och vice versa (för en positiv jon).

• ​ Förutsätt en cell med olika joner med olika jonkoncentrationer IC och EC, dock finns det inga jonkanaler. Både ICM och ECM är elektroneutrala (lika mycket positiva och negativa laddningar):

Nu sätter vi en kalium-kanal i cellen

• ​ K⁺ diffunderar ut till ECM (pga gradienten).

• ​ När K⁺ lämnar blir insidan mer negativ och utsidan mer positiv → en membranpotential uppstår.

• ​ Membranpotentialen byggs upp tills den balanserar K⁺-diffusionskraften så att nettoflödet av K⁺ upphör, en jämvikt uppstår.

• ​ Membranpotentialen motsvarar då K⁺ jämviktspotential, cirka –100 mV.

Natrium-kanal

• ​ Detsamma gäller för natrium, dock diffunderar Na+ in (pga gradienten)

• ​ Elektrisk spänning bildas (insidan positiv, utsida negativ).

• ​ Membranpotential = jämviktspotential = +60 mV

Klorid och kalcium påverkar membranpotentialen i mindre utsträckning

• ​ Kalcium har mycket lägre koncentration i både ECM och ICM jämfört med natrium och kalium. Därför har Ca²⁺ mycket mindre effekt på membranpotentialen och kan ofta försummas.
• ​ Klorid saknar egen ATP-driven pump, därmed påverkar den inte membranpotentialen, utan ställer in sig efter membranpotentialen som huvudsakligen bestäms av Na & K jämviktspotentialer.

• ​ Vilomembranpotentialen för nervceller är -70 mV.

I en vilande nervcell dominerar K⁺-kanaler så membranpotentialen ligger närmare K⁺ jämviktspotential än mitt emellan Na⁺ och K⁺. Frågor 1.​ Vad beskriver Nernst ekvation?

!

2.​ Hur skapas jämviktspotentialer för natrium, kalium, klorid och kalcium och hur bidrar de till membranpotentialen? 3.​ Vad är vilomembranpotentialen för nervceller? Jonkanaler

• ​ Celler har många olika jonkanaler som kan vara:

Spänningkänsliga

Ligandstyrda

Ligandstyrda från insidan, en form av second messenger finns IC och även kalcium

Temperatur-reglerad

Mekaniskt-reglerad

Vätejoner - pH känsliga

Läck-kanaler – alltid öppna och ansvarar för vilomembranpotential

• ​ Läck-kanalerna är oftast selektiva.

• ​ Det finns många olika läckkanaler för kalium som strömmar ut medan natrium har färre, Na strömmar in.

• ​ Jonkanalerna kan ha selektivitet för t.ex Na, K, Na/K, C. Frågor 1.​ Vad är en läckkanal och varför är den viktig? Membranpotential

• ​ Vilomembranpotentialen är -70 mV

• ​ Jämviktspotentialen för: Na +60 mV, K -100 mV, Cl -75 mV

• ​ Depolarisering innebär att membranpotentialen går mot noll, dvs att polariseringen (spänningsskillnad över membranet) minskar.

Na-kanaler öppnas: depolarisering sker.

• ​ Hyperpolariseringen innebär att mp går mot negativa värden, polariseringen ökar.

K-kanaler öppnas: hyperpolarisering sker.

• ​ Repolarisering innebär återpolarisering till vilomembranpotentialen.

Begreppet brukar användas endast efter depolarisering.

• ​ Depolarisering och hyperpolarisering påminner om excitation och inhibition.

• ​ Excitation och inhibition utgår dock från tröskelvärdet.

Excitatoriska processer orsakar depolarisering

!

Inhibitoriska processer orsakar hyperpolarisering.

Dock gäller detta inte alltid då depolarisering och hyperpolarisering utgår från membranpotentialen.

• ​ The Goldman equation beräknar vilomembranpotentialen

Permeabiliteten för respektive jon väger mycket i ekvationen tillsammans med jämviktspotentialer. Aktionspotential

• ​ Aktionspotentialen är en kortvarig och kraftig depolarisering av mp följt av en repolarisering, varar i ca 1 ms.

• ​ Depolarisering sker när spänningsstyrda Na⁺-kanaler öppnas (öppningen är kortvarig) → Na⁺ strömmar in i cellen och membranpotentialen blir mer positiv (depolarisering), närmar sig natriums jämviktspotential.

Ju mer depolarisering, desto högre sannolikhet att fler Na⁺-kanaler öppnas (positiv feedback).

När tillräckligt många kanaler öppnas når membranet tröskelvärdet → aktionspotential utlöses.

Membranpotentialen närmar sig natriums jämviktspotential under denna fas.

• ​ Repolarisering

Na⁺-kanaler öppnas kortvarigt (1-2 ms) och inaktiveras sedan.

• ​ Na⁺-kanaler måste först inaktiveras innan de kan stängas helt, vilket tar cirka en tusendels sekund.

Inaktiveringen bryter positive-feedback-loopen

Inaktiveringen orsakar därmed att cellmembranets permeabilitet blir störst för kalium.

Depolariseringen orsakar även att fler spänningsstyrda K+-kanaler öppnas (dock öppnas de långsammare än Na-kanaler) vilket påskyndar repolariseringen.

• ​ Tröskel

När tröskelvärdet uppnås utlöses en kortvarig och kraftig depolarisering, en aktionspotential, all-or-none.

Tröskelvärdet är membranpotentialen där natrium-inflödet precis överstiger kalium-utflödet. Då utlöses ap och inget kan hindra positiv-feedback-loopen (förutom inaktiveringen).

Tröskelvärdet uppnås oftast av en initial depolarisering orsakad av excitatoriska processer såsom glutamat synapser.

Vid –70 mV balanserar Na⁺-inflödet K⁺-utflödet.

!

!

Vid –65 mV blir Na⁺-inflödet lite större än K⁺-utflödet. Vanligtvis återgår membranpotentialen då till vilomembranpotential.

Men om depolariseringen fortsätter, öppnas fler och fler Na⁺-kanaler och en positiv feedback-loop startar mot aktionspotential.

Tröskeln är lägst vid Axon Initial Segment (AIS) pga hög densitet av Na-kanaler. Ap startar från AIS och sprider sig. Frågor 1.​ Vad är en aktionspotential? Beskriv hur aktionspotentialen startar, vad ap beror på och hur repolariseringen sker. 2.​ Vad är tröskelvärdet? Vad orsakar att tröskelvärdet uppnås? 3.​ Varför är tröskeln lägst vid AIS?

Fortledning av aktionspotential

• ​ Bilden visar ett axon med aktionspotential som är på väg mot höger och har sitt maxvärde i mitten.

Maxvärde: Membranpotential = + 30 mV

Framför: Vilomembranpotential = -70 mV

• ​ Ap har inte påverkat detta segment än

Bakom: Vilomembranpotential = -70 mv (repolariserat)

• ​ Alltså finns en laddningsskillnad inuti nervcellens axon, dvs spänning.

• ​ Strömmen som genereras av spänningsskillnaden sprider sig inuti axonet (från depolariserat segment mot vilopotential) och utanför axonet i en sluten krets

Praktiskt då strömmen på utsidan av membranet kan mätas.

• ​ Jonströmmen i insidan bidrar till att depolarisera framförliggande membran och fler spänningsstyrda Na-kanaler aktiveras vilket genererar en ny ap.

• ​ Processen upprepas med den nya ap och längs axonet.

• ​ På detta sätt fortplantas ap längs axonet.

• ​ Notera att ap sprider sig även till dendriterna och soma, alltså retrograd.

• ​ Notera att trots samma jonström bakåt depolariseras inte det bakåtliggande membranet eftersom Na⁺-kanalerna där är inaktiverade och inte kan öppnas

• ​ Ledningshastighet beror på

Diameter

• ​ Ökad diameter = snabbare ledningshastighet

!

!

• ​ Större axondiameter minskar resistansen på jonströmmen vilket gör att strömmen kan depolarisera membranet längre fram.

Myelin

• ​ Myelin isolerar axonet och därmed sänker axonets kapacitans, förmåga att hålla laddningar.
• ​ Detta bidrar till att färre laddningar krävs för att uppnå samma membranpotential/aktionspotential.

• ​ Därmed kan strömmen snabbare depolarisera längre fram och snabbare, från en nod till en annan.

Temperatur

• ​ Ledningshastigheten ökar med temperaturen till en viss gräns.
• ​ Mest optimala är 370C
• ​ Positivt med ökad T: Reagerar snabbare med hög T, snabbare depolarisering
• ​ Negativt med ökad T: Inaktiveringen går också snabbare.

• ​ Vid brytpunkten där inaktiveringen sker så pass snabbt att inga joner hinner transporteras. Frågor 1.​ Förklara hur aktionspotentialen fortleds. 2.​ Ange tre olika faktorer som påverkar ledningshastigheten och hur.

Snabbaste ledningshastighet är 100 m/s medan segaste 0,1 m/s Refraktäritet

• ​ Refraktäritet är den period efter en aktionspotential då nervcellen inte kan, eller har svårare att, generera en ny aktionspotential och “känner ingen stimulans”.

• ​ Absolut refraktkär period

Direkt efter utlöst ap som varar i någon/några millisekunder.

Omöjligt att få ny ap då Na-kanalerna är inaktiverade (varken öppna/stängda)

• ​ Relativ refraktär period

Alla de spänningsstyrda kanalerna återvänder inte tillsammans från inaktiverat läge till stängt läge, utan successivt, en efter en.

Ju fler kanaler som övergår till stängt läge, desto enklare att få ny ap.

Alltså är ap möjligt, men med högt tröskelvärde.

Tar ca 10 millisekunder.

Under denna period är membranpotentialen hyperpolariserad på grund av kvarstående öppna K⁺-kanaler vilket gör att membranpotentialen ligger längre från tröskelvärdet än normalt.

!

• ​ Refraktäritet utgör alltså en begränsning på antal ap en nervcell kan generera under en viss period, maximalt 500 ap/s.
• ​ De flesta nervcellerna har ett maximum runt 100-200 ap/s Frågor 1.​ Vad innebär refraktäritet? Vad är skillnaden mellan absolut och relativa?