medical-notes/content/Biokemi/Metabolism/Glukoneogenes/Anteckningar.md

föreläsare, tags, date

föreläsare	tags	date
Ingela Parmryd	biokemi glukoneogenes anteckningar	2025-12-03

Varför glukoneogenes?

• Blodglukos bör inte sjunka under ~4 mM.
• CNS kräver cirka 120 g glukos/dygn (även under sömn) men kan inte utnyttja fettsyror p.g.a. blod-hjärnbarriären.
• Totalt glukosbehov ≈160 g/dygn, varav ~75 % går till CNS.
• Blodet innehåller endast ~20 g glukos; muskler använder sina egna lager.
• Levern (~190 g glykogen) måste därför nybilda glukos så att blodnivån hålls stabil mellan måltider.

Kompartment	Mängd/glukoskrav
CNS	~120 g/dygn
Totalt	~160 g/dygn
Blod	~20 g
Leverlager	~190 g

---

Vad är glukoneogenes?

• Syntes av glukos från icke-kolhydratkällor: pyruvat, laktat, glycerol och glukogena aminosyror.
• Glykolysen innehåller sju reversibla enzymsteg som återanvänds. De tre irreversibla glykolysstegen byts ut mot fyra glukoneogenetiska reaktionssteg.

!

---

Steg 1 – Pyruvatkarboxylas

!Pasted image 20251203132940.png

• Sker i mitokondriens matrix.
• Enzymet består av fyra identiska subenheter/domäner.
• Biotin (vitamin B₇) är en prostetisk grupp kovalent bunden till en lysinrest och fungerar som en "svängarm" som förflyttar aktiverat koldioxid.

Reaktionsserie:

1. Bildning av karboxyfosfat: HCO_3^- + ATP \rightarrow ADP + HO-$CO_2$-P_i
2. Aktivering av CO_2 på biotin: biotin-enzym + HO-$CO_2$-$P_i \rightarrow CO_2$-biotin-enzym + P_i (irreversibelt)
3. Bildning av oxalacetat: pyruvat + $CO_2$-biotin-enzym ⇌ oxalacetat + biotin-enzym

Resultatet är oxalacetat i matrix – ett substrat som måste transporteras till cytosolen.

---

Malat–aspartat-shunten

Shunt = transport under samtidig omvandling. Oxalacetat kan inte passera mitokondriemembranet direkt, så det reduceras till malat i matrix och oxideras tillbaka i cytosolen. Samtidigt flyttas ett NADH.

Substrat in	Produkt ut	Plats	Enzym
H^+ + NADH + oxalacetat	malat + NAD^+	Matrix	Malatdehydrogenas
NAD^+ + malat	oxalacetat + H^+ + NADH	Cytosol	Malatdehydrogenas

Det cytosoliska NADH behövs senare i glukoneogenesen (t.ex. för 1,3-BPG → glyceraldehyd-3-P).

!

---

Steg 2 – Fosfoenolpyruvatkarboxykinas (PEPCK)

!Pasted image 20251203133837.png

• Lokaliserat i cytosolen (finns även en mitokondriell variant i vissa vävnader).
• Dekarboxylerar och fosforylerar oxalacetat → fosfoenolpyruvat (PEP).
• Reaktionen kräver GTP; ett Pi lämnar via fosfatasaktivitet.
• Efter detta kan flera reversibla glykolyssteg användas baklänges.

Glukoneogenes har hittills förbrukat 1 ATP (pyruvatkarboxylas) + 1 GTP (PEPCK).

---

Steg 3 – Fruktos-1,6-bisfosfatas

• Hydrolyserar fruktos-1,6-bisfosfat → fruktos-6-fosfat + Pi.
• Irreversibelt, regleras starkt:
  • hämmas av fruktos-2,6-bisfosfat (en central regulator som även stimulerar PFK-1 i glykolysen)
  • hämmas av AMP (lågt energiläge)
  • aktiveras av citrat (signal om gott om acetyl-CoA/energi)

---

Steg 4 – Glukos-6-fosfatas

• Sitter i ER-lumen i lever och (till viss del) njure; saknas i vävnader som inte ska exportera glukos.
• Omvandlar glukos-6-fosfat → glukos + Pi som transporteras tillbaka till cytosolen och vidare ut via GLUT2.
• Tre transportörer krävs: för glukos-6-fosfat in i ER, för Pi ut och för glukos ut.

---

Reglering av glukoneogenes

Energiläge

• Högt ATP/citrat/acetyl-CoA stimulerar glukoneogenes (och hämmar glykolys).
• Högt AMP/ADP aktiverar glykolys och hämmar glukoneogenes.

Feedforward/feedback

• Fruktos-6-fosfat → fruktos-2,6-bisfosfat som aktiverar PFK-1 och hämmar fruktos-1,6-bisfosfatas.
• Alanin (pyruvatkälla) och AMP signalerar låg energi → hämmar glukoneogenes.

Hormonell styrning

Hormon	Effekter
Glukagon	↑ pyruvatkarboxylas, ↑ PEPCK, ↓ glukokinas/hexokinas, ↓ PFK-1, ↓ pyruvatkinas
Insulin	↑ PFK-1, ↑ pyruvatkinas, ↑ fruktos-2,6-bisfosfatas-2 (PFK-2/FBPase-2) aktivitet för glykolys

Transkriptionsnivåer anpassas vid längre fasta (t.ex. uppreglering av PEPCK).

---

Reflektionsfrågor

• Varför måste glukoneogenes regleras hårt? (För att undvika futile cycles och säkerställa att glukos produceras endast när nödvändigt.)
• Varför stänger inte glukagon av alla glykolysenzymer fullständigt? (Muskler behöver kunna köra glykolys parallellt; reglering måste vara vävnadsspecifik.)

!

Varför behöver glukoneogenes regleras?

• pyruvat + 4ATP + 2 GTP + 3NADH + 6H20 → glukos + 4ADP + 2GDP + 2NAD+ + 2H + 6Pi
• delta g = -11kcal/mol
• glykolys = -22 kcal/mol

kostar mer att göra glykos via glukoneogenes

Kostnad

pyruvat + 4ATP + 2 GTP + 3NADH + 6H20 → glukos + 4ADP + 2GDP + 2NAD+ + 2H + 6Pi

delta g = -11kcal/mol glykolys = -22 kcal/mol

kostar mer att göra glykos via glukoneogenes