Johan Dahlin
9d186a13b2
74 KiB
Njurarnas fysiologi och farmakologi kompendium .pdf
OCR Transcript
- Pages: 34
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00
Page 1
NJURARNAS FYSIOLOGI OCH FARMAKOLOGI
Jenny Nyström & Börje Haraldsson
Institutionen för Neurovetenskap och Fysiologi
Mer information via e-post jenny.nystrom@gu.se
Göteborg 2022
Page 2
2
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Innehåll:
UPPLÄGG ........................................................................................................................................ 3
INTRODUKTION ............................................................................................................................. 3
KROPPENS VÄTSKERUM OCH TRANSPORTPROCESSER ........................................................ 4
KROPPENS VÄTSKERUM .................................................................................................................................. 4
VÄTSKEBALANS ............................................................................................................................................. 5
MEKANISMER BAKOM TRANSPORT................................................................................................................... 5
OLIKA TYPER AV ÖVERVÄTSKNING .................................................................................................................. 7
BASFAKTA OM NJURARNA ......................................................................................................... 8
NJURENS FUNKTIONELLA ENHET, NEFRONET .................................................................................................... 8
BLODFLÖDE ................................................................................................................................................... 8
URINPRODUKTIONEN ................................................................................................................... 9
VAD SKER I GLOMERULI?............................................................................................................ 9
VAD SKER I PROXIMALA TUBULI? .................................................................................................................. 11
AQUAPORINER ............................................................................................................................................. 12
HENLES TUNNA LOOP ................................................................................................................................... 12
TJOCKA ASCENDERANDE DELEN AV HENLES LOOP, TAL ............................................................................... 13
DISTALA TUBULI OCH SAMLINGSRÖREN ......................................................................................................... 13
NJURMÄRGEN .............................................................................................................................................. 14
MOTSTRÖMSUTBYTE .................................................................................................................................... 14
VASA RECTA ............................................................................................................................................... 17
FINAL URIN .................................................................................................................................................. 18
REGLERING AV URINUTSÖNDRING ......................................................................................... 18
MYOGEN AUTOREGLERING............................................................................................................................ 18
GLOMERULO-TUBULÄR BALANS .................................................................................................................... 18
DEN JUXTAGLOMERULÄRA APPARATEN ......................................................................................................... 19
ANTIDIURETISKT HORMON, ADH .................................................................................................................. 20
FÖRMAKSNATRIURETISK PEPTID, ANP .......................................................................................................... 21
KROPPENS ELEKTROLYTER ...................................................................................................... 21
SYRA-BAS BALANSEN ................................................................................................................................... 21
KALIUM ....................................................................................................................................................... 22
FOSFAT ........................................................................................................................................................ 22
NJUREN SOM ENDOKRINT ORGAN .......................................................................................... 23
ERYTROPOETIN, EPO ................................................................................................................................... 23
VITAMIN D3 ................................................................................................................................................. 23
PARATHYROIDEA HORMON, PTH................................................................................................................... 23
URINVÄGARNA & BLÅSTÖMNING ........................................................................................... 23
MIKTION ..................................................................................................................................................... 23
FARMAKOLOGI ............................................................................................................................ 24
DIURETIKA .................................................................................................................................................. 24
ACE-HÄMMARE OCH ANGIOTENSIN II RECEPTOR-1 BLOCKERARE .................................................................... 24
NSAID TILL PATIENTER MED HÖG HALT CIRKULERANDE RENIN ...................................................................... 25
LÄKEMEDEL VID NEDSATT NJURFUNKTION ..................................................................................................... 26
NJURFUNKTION, UNDERSÖKNINGAR ..................................................................................... 26
RENAL ANGIOGRAFI ..................................................................................................................................... 26
DATORTOMOGRAFI OCH ULTRALJUD NJURAR & URINBLÅSA ............................................................................ 26
NJURBIOPSI .................................................................................................................................................. 26
RENOGRAM .................................................................................................................................................. 26
URINANALYS ............................................................................................................................................... 27
CLEARANCE ................................................................................................................................................. 27
AKTIV UREMIVÅRD .................................................................................................................... 28
PERITONEALDIALYS, PD ............................................................................................................................... 29
NJURTRANSPLANTATION .............................................................................................................................. 30
EXPOSÉ ÖVER PATOFYSIOLOGISKA TILLSTÅND ................................................................. 31
AKUT NJURSVIKT ......................................................................................................................................... 31
KRONISK NJURSVIKT .................................................................................................................................... 32
NEFROTISKT SYNDROM ................................................................................................................................. 32
GLOMERULONEFRIT ..................................................................................................................................... 33
RENAL HYPERTONI ....................................................................................................................................... 33
INFEKTIONER I URINVÄGARNA ...................................................................................................................... 34
Page 3
3
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Upplägg
Njurarna är spännande och intressanta organ vars huvuduppgift är att bevara
kroppens interna miljö. Ämnet uppfattas ibland som komplicerat, men mycket beror
nog på att vi här knyter ihop kunskap från många andra delområden, cirkulation,
endokrinologi, cellfysiologi, metabolism, autonoma nervsystemet, neurofysiologi,
syra-bas balans, m.m.
Efter en kort introduktion följer ett teoretiskt block med basfakta. Det påföljande
seminariet kräver kunskap om basal njurfysiologi och man får läsa på ”under resans
gång”. En laboration illustrerar effekterna av antiduretiskt hormon, ADH, och
diuretika. Genomgången av njursystemet fortsätter följt av en föreläsning om
njurarnas patofysiologi. Genom att blanda teori och praktik (om än i digital form just
nu) hoppas vi som undervisar på njurblocket att kursavsnittet ska bli precis så
stimulerande och givande som det är att forska kring och behandla njursjukdom på
labbet och på kliniken. Detta kompendium ska ses som en källa till lite extra
information och som ett komplement till rekommenderad litteratur och
föreläsningarna.
Introduktion
Vad gör egentligen våra njurar? Jo, de är helt avgörande för att bevara homeostas,
dvs för att upprätthålla en konstant miljö kring kroppens alla celler. För att klara sin
uppgift så behöver njurarna:
a) hålla kroppsvattnet helt konstant
b) hålla koncentrationerna av ALLA
salter inom snäva intervall
c) sköta syra-bas regleringen sett över
längre sikt
d) utsöndra gifter (och spara på
"nyttigheter")
e) ha en endokrin produktion och
f) medverka till normal benbildning.
Njurarna filtrerar 180 liter per dygn varav merparten reabsorberas och cirka 1½ L
utsöndras i form av färdig urin.
För att illustrera njurarnas fysiologiska effekter så kan vi se vad som händer när
njurfunktionen försämras. Vi kan alla donera en njure utan att vår hälsa riskeras,
men hur mycket njurfunktion klarar vi oss med? Blir vi sjuka när vi har en tredjedel
kvar? Nej, först när njurfunktionen sjunker under 20% börjar vi få symtom i form av
anemi, trötthet och koncentrationssvårigheter. När vi bara har 10% av normal
njurfunktion uppträder mängder med symtom: Klåda, aptitlöshet, illamående,
kräkningar, muntorrhet, metallsmak i munnen, ökad törst, "myror i benen", ökad
blödningsbenägenhet, ökad katabolism, hyperlipidemi, minskad glukostolerans,
Ämne: Filtrerad mängd : Reabs.%:
Vatten
180 liter
99 %
Na
575 g
99+ %
Cl
692 g
99+ %
HCO3
275 g
99.9+ %
K
28 g 80-95 % Glukos 180 g 99.9+ % Urea 56 g 50 % Albumin 10g 99.9+ % Tabell 1 Hur njurarna hanterar olika ämnen.
Page 4
4
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
minskat sexuellt intresse/förmåga, m.m.. När 95% av njurfunktion har förlorats så
klarar vi inte längre vår överlevnad utan aktiv uremivård.
Kroppens vätskerum och transportprocesser
Kroppens vätskerum
Vattnet fördelas i olika rum (så kallade kompartment) som skiljer sig åt när det
gäller fördelningen av elektrolyter, proteiner, m.m. Mellan de olika vätskerummen
finns cellmembran med mer eller mindre dålig genomsläpplighet eller mer läckande
kapillärväggar.
För att mäta de olika volymerna används ofta principen om färgspädning. Bilden
nedan visar hur man kan beräkna plasmavolymen.
Figur 2 Bestämning av plasmavolym görs genom att injicera känd mängd av ett känt
ämne, t.ex. I125-albumin. Plasmakoncentrationen visas i figuren och genom att dra
linjen mot tiden noll får man den koncentration då inget har eliminerats och albuminet
har blandats väl i plasmavolymen.
Figur 1 Bilden beskriver hur vattnet är fördelat i en vuxen person med en vikt
(BW) om 75 kg, där TBV betyder totalt kroppsvatten, ICV intracellulär volym,
ECV extracellulär volym, ISV interstitialvätska och PV plasmavolym.
Page 5
5
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Notera att 2/3 av vattnet finns inuti cellerna där det finns en helt annan fördelning av
elektrolyter än extracellulärt. Det viktigaste att minnas är att natriumhalten är hög
utanför cellerna och låg inuti, för kalium är det tvärtom om och för kalcium gäller
att den finns i en försvinnande låg koncentration inne i cellerna.
Elektrolyt
Extracellulär konc. (mmol/L)
Intracellulär konc. (mmol/L)
Na
130
12
K
4
140
Ca (fritt)
1.25
0.0001
Tabell 2 Koncentrationerna av viktiga katjoner intra- och extracellulärt. OBS! Dessa absolutvärden
är viktiga detaljer att komma ihåg!
Cellmembranen är mycket mer genomsläppliga för kalium än för natrium och över
cellmembranen finns en negativ vilopotential om cirka -90 mV. För att upprätthålla
dessa "skilda världar" krävs aktiva och välfungerande pumpar i form av 3Na/2K-
ATPas.
Vätskebalans
Det måste råda en balans mellan vårt intag av vätska och de vätskeförluster vi har. I
annat fall skulle vår kropp svullna upp eller riskera att torka ut.
Intag:
Förluster:
Dryck, 1½ liter
Urin, 1.4 liter
Mat, 600 ml
Svett, 100 ml
Metabolism, 200 ml
Avföring, 100 ml
Avdunstning via hud, 350 ml via andning 350ml (perspiratio insensibilis) Totalt 2300 ml/d Totalt 2300 ml/d Tabell 3 Exempel på vätskebalans hos en normal vuxen person utan feber. Självklart är intaget vi mat och dryck något som kan variera men principen för fördelningen gäller. Mekanismer bakom transport Aktiv transport Transport av vätska och däri lösta substanser sker med hjälp av aktiv eller passiv transport. Med aktiv transport menas att transporten direkt kräver tillförsel av energi, ett exempel är det Na/K-ATPas som beskrevs ovan där salterna förs från en låg koncentration till en hög med hjälp av ATP konsumtion. Cytoplasma har en negativ potential om cirka –70 mV och dessutom mycket låg natriumkoncentration, se ovan. Na+ diffunderar därför in i cellerna med en rasande fart om membranen bara tillåter passage. Detta används i njurarna i diverse transportörer där ämnen som glukos, aminosyror, albumin, fruktos, urea, m.m. kan drivas mot en koncentrationsgradient. Energin som driver transport kommer i dessa fall av att ämnen co-transporteras med natrium.
Page 6
6
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Diffusion
Diffusionsutbytet är viktigt inte minst i njurarna. Nettotransporten av ett ämne är
direkt beroende av koncentrationsskillnaden, tillgänglig utbytesyta och ämnets
diffusionskonstant och omvänt beroende av diffusionsavståndet (Fick's lag).
Konvektion
Konvektion (eller vätskeflöde, Jv) drivs av en tryckskillnad. I enlighet med Starling-
jämvikten så balanseras hydrostatiska och osmotiska tryck över kapillärväggarna.
I njurarna är det inte bara
de kolloidosmotiska
trycken (orsakade av
proteiner) som har
betydelse. Minst lika stor
inverkan har de
kristalloidosmotiska tryck
som skapas av olika salter.
En viktig reglering av
vätskeflöden sker genom
ändringar av pre- till
postkapillär
resistenskvoten (rpre/rpost).
Principen är densamma
som i andra kärlbäddar.
Bilden nedan visar hur
kapillärtrycket och därmed
filtration/reabsorption
ändras vid ökad eller
minskad rpre/rpost .
mängd
tid
Koncentrationsgradient
x Yta
Diffusionsavstånd
x
Diffusionskonst
_ _ _ _ . [ ] Jv CFC P P c i prot
⋅ − −σ π ∆ Ekvation 1 Diffunderad mängd av ett ämne per tidsenhet beror på koncentrationsgradienten, tillgänglig utbytesyta, diffusionsavstånd, och den fria diffusionskonstanten för ämnet i fråga. Ekvation 2 Vätskeflöde (Jv) över kapillärväggar beror på balansen mellan hydrostatiskt (P) och osmotiska tryck (π) över kapillärväggarna. Vätska passerar i den riktning som tryckskillnaden pekar. Storleken på Jv bestäms också av den kapillära filtrationskoefficienten, CFC, som ger ett mått på membranens vattengenomsläpplighet (eller hydrauliska konduktans). σ beskriver hur effektiv den osmotiska gradienten är, se nedan under reflektionskoefficient. Figur 3 Bilden överst till vänster visar en normal kärlbädd (skelettmuskel). Till vänster syns effekten av en dilatation av arterioler. Nederst till höger beskrivs effekten av arteriolär vasokonstriktion. Slutligen visas en minskning av plasma protein koncentrationen. I njurarna är denna mekanism extra välutvecklad då det finns arterioler både före och efter glomeruli (afferent och efferent arteriol).
Page 7
7
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Osmos
Om det finns en skillnad i saltkoncentration mellan t.ex. cellernas in och utsida om
10 mmol/liter så ger det upphov till ett osmotiskt tryck om cirka 200 mmHg (OBS!).
Det beror på att cellmembranen har en låg genomsläpplighet för salter, d.v.s. de är
nästan helt semipermeabla. Kapillärväggar är å andra sidan mycket permeabla för
små molekyler så de kan inte fungera som effektiva osmotiska barriärer. Samma
skillnad i
saltkoncentration ger
därför bara upphov till 2%
av den teoretiska effekten,
d.v.s. 4 mmHg.
I njurarna ändras
membranens egenskaper
beroende på vilken effekt
som önskas, hög eller låg
permeabilitet för salt, för
vatten, för urea, o.s.v. Det
effektiva osmotiska trycket
beror således på två saker:
den osmolära gradienten och
membranens reflektions-
koefficient, se Fig 4.
Clearance
Begreppet clearance används ofta i njursammanhang och betyder "den volym plasma
som per tidsenhet fullständigt renats från sitt innehåll av ämnet i fråga" oavsett om
det skett med aktiv eller passiva mekanismer. Clearance används flitigt kliniskt för
att bestämma njurarnas funktion och är enkelt att använda. Principen är att man
samlar urin under en viss tid (t), mäter volym (V) och koncentrationen av ämnet i
urin (U) och i plasma (P). Clearance beräknas som utsöndrad mängd per minut över
plasmakoncentrationen, Cl = VU/tP, se nedan.
Olika typer av övervätskning
Här illustreras hur vätskorna fördelas intracellulärt (IC) och extracellulärt (EC) vid
tre olika former av övervätskning, nämligen vid tillförsel av fysiologisk
koksaltslösning, koncentrerad saltlösning och slutligen då rent vatten tillförs utan
salter (= glukoslösningar).
σ = 1
σ = 0,5
σ = 0
Figur 4 Reflektionskoefficient. En reflektionskoefficient på 1
betyder att ämnet inte alls kan passera över membranet och att
100% av det osmotiska trycket kan utövas. Ett värde nära noll
betyder att ämnet passerar helt fritt och att något osmotiskt
tryck inte kan existera över membranet.
Figur 5 Övervätskning med isoton koksalt, hyperosmolär lösning och destillerat vatten (glukos).
Page 8
8
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Basfakta om njurarna
Vi har två njurar som vardera väger cirka 150 g och
är 12 cm långa. Vid genomskärning av en njure syns
tydligt två olika skikt: en mer ytlig bark (cortex) som
innehåller mängder av kärlnystan, glomeruli (0,2
mm diameter) och den djupare liggande märgen
(medullan) som har en hög salthalt. I märgen kan
man också urskilja pyramider med basen mot barken
och spetsen mot njurbäckenet, bildande papiller. Den
färdiga urinen förs från njurbäckenet, via uretärerna
till urinblåsan. Det område där blodkärl och
njurbäcken ligger kallas hilus.
Njurens funktionella enhet, nefronet
Njuren består av en miljon funktionella enheter som benämns nefron. Cirka 30% av
dem ligger ytligt, 10% ligger i anslutning till märgen och resten i övriga barken. Det
enskilda nefronet börjar med Bowmans kapsel som fylls av primärurin från
glomeruli. Nästa avsnitt är proximala tubuli som är mycket långt, 15 mm vilket
betyder 15 km per njure. Därefter kommer Henles slynga som har ungefär samma
längd och ett kortare avsnitt som benämns distala tubuli (3-4 mm). Distala tubuli tar
kontakt med glomeruli och skapar en juxtaglomerulär apparat som är en viktig
kontrollstation för att kunna reglera urinproduktionen, se nedan. I samlingsrören
förs så urinen från 5-10 nefron samman, ytterligare sammankoppling sker och de
finala samlingsrören skapas av cirka 3000 nefron. På första sidan illustreras nefron.
Blodflöde
De båda njurarna får normalt 1.2 liter blod per minut, vilket motsvarar 20-25% av
hjärtminutvolymen. Barken får 90% av blodflödet, 9-10% går till yttre märgen och
endast 1-2% går till papillerna.
Blodet går via njurartärerna (a.
renalis) till hilusområdet där
segmentella grenar bildas. Kärlen
förgrenas vidare till interlobar
artärer som går mellan
pyramiderna mot barken. Vid
pyramidernas bas löper så arteria
arcuata som avger
interlobularartärer mot njurens
yta. Från dessa artärer avgår i 90
graders vinkel afferenta
arterioler. Varje afferent arteriol
ger upphov till ett nystan av
glomerulära kapillärer som
dräneras av en efferent arteriol
och ett andra kapillärnätverk i
form av peritubulära kapillärer. I
anslutning till märgen övergår de
efferenta arteriolerna i ett vasa
Figur 6 Tryckfallet i njurarna sker i afferent och
efferent arteriol. Den streckade linjen illustrerar
ändringen av kolloidosmotiskt tryck i plasma till
följd av filtration och reabsorption.
Page 9
9
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
recta system som försörjer njurens märg, och kärlen liknar hästsvansar. Venerna har
samma sträckning och namn som artärerna.
Bilden till ovan visar hur det hydrostatiska trycket faller i njurens olika kärl, samt
hur det kolloidosmotiska trycket (streckad kurva) stiger p.g.a. filtration i de
glomerulära kapillärerna och sjunker då vätskan reabsorberas peritubulärt.
Urinproduktionen
I våra njurar bildas dagligen 180 liter primärurin genom filtration i glomeruli.
Merparten reabsorberas i proximala tubuli (2/3) och den resterande tredjedelen i
övriga nefronet så att det normalt återstår 1-2 liter färdig urin. Den glomerulära
filtrationshastigheten (GFR) uppgår till 180 L/dygn eller 125 ml/min.
Såväl GFR som blodflöde
hålls relativt konstant även
om blodtrycket skulle variera
inom ett stort intervall.
Fenomenet illustreras i bilden
och kallas autoreglering.
Autoregleringen beror främst
på att kontraktionen i
blodkärlens glatta muskulatur
beror på tensionen, d.v.s.
trycket i kärlen, myogen
aktivitet. Dessutom finns
andra reglersystem, t.ex. i den
juxtaglomerulära apparaten.
Om glatt muskel funktionen
slås ut med läkemedel så
försämras förmågan till
autoreglering betydligt.
Vad sker i glomeruli?
De glomerulära kapillärerna är oerhört
permeabla för vatten och där i lösta ämnen
men större äggviteämnen som albumin
passerar praktiskt taget inte alls. Utan denna
höga permselektivitet kan inte livet
upprätthållas. Om glomeruli skulle likna
andra kapillärer så skulle äggviteförlusterna
uppgå till ett halvt kilo per dygn! Tabell
bredvid visar hur stora mängder som filtreras
varje dygn. Det är inte så konstigt att
njurarna är fyllda med kontrollsystem.
Vi vet inte i detalj vad glomerulis höga
Ämne:
Filtrerad
mängd:
Vatten
180 liter
Na
575 g
Cl
692 g
HCO3
275 g
K
28 g
Glukos
180 g
Urea
56 g
Albumin
10 g
Tabell 4 Filtrerad mängd i glomeruli per dygn.
Figur 7 Autoreglering av renalt blodflöde och glomerulär
filtration. Den streckade kurvan visar vad som först händer
när trycket höjs eller sänks och den heldragna linjen vad
sker som en följd av autoreglering.
Page 10
10
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
permselektivitet beror på, men det finns betydligt fler och något mindre porer än i
andra kapillärer. Det hydrostatiska kapillärtrycket är också betydligt högre än i
någon annan kapillärbädd, d.v.s. ca 55 mmHg mot 25-30 mmHg för övriga. Trycket
i Bowmans kapsel är cirka 15 mmHg, så det effektiva filtrationstrycket blir cirka 10
mmHg.
Den glomerulära barriären har en fascinerande uppbyggnad, se fig 8, och defekter
ger upphov till proteinuri (äggvita i urinen), vilket vi återkommer till. Barriären har
fyra viktiga komponenter: Podocyter som är specialutvecklade epitelceller med
storleksselektiva membran, ett tjockt basalmembran med komplex uppbyggnad,
endotelceller i kapillärväggarna och det ytskikt som bildas av endotelet
(ESL/glykocalyx).
Figur 8 Den glomerulära barriärens komponenter.
Ämnen passerar beroende på storlek, form och elektrisk laddning. Den glomerulära barriären utgörs troligen primärt av endotelcellernas ytskikt som fungerar som jonbytande gel. Denna ”gel” har rikligt med negativa fixa laddningar, cirka 40 mEq/L, vilket leder till att den har en låg koncentration av negativt laddade äggviteämnen som albumin (Donnan jämvikt). Distalt om endotelets ytskikt ligger den sekundära barriären som huvudsakligen är storleksselektiv. Alla ämnen passerar i stort sett fritt upp till riktigt stora proteiner (> 16 Å i molekylradie). Storleksbarriären utgörs troligen främst av podocyternas slitmembran och möjligen av basalmembranen också. Funktionellt beter sig denna andra barriär som ett membran med ett stort antal små porer (45Å) och ett fåtal något större porer (80Å). En molekyls form kan ha större betydelse än både elektrisk laddning och storlek för dess passage över den glomerulära barriären.
Page 11
11
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Vad sker i proximala tubuli?
I proximala tubuli reabsorberas 2/3 av GFR. Det sker genom att cellerna i proximala
tubuli är mycket permeabla för vatten. Cellerna innehåller rikligt med Na/K-ATPas
men enbart på den yta som vetter mod blodkärlen, inget mot lumen. Natrium
diffunderar lätt in i cellerna från urinen och kastas ut ur cellerna på blodsidan.
Vatten följer med p.g.a. den osmotiska gradienten som uppstår. Salt och vatten
passerar därefter in i de peritubulära kapillärerna då de har ett hög kolloidosmotiskt
och ett lågt hydrostatiskt tryck. Tidigt i proximala tubuli (S1) reabsorberas nästan all
bikarbonat, glukos, aminosyror, protein, och andra "nyttigheter".
I S1 är membranen relativt impermeabla för klorid. Därför sker en koncentrering av klorid i urinen. Dessutom ökar urinens elektronegativitet p.g.a. de elektrogena carriers som finns (för glukos, etc.).
Figur 9 Reabsorption av bikarbonat i proximala tubulis initiala segment, S1. H2CO3 dissocierar till H+ och HCO3-. Den sistnämnda passerar ut basalt till blodet och protonen pumpas ut, eller byts mot Na+. Karbanhydras (ca) i prox tubuli katalyserar bildningen av CO2 och vatten. Koldioxid diffunderar snabbt över cellmembranen. Där finns ca som katalyserar bildningen av H2CO3 (som dissocierar till H+ och HCO3-, osv.). Figur 10 Mer distalt i prox tubuli ändras membranen så att de nu är permeabla för klorid, se bild. Nu kan den uppkomna gradienten för Cl- hjälpa till att driva ytterligare transport av salt.
Page 12
12
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Aquaporiner
En familj av proteiner som ökar
cellmembranens vattenpermeabilitet
påvisades första gången 1993 av Peter Agre
och medarbetare (Nobelpriset 2003). Bilden
till höger visar hur en aquaporin ser ut.
Under de år som gått har familjen utökats
med fler medlemmar och vår kunskap om
dessa aquaporiner har ökat. Anledningen till
att proximala tubuli har så hög
vattentransport är att cellerna är rikligt
försedda med aquaporiner.
Henles tunna loop
60 liter urin per dygn passerar ner genom Henles slynga (”loop of Henle”) in i
njurmärgen som innehåller en hög salthalt. Osmolariteten kan stiga i papillen till
1200-1400 mOsm (nästan fem gånger högre än fysiologisk osmolaritet, 290 mOsm).
Det osmotiska tryck som blir följden av den höga salthalten driver ut hälften av
vattnet ur den nedåtstigande delen av Henle och in i Vasa recta. Därefter försvinner
de aquaporiner som gjort det möjligt att föra ut vatten ur den nedåtstigande delen av
Henle. Den uppåtstigande delen saknar praktiskt taget vattenpermeabilitet. I stället
diffunderar och pumpas salt ut.
Figur 11 Aquaporinets struktur.
Central i nedre bilden syns själva
”vattenporen”.
Figur 12 Distribution av aquaporiner utefter nefronet. AQP1 finns normalt i stor frekvens i
proximala tubuli och nedåtgående Henles loop. I samlingsrören finns främst de ADH-beroende
AQP2 proteinerna.
Page 13
13
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Tjocka Ascenderande delen av Henles Loop, TAL
I yttre märgen övergår slyngan till den tjocka delen av Henle (TAL) som har celler
fullproppade med mitokondrier. Här transporteras effektivt salt från lumen till
märgens interstitium och det är dessa celler som skapar märgens hyperosmolära
miljö. Det aktiva steget är återigen Na/K-ATPas som sitter basalt men dessa celler är
i stort sett icke permeabla för joner.
Det krävs därför ett speciellt
transportprotein för att Na-2Cl-K
ska kunna komma in i cellen och
kastas ut basalt. Varje cell pumpar
så effektivt att den upprätthåller en
osmotisk gradient om 200 mOsm
mellan lumen och vävnad (= 4 000
mmHg !!).
TAL-regionen är känslig för
ändringar i blodflöde och
syrgastryck eftersom blodflödet är
begränsat, syrgastrycket sänkt
p.g.a. motströmsutbyte i vasa recta
och cellerna har ett stort
syrgasbehov. När urinen lämnar
TAL är den alltid hypoosmolär
(100 mOsm).
Figur 13 Cellerna i den tjocka delen av Henle, TAL- cellerna, har ett särskilt transportprotein luminalt, Na-K- 2Cl. Basalt finns rikligt med Na-K-ATP-as som skapar en gradient om 200 mOsm Figur 14 Osmolaritet utefter nefronet. Urinen är alltid hypoosmolär vid ingången till distala tubuli (100 mOsm. Bilden visar förhållandena vid maximal antidiures.
Page 14
14
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Distala tubuli och samlingsrören
I denna del av nefronet regleras den finala sammansättningen av urinen vad avser
volym, osmolaritet, surhetsgrad och elektrolytsammansättning. I distala tubuli
diffunderar Na+ in i s.k. principalceller och dessa celler utsöndrar också kalium.
Transporten av Na+ från lumen skapar en negativitet i lumen på mellan –10 och
–100 mV. Denna negativitet driver transporten av Cl- från urinen in i cellerna och
kalium ut ur cellerna till urin (genom specifika jonkanaler). Hela processen drivs av
Na/K-ATPas. ”Intercalated cells” utsöndrar protoner via ett luminalt H+-ATPas.
Protonerna buffras i urinen av ev. kvarvarande bikarbonat, ammoniak och H2PO42-.
Även denna transport gynnas av lumens elektronegativitet. Utsöndringen av kalium
och protoner kan således påverka varandra sekundärt till ändring av lumens
negativitet. Kraftig kalium sekretion gör att lumen blir mer neutralt vilken hämmar
utsöndringen av H+. Vidare kan antalet öppna kloridkanaler kan öka till följd av salt
och/eller vattenbrist. På samma sätt öppnas fler kaliumkanaler av aldosteron vid
hyperkalemi. Aldosteron ökar även Na-kanalerna vilket ökar negativiteten i lumen,
se nedan.
Njurmärgen
I märgen finns en gradient med en
osmolaritet upp mot 1200-1500
mOsm/L. Ju större gradient desto
bättre kan en mindre volym
koncentrerad urin utsöndras.
Människan är inte på något sätt
världsmästare på att koncentrera
sin urin, se tabellen till höger. Hur
skapas gradienten?
Motströmsutbyte
Djur Max mosm/L Max U/P-osm Bäver 520 2 Gris 1100 3 Människa 1400 4 Vit råtta 2900 9 Katt 3100 10 Kangaroo rat 5500 14 Hopping mus 9400 25 Tabell 5 Olika arters förmåga att koncentrera urin. Figur 15 En vanlig värmeväxlare. Energin från den varma innerluften värmer upp den kalla ytterluften som är ordentligt tempererad när den kommer in i rummet. Figur 16 En värmekälla i botten på ett U-rör vars skänklar löper intill varandra. Vi får en gradient liknande den vi ser i njurmärgen. Värmekällan” är TAL-cellerna, vars aktiva Na/K- ATPas skapar gradienten i njurmärgen.
Page 15
15
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Flöde genom tubuli Inget flöde ! Figur 18 Först rinner isoton koksalt genom U-röret (Henels loop). Osmolariteten är 300 mOsm och om vi nu tänker oss att flödet upphör och TAL-cellerna arbetar tills de skapat en gradient om 200 mOsm mellan lumen och interstitium (som snabbt utjämnas med nedåtstigande skänkel). Då har vi 200 mOsm i den uppåtstigande och 400 i den nedåtstigande skänkeln. Flödet startar och stannar. TAL får återigen arbeta och vi har nu början till en gradient. Figur 17 Bilden ovan visar hur isoton lösning finns i descenderande, ascenderande Henle, samt i interstitiet. Skiss 2 illustrerar hur TAL-cellerna skapar en osmotisk gradient över cellmembranen om 200 mOsm. Även den tunna ascenderande delen av Henle kan ha en gradient om 200 mOsm mellan lumen och interstitiet, men de cellerna kan inte själva skapa gradienten. Skiss 3 visar vad som sker efter att vatten lämnat den descenderande delen av Henle. Eftersom den descenderande delen av Henle har hög vattenpermeabilitet sker en snabb utjämning mellan dess lumen och interstitiet.
Page 16
16
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Flöde genom tubuli
Inget flöde !
Figur 19 Vi fortsätter så den principiella uppdelningen mellan flöde och ekvilibrering. I
verkligheten sker naturligtvis inga avbrott av flöde och TAL-cellerna finns inte i den inre
märgen, men principen gäller.
Figur 20 Extra osmoler i form av urea tillförs från finala samlingsrören till inre
njurmärgens interstitium i närvaro av ADH.
Page 17
17
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Vasa Recta
Eftersom salt och vatten lämnar tubuluslumen och går till interstitiet så måste det
transporteras därifrån. Det sker med hjälp av ytterligare en motströmsmekanism,
vasa rectakärlen. Vasa Recta får cirka 2 % av renalt plasmaflöde, d.v.s. cirka 15
ml/min. GFR är 125 ml/min och maximalt reabsorberas 1/3 av GFR i märgen, dvs
cirka 40 ml/min. Blodflöde ut ur märgen är således tre gånger inflödet. Det finns
också tre gånger fler uppåtstigande (venösa) skänklar av vasa recta än nedåtstigande.
Det blod som lämnar njurmärgen via vasa recta är ”nästan” isotont. Om urinen är
hyperton (som den oftast är) så är vasa rectas plasma lätt hypoton. Omvänt utsöndras
utspädd urin så är vasa recta lätt hyperton. Skillnaden i in- och utflöde i vasa recta
varierar också av samma skäl.
Hur sker transporten av vätska från njurmärgens interstitium till Vasa Rectas lumen?
Denna fråga var länge svår att besvara med uppmätta hydrostatiska och
kolloidosmotiska tryck. Svaret tycks vara att njurarnas papiller har kontraktila
egenskaper och att Vasa Recta är uppspänt med kollagena trådar. Kontraktionen
tömmer blodkärl och nefron i distal riktning. Vid relaxationen öppnas momentant
vasa recta med ett kraftigt hydrostatiskt ”undertryck” som får interstitialvätska att
flöda in i blodkärlet. Perfusion kommer igång och allt börjar om igen, vg se figur.
Figur 21 Transport av salt (grå pil) och
vatten (svart pil) över vasa rectas endotel-
cellsväggar.
Figur 22 Kontraktion av en av njurens papiller varvid lumen töms. Observera ascenderande vasa rectas
förankringstrådar.
Page 18
18
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Final urin Urinvolymen är normalt 1½-2 liter per dygn men kan variera mellan ½ till 20 liter! Osmolariteten kan regleras mellan 60 - 1400 mOsm och pH mellan 4.5 - 8.2 (oftast kring 6). Vad som utsöndras i urinen beror tillstor del på kosten, men hälften utgörs normalt av urea (15-30 g/dygn) och resten diverse saltföreningar. Normalt finns endast spårmängder av protein och glukos. Natrium koncentrationen är normalt <20 mM. Det finns dessutom ett litet antal celler urinen men normalt inga bakterier.
Reglering av urinutsöndring
Naturligtvis är det av yttersta vikt för vår överlevnad att utsöndringen av urin är väl
reglerad. Det finns flera olika reglersystem som medverkar för att ge en optimal
kontroll.
Myogen autoreglering
En viktig mekanism beskrevs tidigare nämligen myogen autoreglering. Njurarna är
dessutom innerverade av sympatiska nervfibrer och vid aktivering (t.ex. vid svår
stress, "flykt") så minskar blodflödet, men den glomerulära filtrationen, GFR
påverkas i obetydlig grad.
Glomerulo-tubulär balans
En intressant kontrollmekanism är inbyggd i njurens blodkärlssystem, med de
dubbla kapillärbäddarna. Om GFR av någon anledning skulle öka så koncentreras
blodets plasmaproteiner och de peritubulära kapillärerna får då ett förhöjt
kolloidosmotiskt tryck. Ökat GFR ger därför automatiskt upphov till en ökad
reabsorption, men det blir ingen 100%-ig kompensation.
Figur 23 I den tidiga relaxationsfasen flödar interstitialvätska in i den ascenderande delen av
Vasa Recta. Några sekunder senare sköljs vätskan bort av blod och övriga strukturer fylls av
urin respektive blod.
Page 19
19
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Den juxtaglomerulära apparaten
visas på bilden till höger. Distala
tubulus tar kontakt med sin glomerulus
och skapar en speciell kontrollstation.
Notera att tubuluscellerna har
förändrats till speciella macula densa
celler som fungerar som NaCl sensorer
(med hjälp av det Na-2Cl-K
transportprotein som nämndes på sidan
13). Den afferenta arteriolens glatta
muskelceller innehåller här rikligt med
korn, granulae, som i sin tur innehåller
ett hormon, renin. Dessa
juxtaglomerulära celler är också rikligt
innerverade av sympatiska nervtrådar.
Även den efferenta arteriolen ligger
dikt an mot macula densa celler.
Tubuloglomerulär feedback, TGF är en mekanism som fungerar så att macula
densa cellerna känner av förändring i
NaCl halten i filtratet, när denna är
hög pga högt flöde (höjt GFR) så kan
detta bero på att pga det höga flödet har inte NaCl hunnit tas upp längs tubuli,
macula densa frisätter då vasokonstiktorsubstans (trol ATP) som gör att afferent
arteriol kontraheras och GFR normaliseras. Tvärtom sker vid lågt flöde/låg NaCl
halt. Dessutom påverkas RAAS.
Renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS)
Den juxtaglomerulära apparaten ger upphov till en ökad reninfrisättning om trycket i
den afferenta arteriolen minskar, om mängden av NaCl minskar i macula densa eller
om aktiviteten ökar i de sympatiska nervfibrerna. Mindre renin frisättes av det
omvända men dessutom minskar reninfrisättningen till följd av ökad halt av
angiotensin II eller förmaksnatriuretisk peptid (ANP). Förutom renin frisätts även
NO och prostacyklin som ger lokal vasodilatation av den afferenta arteriolen. I
blodet finns angiotensinogen som spjälkas av renin till angiotensin I som är relativt
inaktiv. På endotelcellerna finns rikligt med ett annat enzym "angiotensin converting
enzyme", ACE, som bildar angiotensin II.
Angiotensin II
Angiotensin II har många effekter, bl.a. törst, frisättning av aldosteron och
vasokonstriktion. Normalt när renin finns i relativt låg koncentration så sker
vasokonstriktionen främst på den efferenta arteriolen vilket ger ett ökad glomerulärt
kapillärtryck. Den afferenta arteriolen blir dessutom lätt dilaterad av NO och
prostacyklin. Hög koncentration av renin (och angiotensin) ger sänkt glomerulärt
kapillärtryck, sänkt GFR, samt en vasokonstriktion i övriga kärlbäddar. Det är dock
främst genom de centrala effekterna på vasomotorcentra som blodtrycket höjs.
Dessutom ökar angiotensin reabsorptionen av natrium i proximala tubuli. En viktig
reglermekanism finns då angiotensin även frisätter prostacyklin och minskar
reninfrisättningen (negativ feedback) samt ökar frisättningen av ANP vilket leder till
trycknatriures samt neg feedback på Ang II frisättning.
Figur 24 Den juxtaglomerulära apparaten.
Page 20
20
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Aldosteron
Angiotensin frisätter aldosteron från binjurarna. Hormonet påverkar i sin tur
njurarna till att "spara på salt och slösa på kalium och syra". Aldosteron påverkar
cellerna i samlingsrören omedelbart så att kalium lättare läcker ut i urinen. Därefter
påverkar den cellernas proteinsyntes så att det bl.a. bildas fler natriumkanaler
luminalt, vilket gör lumen mer negativt se sidan 13. Dessutom ger aldosteron ökad
protonpumpaktivitet, ökad metabolism och ökad Na-K-ATPas aktivitet.
Antidiuretiskt hormon, ADH
Antidiuretiskt hormon, även kallat vasopressin, består av 9 aminosyror. Hormonet
bildas i hypothalamus och transporteras till bakre hypofysloben där dess frisättning
regleras av blodets osmolaritet via osmoreceptorer, hjärtats volymreceptorer och
baroreceptorer. ADH har en kort halveringstid (10-15 min) och metaboliseras i lever
och njure. Det är effektivt endast från blodbanan. Utan ADH kan inte vatten lämna
distala tubuli och samlingsrören vilket ger mycket stora urinvolymer (20 L/dygn).
ADH är det absolut viktigaste reglersystemet när det gäller kroppens volym och
osmolaritet.
Figur 25 Aldosterons effekter på celler i samlingsrören. 1. En omedelbar ökning av K- permeabilitet.Via proteinsyntes 2. ökad aktivitet av protonpump 3. Ökad Na-permeabilitet och 4. ökad metabolism. Figur 26 Effekter av ADH på celler i samlingsrören.
Page 21
21
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Förmaksnatriuretisk peptid, ANP
Från hjärtat förmak frisätts en peptid, ANP, som svar på ökad blodvolym. Peptiden
ger upphov till ökade natrium och vattenförluster i njurarna via flera olika
mekanismer. ANP anses vara av betydelse när vår blodvolym är ökad (t.ex. vid
hjärtsvikt), men den har ingen större betydelse för njurarnas normala funktion.
Kroppens elektrolyter
Njurarna ansvarar för att kroppens elektrolyter hålls inom snäva koncentrations-
intervall. Det gäller inte minst kroppens syra-bas-balans.
Syra-bas balansen
Njurarna har en viktig roll i syrabas-balansen. Normalt
bildas 15 - 20 mol syra per dag merparten i form av
koldioxid som andas ut. Dagligen bildas dock cirka 1
mmol/kg (d.v.s. 70 mmol/d) icke-flyktiga syror som
måste utsöndras i urinen. Blodets pH hållas helt konstant
kring 7.40, d.v.s. [H+] = 10-7.4 = 40 nM. Samtidigt måste
det bikarbonat som förloras i primärurin tas tillbaka då
HCO3 är helt avgörande för blodets buffertkapacitet.
Urinens viktigaste buffert är ammoniak som bildas i
njurarna från glutamin och vars syntes efter ett par dagar
kan ökas från 50 till 500 mmol/dygn. Urinen kan således
innehålla allt mer salmiak, NH4Cl. Näst viktigast är
fosfat som normalt erhålls i överskott via vår diet och
som kan buffra cirka 20 mmol per dygn.
ADH
Glutamin
NH4
+
NH3
H+
NH3 + H+
= NH4
+
”ionic
trapping”
1
2
Urin
Blod Glutamin
Figur 27 Förändring av urinvolym och osmolaritet beroende på ADH-nivån.
Figur 28 Ammoniak i urin.
Page 22
22
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Kalium
Totalt finns cirka 50 mmol/kg kalium i vår kropp, varav 98 % finns intracellulärt
(konc. 140 mM). Det dagliga intaget av kalium är cirka 100 mmol och 92 %
utsöndras via njurarna. Cellens potentialskillnad bestäms av Nernst ekvation.
Normalt är plasmakoncentrationen cirka 4 mM och potentialskillnaden -94 mV. Om
plasmakoncentrationen sjunker med 2 mM så blir potentialen -112 mV, en ökning
till 8 mM i plasma ger en potential om -75 mV. Naturligtvis ger därför varje
förskjutning av plasmakoncentrationen för kalium upphov till allvarliga störningar i
all retbar vävnad (muskler, hjärta, hjärna). Vanligaste dödsorsak är rytmrubbningar i
hjärtat. På sjukhus är man alltid försiktig och ändrar kaliums koncentration
långsamt.
Fosfat
Utsöndring av fosfat regleras i proximala tubuli genom att cellernas maximala
förmåga att ta upp fosfat från urinen styrs. Parathyroideahormon, PTH, är ett
exempel på ett hormon som minskar upptaget vilket leder till mer fosfat i urinen.
⋅
−
out in K K K mV E log _ 61 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 0 5 10 15 Plasmakonc. (mM) Mängd fosfat (mmol/min) Filtration Reabsorption I urinen Ekvation 3 Nernst ekvation. Figur 29 Fosfat som inte är proteinbundet filtreras fritt i glomeruli och mängden är direkt proportionell mot GFR och plasmakoncentrationen av fosfat. Fosfat reabsorberas till dess att transportmaximum (Tm) har uppnåtts, därefter återfinns fosfat i urinen i direkt relation till plasmakoncentrationen.
Page 23
23
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Njuren som endokrint organ
Njurarna har flera endokrint aktiva substanser som: erytropoetin (EPO), aktivt
Vitamin D3, renin - angiotensin - aldosteron, kinin, arachidonsyrederivat, endotelin,
EDRF (NO), medullipin, m.m.
Erytropoetin, EPO
EPO är ett glykoprotein med 165 aminosyror (MW = 34 000 dalton varav 40%
kolhydrat) som till 90% bildas i njurarna. Utan EPO blir hemoglobinhalten i blod,
Hb inte mer än 50-60 g/l (mot 140 g/l normalt). EPO bildas troligen i celler nära
peritubulära kapillärer i TAL-regionen (tjocka uppåtstigande delen av Henle). Den
aktuella hypotesen menar att TAL fungerar som syrgassensor, signalerar bl.a. med
PGI2 (prostacyklin) till närliggande celler, EPO bildas & frisätts, Hb stiger, mer
syrgas till TAL.
Vitamin D3
Vitamin D omvandlas i levern till 25-OH-D och i friska njurar antingen med hjälp 1-
hydroxylas till aktivt vitamin D3 (1,25-OH-D), eller till inaktivt 24,25-OH-D.
Vitaminet är kraftigt proteinbundet i plasma och har följande effekter: Det
stimulerar upptag av Kalcium (och fosfat och Mg) från tarm. Det påverkar
kollagensyntes och stimulerar osteocyter till ökat PTH-svar. En normal
benmineralisering kräver D-vitamin, annars uppträder "engelska sjukan" (rakit).
Parathyroidea hormon, PTH
PTH bildas inte i njurarna men har viktiga njureffekter. PTH (MW = 9600 dalton, 84
aminosyror) bildas i huvudcellerna i parathyroidea. Det frisätts av lågt S-[Ca] och
stimulerar till ökning av [Ca] genom: ökad benresorption, samt njureffekter i form
av: ökad vitamin D3 produktion, ökad Ca- reabsorption, ökad utsöndring av fosfat.
Urinvägarna & blåstömning
Uretären (urinledaren) för urinen från njurbäckenet till urinblåsan med hjälp av
kraftiga peristaltiska vågor som tydligt syns om denna del av kroppens friläggs, t.ex.
vid en operation. Uretären är innerverad och stopp i form av njursten framkallar som
alla vet våldsamma krampartade smärtor. Uretären går snett in i nedre bakre delen
av urinblåsan och konstruktionen fungerar som en backventil.
Miktion
Urinblåsan är försedd med sträckreceptorer i väggen. Fyllnad av urinblåsan leder till
en sensorisk signal via parasympatiska nervtrådar till ryggmärgen. En spinal
reflexbåge för signalerna vidare ut via parasympatiska efferenta banor som
omkopplas i blåsväggen och aktiverar detrusor muskulaturen. När väl kontraktionen
har startat är den svår att stoppa, då den är självgenererande. Kontraktionen
stimulerar sträckreceptorerna som aktiverar reflexbågen ytterligare, o.s.v. När
blåstömningen (miktionen) är avslutad är blåsan nästan helt tömd. Den
miktionsreflex som här beskrivits är ju helt automatisk och så är den också hos
Page 24
24
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
bebisar och efter vissa ryggmärgsskador. Normalt finns emellertid en stark hämning
av reflexen på ryggmärgsnivå. Vår hjärna ger ständigt order om att "hålla tätt". När
blåsan fyllts med 2½ dl räcker inte den vanliga hämningen till och vi blir då
medvetna om behovet. Miktionsreflexen kan undertryckas, men nästa gång blir
signalen starkare, och starkare, och …. när urinblåsan innehåller mer än 4 dl urin
finns det inget viktigare att tänka på än hur man ska få tag på en toalett. Vid
prostataförstoring och vissa neurologiska och psykiatriska störningar kan urinblåsan
rymma betydligt större volymer upp mot ett par liter.
Farmakologi
Diuretika
Osmotisk diures framkallas av glukos, mannitol, m.m. Mer osmolära partiklar i
urinen gör att reabsorptionen av vatten blir mindre effektiv. Det leder även till en
vasodilatation av vasa recta, en minskad medullär osmotisk gradient och kan ge en
kraftigt ökad diures.
Karbanhydrashämmare hämmar NaHCO3 reabsorptionen i proximala tubuli, samt
karbanhydras i övriga kroppen. Det är ett svagt diuretikum med risk för
biverkningar.
Malnutrition, proteinfattig kost leder till en minskad mängd urea i kroppen. Det
leder till en minskad medullär gradient, nedsatt urinkoncentrationsförmåga och ökad
diures.
Tiazider är vanliga medelstarka diuretika som blockerar en NaCl symport i distala
tubuli. De har dessutom en svagt hämmande effekt på karbanhydras. De minskar Ca-
utsöndringen men ger förluster av K & Mg. De minskar utsöndringen av urat och ger
en något ökad risk för diabetes.
Loopdiuretika, t.ex. furosemid, är numera den vanligaste vätskedrivande
medicinen. Den är kraftfull och verkar genom att hämma Na-2Cl-K- transporten i
TAL och även i JGA. De ger ökade Ca-förluster, ökad K förlust, ökad Mg förlust,
men minskad utsöndring av urat och är sannolikt ej diabetogena.
Kaliumsparande diuretika är svaga, med verkan i de kortikala samlingsrören. Det
rör sig om aldosteron antagonister (t.ex. spironolakton) som blockerar aldosterons
effekter, d.v.s. ger upphov till minskat Na & H2O upptag, samt ökat K och H upptag.
Det kan också vara andra typer av Kaliumsparare, t.ex. amilorid, som blockerar Na-
kanaler i samlingsrören vilket ger ökade Na och H2O förluster och minskade
förluster av K, Mg, Ca.
ACE-hämmare och angiotensin II receptor-1 blockerare
Först kom ACE-hämmarna. De är effektiva blodtryckssänkare och innebär att halten
av angiotensin II effektivt sänks. De har dessutom njurspecifika effekter eftersom
renin angiotensin systemet är viktigt för njurarnas lokala kontroll. Till skillnad från
andra blodtrycksmediciner (t.ex. kalciumantagonister) så sänker ACE-hämmarna det
glomerulära kapillärtrycket. Detta är sannolikt orsaken till de positiva njurskyddande
effekter vid t.ex. diabetes som visats för dessa substanser. Hämning av ACE ger
andra effekter än sänkning av angiotensin II. ACE behövs också för att bryta ner
Page 25
25
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
bradykinin och andra kininer och halterna av dessa ämnen ökar när man tar ACE-
hämmare.
Angiotensin receptor blockerarna (ARB) utgör en mer selektiv grupp läkemedel
eftersom de blockerar AT1 receptorn. ARB har liknande effekter som ACE-
hämmare, men färre biverkningar. Det finns ARB med indikationen renoprotektion,
vilket främst är visat vid njurskada sekundärt till diabetes mellitus typ II.
Nedan beskrivs riskerna med antiinflammatoriska läkemedel av typ NSAID till
patienter med hjärtsvikt.
NSAID till patienter med hög halt cirkulerande renin
NSAID kan få patienter med höga halter cirkulerande angiotensin II (t.ex. vid
hjärtsvikt) att sluta kissa eller i värsta fall att sluta andas! De tre figurerna nedan
beskriver mekanismerna bakom en sådan utveckling.
Figur 32 Om nu patienten får NSAID så slås balansen mellan angiotensins konstriktion och prostacyklinets vasodilatation ut. Resultatet blir en kraftig effekt på njurfunktionen, som minskar. Minskat GFR kan inom loppet av ett par dagar ge stora ödem. Om det vill sig riktigt illa och patienten inte söker hjälp så kan det utvecklas till ett livshotande lungödem. Figur 30 Först ser vi situationen i en frisk människa. Effekten av angiotensin balanseras av prostacyklin. Figur 31 Vid t.ex. hjärtsvikt som behandlas med diuretika så ökar angiotensin II halten och även halten av prostacyklin. Det leder till en (lätt) sänkning av njurfunktionen.
Page 26
26
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Läkemedel vid nedsatt njurfunktion
Sänkt njurfunktion har stor betydelse för många läkemedel farmakokinetik. Det
innebär att dosintervallen ofta måste förlängas, vissa medicinen kan t.ex. ges en
gång om dagen i stället för tre.
Njurfunktion, undersökningar Det finns flera viktiga undersökningsmetoder som används i klinisk praxis. Renal angiografi Vid renal angiografi går man in med en liten kateter i ena ljumskartären. Katetern förs upp i aorta ovanför njurartäravgångarna och kontrastmedel sprutas in. Undersökningen kan göras mer selektiv genom att spruta kontrast direkt in i ena njurartären och då kan tekniken kombineras med att man för upp en ballongkateter. Genom att blåsa upp ballongen kan man få bort förträngningar (stenoser) utan att behöva operera.
Datortomografi och ultraljud
njurar & urinblåsa
Datortomografi och ultraljud är i dag rutinmetoder för att undersöka njurarna inte
minst i jakten på tumörer, cystor eller avflödeshinder.
Njurbiopsi
För att ställa diagnos vid njursjukdom är det oftast nödvändigt att ta ett prov av
njurvävnad. Det sker vanligen med hjälp av ultraljud då en biopsinål förs in från
ryggen in i den ena njurpolen, oftast i vänster njure. Vävnaden undersöks i
mikroskop och diagnosen blir vägledande för vilken typ av terapi som bör användas.
Renogram
Vid renogram sprutas en ofarlig radioaktiv isotop intravenöst och radioaktiviteten
registreras med två externa detektorer över vardera njuren. Metoden ger en
uppfattning om njurarnas uppladdning och utsöndring av isotop och om eventuella
skillnader mellan de båda njurarna.
Figur 33 Renal angiografi som visar
bilaterala njurartärstenoser..
Page 27
27
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Urinanalys
Främst används enkla testremsor för att mäta förekomst av röda blodkroppar,
äggvita, glukos eller bakterier. Totalmängden äggvita mäts mer exakt från en
dygnsmängd urin (tU-protein) och med elektrofores kan olika typer av protein
bestämmas. Normalt finns cirka 3-10 g protein i primärurinen men mindre än 30
mg/24h i den slutliga urinen. Mikroalbuminuri innebär 30-300 mg/24h och mer än så
innebär proteinuri. När tU-protein överstiger 3½ g/dygn är det ett nefrotiskt
syndrom, se nedan. Mikroskopisk undersökning av urinsediment är fortfarande en
viktig metod för den njurintresserade läkaren. Slutligen kan man mäta njurarnas
förmåga att koncentrera och surgöra urin (främst vid misstanke om vissa ärftliga
sjukdomar).
Clearance
Clearance av vissa testsubstanser används för att beräkna njurfunktion. Den
glomerulära filtrationshastigheten, GFR, kan fås genom att använda substanser som
Cr51-EDTA, iohexol eller inulin som filtreras fritt i glomeruli, men som därefter
varken utsätts för reabsorption eller sekretion i tubuli.
För bestämning av renalt plasmaflöde, RPF, kan man använda PAH som är ett ämne
som filtreras och dessutom tas upp av tubuluscellerna och transporteras till urinen
(aktiv transport - sekretion). Venös plasma är nästan helt fritt från PAH så
substansens clearance speglar flödet av plasma, d.v.s. man kan räkna ut blodflödet.
Glomerulär filtrationshastighet, GFR GFR speglar antalet fungerande nefron och är därför det i särklass viktigaste måttet på hur väl njurarna fungerar. Vid vanliga läkarbesök används oftast ett blodprov, S- kreatinin som ett mått på njurfunktion. Ett högt S-kreatinin talar för njursjukdom, Figur 34 Radiorenogram som visar nedsatt funktion på höger njure (A), avflödeshinder (hydronefros, B), samt en kombination av A och B (C).
Page 28
28
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
men som framgår av bilden nedan till vänster är det ett mycket trubbigt mått på
GFR.
GFR bestäms genom att injicera en
testsubstans intravenöst, numera oftast
iohexol eller Cr51-EDTA. Ämnets
clearance kan lätt bestämmas genom att
samla urin under en viss period (se sid.
7) eller genom att följa hur dess
plasmakoncentration faller under en
given tidsperiod.
Aktiv uremivård Sverige har en stor och växande population av patienter som är beroende av dialys eller njurtransplantat för sin fortsatta existens. Antalet patienter ökar med ca 5% per år och är nu ca 8000 varav 4400 transplanterade. Årligen utförs ca 400 njurtransplantationer i landet varav en tredjedel med levande donator. Vid sidan om de rent humanitära problemen får naturligtvis njursjukvården även stora samhällsekonomiska konsekvenser. Det finns i dag tre behandlingsformer för patienter som drabbats av det handikapp att njurarna inte längre fungerar som de ska. Cirka 2/3 delar av patienterna som behandlas med dialys får HD, men det är en siffra som variera mycket såväl mellan länder som inom vårt eget land. I Storbritannien får mer än hälften av patienterna PD och i Tyskland är det mindre än 10 % som får PD. I Sverige varierar andel PD-patienter mellan 10-40 % av totala antalet i dialys.
Fig 35 Fig 36
Page 29
29
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Hemodialys, HD
Vid hemodialys renas blodet genom dialys över membranen i en "konstgjord njure"
(dialysator). Ofta kombineras behandlingen med filtration för att avlägsna vatten.
Det finns olika varianter av behandlingen som ren hemofiltration eller
hemodiafiltration. Vid intensivvård använder man ofta CAVH eller CAVHD som
står för kontinuerlig arteriovenös hemofiltration respektive hemodiafiltration.
Blodaccess
Vid all form av HD behövs tillgång till
blodbanan. Det vanligaste är att man
operativt anlägger en arteriovenös (AV)
fistel på ena underarmen, men man kan
också använda artificiella graft, eller
centrala venkatetrar. Vid akut njursvikt
kan man också använda en shunt som
innebär att en plastslang läggs in i artär
och ven på handledsnivå och ut genom
huden. Slangen kan lätt öppnas för
dialys. AV-fisteln är den bästa metoden
men den kräver framförhållning då det
tar cirka 6 veckor från operation till dess att den går att använda för HD.
Hemodialys ges i regel under cirka 4 timmar tre gånger i veckan. En dialysmaskin
pumpar blodet med en hastighet om cirka 250 ml/min genom dialysatorn (filtret). På
andra sidan dialysmembranet flödar dialysvätskan (500 ml/min) som består av en väl
kontrollerad steril fysiologisk saltlösning. Dialysatorns membranyta är cirka 2 m2
och under behandlingen filtreras mellan 2-5 liter vatten, d.v.s. patienten ner cirka 2-
5 kg i vikt. Halterna av gifter i blodet minskar snabbt under behandlingen och den
inre miljön normaliseras.
Peritonealdialys, PD
Peritonealdialys kan principiellt skötas manuellt eller med hjälp av en PD-maskin
nattetid. Vanligast är CAPD (kronisk ambulatorisk peritonealdialys) som innebär att
patienten själv sköter sin behandling. Det är den dialys som är mest fysiologisk då
kroppsvätskornas sammansättning hålls mer eller mindre konstanta under dygnets
timmar.
Hur går PD till?
Jo, en kateter av silikon läggs in genom buken och placeras i fri bukhåla. Bukhålan
och alla inre organ är beklädda av en tunn hinna, peritoneum eller bukhinnan som är
cirka 2 m2. Den innehåller rikligt med blodkärl och kan fungera som ett biologiskt
dialysmembran. PD-katetern är försedd med en steril specialkoppling och vid CAPD
tas en skyddshatt bort, och ett så kallat Y-set kopplas in. Patienten börjar tappa ut
den dialysvätska som tappas in i bukhålan för 4-6 timmar sedan. Den använda vätska
är gul och rinner ner i en slutet system med en plastpåse på golvet. Efter 15 minuter
har allt runnit ut, patienten stänger avflödet och startar intappning av den nya PD-
vätskan. PD-vätskan rinner in på 10 minuter, slangen tas bort och en ny skyddshatt
sätts på. Den använda PD-vätskan hälls ut i toaletten (och luktar som urin).
Figur 37 Patient med hemodialys
Page 30
30
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
Figur 39 Placering av transplanterad njure i vänster fossa.
PD-vätskan
Den nya dialysvätskan har en fysiologisk
saltsammansättning, förutom att den
oftast saknar kalium. Den innehåller
laktat i stället för bikarbonat, men i levern
omvandlas laktat till bikarbonat.
Lösningen innehåller 75 till 200 mmol/L
glukos som osmotiskt agens vilket gör att
vätska kan avlägsnas, cirka 1-2 liter per
dag (inkl. ev. urin).
PD-maskin
Det blir allt mer vanligt att använda en
maskin som utför byten av PD-vätska
under natten när man sover. I USA
använder nu 40% av patienterna en
PD-maskin. Med maskin är det
möjligt att öka dialysdosen och
praktiskt taget alla barn använder maskin-
PD i någon form.
Resultat
Den mest moderna studien (av Fenton et al 1997) från Canada visar att PD om något
ger en bättre överlevnad än HD under de första 2 åren, därefter är det ingen skillnad
i behandlingen. Efter 5 år har emellertid bukhinnan förändrats så kraftigt att 40% av
patienterna ej längre kan använda PD, utan måste byta till HD. Risken för peritonit
har minska kraftigt under åren och uppgår nu till 1/18 till 1/36 patientmånader. Mest
beror dock resultaten på patientens ålder och vilka andra sjukdomar som
komplicerar tillvaron.
Njurtransplantation
Vid transplantation tas en njure från en nyss avliden person eller från en levande
donator (make/maka, syskon, föräldrar, etc.). Resultaten är naturligtvis bäst då
njuren kommer från en levande donator. Ett år efter donationen har donatorns
kvarvarande njure ökat sitt GFR från 50 till cirka 65%. Den som fått ett
njurtransplantat måste ta
olika mediciner för att
förhindra avstötning och
funktionen uppgår oftast
till cirka 30% efter ett år.
Bilden nedan visar var
man sätter den
transplanterade njuren.
Den sätts i ena ljumsken.
Rent tekniskt är det
mycket enklare än att
försöka koppla in den på
en njurartär. Man kan
Figur 38 Principskiss för peritonealdialys
Page 31
31
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
använda relativt korta stumpar av artär, ven och uretär, som naturligtvis också måste
följa med transplantatet.
Det går numera riktigt bra efter en njurtransplantation. Det beror delvis p.g.a. att
man är mycket noga med vilka som kan få ta emot en ny njure. Operationen och
efterföljande behandling är riskabla och uppfyller man inte kraven så ska man inte
vara besviken för att man inte blev transplanterad. De patienter som ej accepteras för
transplantation mår mycket bättre i dialys och skulle riskera livet om man "såg
mellan fingrarna" och transplanterade " mot bättre vetande". Livskvaliteten är högre
för tranplanterade patienter än för dem i dialys och det blir dessutom billigare med
transplantation för samhället efter något år.
Exposé över patofysiologiska tillstånd
Akut njursvikt
När någon drabbas av akut njursvikten ska man alltid fråga sig om orsaken är
prerenal, postrenal eller renal.
Prerenal orsak
Prerenal betyder att orsaken ligger "före" njuren. Det vanligaste är att blodtrycket är
för lågt p.g.a. blödning eller som en följd av magsjuka. Vid enstaka tillfällen rör det
sig om en propp i njurartären.
Postrenal orsak
Detta är den i särklass vanligaste orsaken till att det inte kommer någon urin och
måste alltid uteslutas först. Finns det en stor urinblåsa p.g.a. prostataförstoring eller
tumör eller finns det ett uretärhinder? Ultraljud ger ett säkert svar.
Renal orsak = njurskada
Här rör det sig oftast om en akut tubulär nekros som i sin tur kan vara orsakade av
ett blodtrycksfall hos en äldre person. Det kan vara orsakat av andra svåra skador
(trafikolyckor, stora operationer, inflammation i bukspottkörteln, stora
muskelskador, m.m.). Det kan vara svampförgiftningar, etylenglykol, eller andra
gifter. Det kan också röra sig om en hastigt uppblommande svår glomerulonefrit.
Symtom
Urinproduktionen upphör nästan helt på kort tid (timmar, några få dagar). Anuri
innebär mindre än 2 dl urin per dygn, oliguri innebär mindre än 4 dl/dygn. Urinen är
dessutom utspädd. Symtomen i övrigt är naturligtvis dels de som följer av störd
syra-basbalans och elektrolytrubbning men beror naturligtvis främst på orsakerna till
njursvikten.
Behandling
Ofta intensivvård med full övervakning. Om det rör sig om en akut tubulär nekros så
läker den oftast ut spontant inom loppet av 3-6 veckor. Under sjukdomstiden
behöver dock patienten dialysbehandling i någon form, se nedan. Prognosen är dock
helt beroende av den grundsjukdom som orsakat njursvikten och då det ofta rör sig
om svårt sjuka patienter är dödligheten ändå stor, upp mot 50%.
Page 32
32
JN & BH Njurarnas fysiologi och farmakologi
Kronisk njursvikt
En lång rad sjukdomar kan leda till kronisk njurinsufficiens de vanligaste är: kronisk
glomerulonefrit, diabetesnefropati, polycystisk njursjukdom, amyloidos (som en
följd av annan kronisk sjukdom t.ex. reumatism), SLE, m.m.
Symtom
Symtomen kommer gradvis ibland under flera år. Det finns inga specifika symtom.
När GFR är mindre än 40% så börjar skelettet försvagas (osynligt). Därefter kommer
diffusa symtom i form av trötthet, olustkänsla och kraftlöshet. När GFR är under
20% försämras aptiten, musklerna krymper, blodvärdet sjunker, törst och klåda
tillstöter. Därefter tillstöter ännu fler ospecifika symtom från olika organ,
illamående, kräkningar och diarré. Symtomen beror inte som många tror på
ansamling av gifter utan orsakas av njurarnas bristande förmåga att bibehålla den
fysiologiska konstanta inre miljön kring kroppens celler.
Vad sker i kroppen när njurarna inte fungerar som de ska?
Jo, patienten svullnar då urinproduktionen är otillräcklig. Njurarna kan inte utsöndra
tillräckligt med syror, patienten får en acidos, sjunkande bikarbonathalt i blodet.
Stigande kaliumhalter i blod då kalium till största delen utsöndras via njurarna.
Halten fosfat i blod tenderar att öka, och kalcium att sjunka, vilket ökar frisättningen
av PTH. Vid njursvikt har antalet nefron minskat så belastningen på det enskilda
nefronet av fosfat och ammoniak, m.m. ökar. Denna ökade fosfatbelastning hämmar
det hydroxylas som gör vitamin D3 aktivt, vilket försämrar mineraliseringen av ben
och minskar upptaget av kalcium. Dessutom minskar mängden av erytropoetin,
vilket gör att blodvärdet sjunker, patienten får en anemi.
Behandling
Patientens symtom försvinner ofta helt när läkaren skriver ut vätskedrivande
mediciner (som tar bort ödemen), bikarbonat (som normaliserar syra-basbalansen)
och kalktabletter (som höjer kalcium och sänker fosfat). Vidare utförs sänkning av
kaliumhalten i blod och blodtrycket med mediciner och kostråd. Numera ges också
erytropoetin och aktivt vitamin D3 vilket höjer blodvärdet och förbättrar kalcium-
fosfat balansen ytterligare.
När funktionen försämras ytterligare måste patienten få aktiv uremivård i form av
dialys eller njurtransplantation för att överleva. När GFR är kring 5% finns risk för
inflammation i hjärtsäcken, nervpåverkan och risk för allvarlig störning av hjärnans
funktion. I denna fas har patienten nästan alltid en triad av acidos, hyperkalemi och
ödem.
Nefrotiskt syndrom
Definition och symtom
Ett kliniskt tillstånd med massiv proteinuri på bas av ökad glomerulär permeabilitet.
Oftast är patienten också svullen med generella ödem, lågt halt albumin i blodet
(ofta halverad koncentration) och rikligt med lipider i blod (och urin). Patienten får
lättare infektioner och har en ökad risk för tromboser och lungembolier. Ofta
Page 33
33
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
debuterar det nefrotiska syndromet med ansiktsödem, eller mer uttalad svullnad,
men ibland förs patienten till doktor av en trombos.
Orsak
Ibland orsakat av en ren njursjukdom och ibland sekundärt till en systemsjukdom.
Troligen olika specifika mekanismer som dock är ofullständigt kända.
Behandling
Specifik behandling saknas. Vissa diagnoser svarar bra på behandling med steroider
eller andra mediciner som hämmar kroppens försvar. Viktigt är dock att behandla
ödemen med vätskekarens, saltfattig kost och vätskedrivande medicin med noggrann
viktkontroll. Blodtrycket måste kontrolleras och antihypertensiv medicinering ges
frikostigt för att minska risken för förvärrad njurskada. Antikoagulantia för att
förhindra tromboser.
Prognos
God vid "minimal change" glomerulonefrit, annars mycket varierande.
Glomerulonefrit
Inflammation i njurarnas glomerulära delar, indelas ofta i akut, persisterande och
kronisk. Den akuta formen har alltid proteinuri och hematuri, d.v.s. äggvita och blod
i urinen. Vid den kroniska formen finns vanligen en njurfunktionsnedsättning och
högt blodtryck.
Akut glomerulonefrit
Den akuta utgörs främst av poststreptokocknefrit som kommer 1-2 veckor efter
obehandlad halsfluss. Värk i njurarna, feber, minskade urinmängder, blod och
äggvita i urinen, högt blodtryck. Behandlas med penicillin i höga doser under 2-3
veckor, antihypertensiv medicinering, saltfattig kost, vätskedrivande medicin. God
prognos.
Persisterande glomerulonefrit
Här finns alla de oklara och bekymmersamma njurfallen. Njurbiopsi har en central
roll i diagnostiken för att klarlägga vilken typ av GN som ligger bakom symtomen,
se tabellen nedan. De olika sjukdomarna har olika egenskaper, symtom, förlopp och
svarar olika lätt på behandling med immunosuppression.
Kronisk glomerulonefrit
I denna grupp är större delen av njurvävnaden förstörd och man vet inte vad som
orsakade skadan. Behandling är god omvårdnad och stöd under tiden fram till dess
aktiv uremivård krävs, vilket kan dröja allt från månader, år till ett decennium.
Renal hypertoni
Vid alla former av njurskada är det viktigt att kontrollera blodtrycket. Även en liten
förhöjning av trycket skadar njurarna. Detta är extra viktigt att veta eftersom
hypertoni ofta utvecklas oavsett typ av njurskada. Dessutom kan hypertoni uppstå
som en följd av en förträngning på njurartären, njurartärstenos. Hur kan det komma
sig? Jo, en stenos ger ett tryckfall i njurartären vilket gör att även trycket i den
Page 34
34
JN & BH
Njurarnas fysiologi och farmakologi
afferenta arteriolen sjunker. Det ger
upphov till en ökad frisättning av
renin (se sid. 19) som via
angiotensin II ger ett ökat
systemblodtryck. Den höga halten av
renin och angiotensin frisätter också
aldosteron vilket ger en sänkning av
kaliumhalten i blod.
Systemsjukdomar
Njurskador kan uppträda vid olika systemsjukdomar, t.ex. generell atheroskleros,
SLE, sklerodermi, vaskuliter, diabetes, och amyloidos.
Den vanligaste sjukdomen i denna grupp är utan tvekan diabetes mellitus. Insulin-
beroende diabetes (typ I) uppkommer oftast i relativt unga år och i 30-40 % av fallen
utvecklas diabetesnefropati. Det är vanligare hos de patienter som har dåligt
kontrollerad diabetes men kan uppkomma även hos dem som har perfekt kontroll av
sin sjukdom. Hos dem som drabbas är det första tecknet mikroalbuminuri, vilket kan
uppträda efter 10-15 år. Därefter börjar njurfunktionen att avta och blodtrycket att
stiga. De patienter som får aktiv uremivård p.g.a. diabetes har oftast haft sin
sjukdom i 20-25 år. Så snart dessa patienter får mikroalbuminuri bör de få
behandling med ACE-hämmare som visat sig förbättra situationen och bromsa
utvecklingen av njurskada. Det är också viktigt att undvika all form av rökning samt
att kraftfullt försöka bibehålla ett normalt blodtryck. I annat fall påskyndas
njurskadan ytterligare. Även hos patienter med diabetes typ II kan njurskadorna
undvikas eller i försenas med aktiv behandling.
Infektioner i urinvägarna
Kan ligga på olika nivåer: i urinröret (uretrit), i urinblåsan (akut cystit) och i
njurarna (akut pyelonefrit). En akut pyelonefrit är alltid en mycket allvarlig
infektion som ibland leder till blodförgiftning (urosepsis). Bakteriella infektioner
behandlas naturligtvis med antibiotika. Ibland behövs recidivprofylax. Vid kronisk
pyelonefrit har njurarna ärr som efter genomgångna infektioner men det kan också
bero på läkemedel.
Figur 40 Vad sker vid ligering av ena njurartären?