Johan Dahlin
daa6eeb5e3
8.9 KiB
source, lecture, block
| source | lecture | block |
|---|---|---|
| Gabriels anteckningar | Farmakologiska receptorer | 1 |
Farmakologiska receptorer
Farmakologiska receptorer
-
Översikt
Receptorer är mottagarstrukutrer (av protein) som binder in ligander, även kallas “first messengers” (samlingsnamn för många olika typer av substanser). Vissa receptorer för vidare information IC via second messenger.
Det finns två typer av receptorer, cellmembranbundna och intracellulära
Receptorer kan integreras med varandra (oberoende av typ), t,ex slå sig samman (t.ex ryanodinreceptor-kanal + DHP i muskelcellens SR).
Cellmembranbundna receptorer
Förankrade i cellmembranet – oftast rörliga
Metabotropa receptorer
Påverkar cellaktiviteten via signalerings-kaskad
- T.ex G-proteinkopplade receptor
Har extracellulär domän
- Ligand binder till receptorens extracellulära domän → receptorn ändrar konformation → G-proteinet aktiveras genom att byta GDP mot GTP → aktiverat G-protein startar en signaleringskaskad i cellen → GTP hydrolyseras tillbaka till GDP → signalen avslutas.
Jonotrop receptor
ligandstyrd jonkanal
- Receptor som också är en jonkanal!
- Ligandbindning inducerar konformationsändring där jonotrop receptorn öppnar upp jonkanalen
- T.ex GABAA
→ 2st GABA binder in → Cl-kanal öppnas → Cl
strömmar passivt in → desensitiseras → stängs
- Gemensamt: Liganden binder till EC domän som inducerar konformationsändringar och aktiverar receptorn.
Intracellulära receptorer
Dessa receptorer finns i insidan av cellen och liganden måste drf transporteras in (oftast är liganden fettlöslig→diffusion över membran)
Receptorerna är oftast bundna till inhibitoriska proteiner när de är inaktiva. När liganden binder in → inhibotirska proteiner lossnar.
Två aktiva proteiner smälter samman → bildar dimer (dimeriseras) → transporteras till cellkärnan och påverkar genuttryck (transkriptionsfaktorer)
IC receptorers effekt är långvariga men tar längre tid, eftersom genuttryck → proteinsyntesen påverkas vilka är tidskrävande processer.
-
Skillnader mellan membranbundna/IC receptor
Plats: På utsidan av membranet resp. intracellulärt.
Ligand: Stannar på utsidan resp. transporteras till cellkärnan. + Olika typer av ligander (oftast hydrofila resp. hydrofoba)
Tar kort tid att få effekter resp. lång tid.
Effekt: Oftast kortvarig resp. långvarig Frågor 1. Hur fungerar intracellulära receptorer? Farmakologiska receptorer
- Receptorn oftast återvänder till utgångsläget efter väldigt kort period.
-
Liganderna oftast är reversibla, men få ligander är irreversibla (ovanliga).
Key-and-Lock: Nyckel (ligand) och nyckelhål (receptor)
-
Vid ligand-receptor interaktion uppstår olika kemiska bindningar.
Bindningar som väte-, van der Waals, hydrofoba krafter mfl. verkar tillsammans och är bakom bindningsstyrkan mellan ligand o receptor.
Receptorer har en ficka med specifika aa som kan orsaka olika typer av kemiska interaktioner.
Liganden måste ha en passande struktur och kemisk uppbyggnad för att kunna “falla ner i receptorn” och få relativt god bindningsstyrka.
-
Lika löser lika: polära binder polära, opolära binder opolära.
Med lämplig passform och kemiska egenskaper induceras konformationsändring i receptorn.
-
G-proteinkopplat receptorer
Finns stor affinitet mellan liganden och receptor (ligand “sugs” in).
Ligand binder in → konformationsändring i receptor → (receptor fungerar som GEF, byter ut GDP mot GTP i G-proteinet) → G-proteinet ändrar form, a-subenheten lossnar → a-subenheten påverkar målproteiner såsom spänningskänsliga kanaler.
Så aktiveras G-proteinkopplade receptorer, såsom GABAB
När GTP hydrolyseras återgår G-protein till inaktivt tillstånd.
-
Väldigt många olika system i kroppen utnyttjar receptorer
Neurotransmission
!
- Aktionspotential → Vesiklar med ligander frisätts till målreceptor, t.ex till muskler
-
Elektriska signaler överförs till kemiska.
Endokrina systemet
-
Endokrina körtlar frisätter hormoner i blodet → hittar slutligen målreceptor.
Immunsystemet
- Aktivering av receptorer på immunceller är grunden till att utlösa immunsvar. Farmakologi
- Receptorer är därför måltavla inom farmakologi.
-
Många läkemedel verkar genom att påverka receptorer, hämma/aktiver
Smärt, diabetes, hypertoni osv
-
Agonister – ligander som binder och stimulerar/aktiverar receptorn
Har förmåga att påverka receptorn → svar induceras
Endogena (från kroppen) substanser som binder receptorer är agonister
- ACh, GABA, glutamat, kortisol, serotonin osv.
-
Endogen substans namnger ofta receptorn, men inte alltid
En agonist kan aktivera receptor som i sin tur hämmar mottagarcellen.
En typ av receptor kan finnas i många olika typer av celler
- En agonist kan därmed ge många olika effekter.
-
Farmakologisk utmaning → biverkningar
Receptorer har oftast olika subtyper.
-
Agonistens svar kan moduleras via substanser/joner
Många receptorer oftast har flera olika bindningsställen.
Om specifika substanser binder tsm med agonisten påverkas agonistens svar → hämmas eller stimuleras.
Vissa receptorer kan reagera på olika endogena agonister
Vissa receptorer är både ligand- och spänningsstyrda, t.ex NMDA:
- Huvudtransmittorn: glutamat
- Co-agonist: Glycin eller D-serin (måste binda för kanalöppning).
- Spänningsberoende: Depolarisering krävs för kanalöppning
!
- Modulerande substanser: Flera endogena och exogena ämnen påverkar receptorn, t.ex alkohol och ketamin (hämmar). Frågor 1. Varför är receptorer viktiga inom farmakologi? Varför kan receptorer orsaka farmakologisk utmaning? Vad är agonister? 2. Hur moduleras agonisten? Ge exempel. Dos-responskurva
-
Ett sätt att illustrera relationen mellan effekten när en viss agonist binder till receptor, en enskild effekt från interaktionen studeras.
Kan ske i vitro, försöksdjur, människa
-
Effekten mäts ständigt i olika punkter av dos/blodkoncentration.
Inga tidspunkter!
-
Eventuellt uppnås ett fysiologiskt tak trots att receptorerna oftast ej är mättade
Detta beror på fysiologiska begränsningar (såsom maxpuls).
Celler kommer att uppnå maximal respons/effekt med aktivering av bara ett fåtal receptorer, inte alla.
-
T.ex perifer fatigue i muskler. Trots hög [ACh] EC och tillgängliga AChR kontraheras muskelfibern inte ej pga hög [Pi] IC → en skyddsmekanism mot överansträngning.
Vid denna punkt ger ökad dosering inte ökad respons.
-
Affiniteten mellan liganden och receptorn samt dosen är avgörande för hur mycket ligand som binds till receptorer → avgörande för effekt.
Ligand med högre affinitet binder mer än ligand mer lägre affinitet.
Ju mer ligander som tillsätts desto mer ligand-receptorkomplex.
Sigmoidal kurva (dos på logartmisk x-axel)
-
Emax = maximal effekt
S.k efficacy
Ju brantare kurvan är desto mer effekt
-
Potens är mått agonistens tillslagskraft
Måtten man utgår från oftast är EC50
-
Effekten när koncentrationen ger 50 % av maximal effekt.
Ju lägre EC50 desto större potens och vice versa
-
Låg EC50 → låga doser krävs för att nå 50% av Emax (efficacy) → kurvan ligger åt vänster. Motsatsen gäller för låg potens.
På bilden syns olika agonister med samma efficacy, dock varierar deras potens, där A har högst potens.
-
Agonister som läkemedel
Många läkemedel är agonister som specifikt stimulerar en receptor eller en grupp av receptorer.
Eftersom olika receptorer har olika affinitet för agonister bör läkemedlet doseras så att endast de önskade receptorerna aktiveras.
-
Hög dosering kan orsaka att oönskade receptorer stimuleras.
-
Antagonister
Substanser som binder receptorer och förhindrar aktivering av receptorn genom att (oftast) reversibelt binda in till samma bindningsställe som agonisten kan binda till.
Antagonister kan ha hög affinitet men inducerar ingen konformationsändring i receptorn → ingen effekt.
Många läkemedel är antagonister
-
Minskar effekten av en agonist (potensen minskar)
T.ex vid överdosering av morfin → morfin-receptorer kan inhiberas av antagonister som “tävlar” med agonisten om bindningsplatser.
Ingen dos-responskurva pga ingen effekt. Frågor 1. Varför ritas dos-responskurvan, vilka variabler (x,y) visas i kurvan? 2. Be exempel på fysiologiskt tak. 3. Vad är efficacy respektive potens?