Johan Dahlin
9d186a13b2
18 KiB
20251204 Hormone Signaling med reglering av syre i kroppen Göteborg.pdf
OCR Transcript
- Pages: 59
- OCR Engine: pymupdf
- Quality Score: 1.00
Page 1
En överblick Hormon signalering (endokrin signalering) Bengt Hallberg Institution for Biomedicine SAHLGRENSKA ACADEMY
Page 2
Cell-cell kommunikation Multicellulär organism består av miljarder miljarder celler som måste prata med varandra för att organismen ska få sitt beteende Signalmolekyler Alla celler producerar olika typer av signalmolekyler som transporteras ut till andra celler som tar emot budskapet Receptorer och kinaser aktiverar Nedströms målproteiner aktiveras eller deaktiveras Signaltransduktion sjukdom syndrom Ge och vara mottagare av signaler Signalvägar aktiveras Metabolism Gene expression Överlevnad eller död Rörelse och utseende av cellen
Page 3
Extracellulär signal molekyl Receptor-protein a cell Intracellulära signal proteiner Metabolism Gene expression Överlevnad eller död Rörelse och utseende av cellen Mål proteiner Ligand-Receptor medierad interaktion
Page 4
Signalmolekyler kan verka på olika avstånd Contact dependent Parakrin, autokrin (lokal) Neuron Target cell Parakrin, Synaptisk transfer följer blodsystemet Endokrin cell signalering (secretion, hormones follow the blood)
Page 5
Gap junctions är smala vattenfyllda kanaler som förbinder cytoplasman hos intilliggande epitelceller. Kanalerna tillåter utbyte av oorganiska joner och andra små vattenlösliga molekyler, men inte av makromolekyler likt proteiner eller nukleinsyror. Kommunikation ska passera i båda riktningarna symmetriskt
Page 6
Varje cell är programmerad att svara på ett speciellt sätt när den utsetts för signalmolekyler men en signal kan tydas olika beroende på mottagaren A B C överlevnad, rörelse A B C Proliferation A B C Differentiering, metabolism A B C death
Page 7
Vad har vi för typer av receptorer? A cell Intracellulär, kärna Intracellulär, cytoplasm Membranbundna Intracellulära
Page 8
Definition av hormoner (sätter igång) Endokrin signalering påverkar biologiska processer i kroppen, eller reglerar fysiologiska och beteende händelser. En signalmolekyl som produceras men verkar långt från produktionsplats. Hormoner används för att kommunicera mellan organ och vävnader. Hormoner är kemiska budbärare som produceras av körtlar i det endokrina systemet. De släpps ut i blodomloppet och reglerar olika fysiologiska processer i kroppen.
Page 9
Hormoner som tillverkas av speciella celler reglerar många olika processer i kroppen inklusive både fysiologiska processer och beteendeaktiviteter. Matsmältning Metabolismen i kroppen Andning Sensorisk perception Sömn Amning Stressinduktion Tillväxt och utveckling Reproduktion Humörsvängningar
Page 10
Kännetecken eller egenskaper hos hormon Syntes och frisättning: Hormoner produceras av specifika endokrina vävnader eller körtlar, såsom sköldkörteln, bukspottkörteln eller binjurarna. Efter syntes släpps de direkt ut i blodomloppet för distribution i hela kroppen. Målspecificitet: Hormoner verkar på specifika målvävnader eller organ som har receptorer som kan binda till hormonet. Förändrar cellens fn eller aktivitet. Ablation och bristsymtom: Om en hormonproducerande körtel tas bort eller skadas (en process som kallas ablation), kommer organismen att uppvisa symtom relaterade till bristen på det hormonet. Detta indikerar hormonets väsentliga roll i normala kroppsfunktioner. . Ersättnings: genom injektioner lindra de symtom som orsakas av dess frånvaro. Låg molekylvikt: Hög löslighet och diffusionshastighet: Effektiv vid låga koncentrationer: Hormoner färdas genom hela kroppen via cirkulationssystemet.
Page 11
Kännetecken eller egenskaper hos testosteron Syntes och frisättning: Testosteron produceras till 90% av Leydig-celler Tillverkningen styrs Gonadotorpin-releasing hormone (GnRH) utsöndras av anterior putuirary (främre loben av hypofysen) som medför frisläppande av av ett annat hormon LUTEINISERANDE HORMON (LH) i hypofysen. To keep the levels OK, negative feedback loop testosteron inhibite GnHR Gonaderna (testiklarna) omvandlar progestreron och DHEA omvandlas till testosteron. Målspecificitet: påverkar tillverkningen av spermier (spermatogenesen). Testosteron påverkar utveklingen det manliga könet, fysiken, prestation uppbyggnad av muskler, behåring.
Page 12
Kännetecken eller egenskaper hos testosteron
Syntes och frisättning: Testosteron produceras till 90% av Leydig-celler.
Målspecificitet: påverkar tillverkningen av spermier (spermatogenesen).
Ablation och bristsymtom:
Testosteron kontrollerar manliga karaktäristika drag, muskelmassa, styrka,
sexlusten minskar, erection.
Åldrande män, 50 över, andropaus, lägre testosteron nivåer vilket påverkar
muskler, styrka, sexlust.
Hormone ablation, prostata cancer celler behöver ofta testosteron för att växa.
Ta bort testosteron så växer prostata cellerna saktare till och med krymper tillväxten.
Ersättnings: låga nivåer av testosteron ersätts genom injektioner, tabletter, geler
plåster, som kan lindra de symtom som orsakas av testosteronets dess frånvaro.
Page 13
De viktigaste endokrina körtlarna thyroid (sköldkörteln), hypofysen, pineal (tallkottkörtlarna), njurarna och adrenal glands (binjurarna), testiklarna och äggstockarna. Hypothalamus, bukspottkörteln och tymus. Hypotalamus och hypofysen, neuroendokrina systemet. Endokrina körtlar
Page 14
Klassificering av hormoner (var tillverkas det och var är målet) Endokrina hormoner: Ligger långt från deras produktionsställe. Släpps de ut i blodomloppet, vanligtvis långsammare svar, men effekterna är långvariga. T.ex., follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) av den främre hypofysen och färdas genom blodomloppet för att reglera reproduktionsorgan som äggstockar och testiklar. Parakrina hormoner: Parakrina hormoner verkar på närliggande celler. Frisätts i den extracellulära vätskan och producerar snabba men kortlivade svar. T.ex., somatostatin, deltaceller (δ) i Bukspottkörteln, vilket hämmar utsöndringen av insulin från beta (β) celler och glukagon från alfa (α) celler, som är belägna nära platsen för somatostatinproduktion. Autokrina hormoner: Autokrina hormoner verkar på samma celler som producerar dem eller på celler av samma typ. Påverkar processer i själva den producerande cellen. T.ex., insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF1), bildas av celler som fibroblaster och osteoblaster, vilket främjar celltillväxt och proliferation.
Page 15
Kemiska budbärare baserade på deras kemiska sammansättning Hormonklasser Peptidhormoner, består av aminosyror och kan existera antingen som korta peptidkedjor eller som långa proteiner. hydrofila (vattenlösliga), vilket innebär att de inte kan passera genom lipiddubbelskiktet i cellmembranen direkt. Behöver en receptor för att ta sig igenom membranet. Snabb aktion med kort halveringstid. Oxytocin: produceras i hypofysen, ett peptidhormon, binder glatt muskulatur, stimulerar livmodersamman- dragningar under förlossningen och främjar amning. Insulin: produceras i pancreas och reglerar blodsocker nivåer, genom upptag av glukos
Page 16
Lipidhärledda hormoner,
Syntetiseras från kolesterol eller fettsyraderivat,
vilket ger dem deras hydrofoba (lipidlösliga) egenskaper, diffunderar genom membran.
Binder till intracelllulära receptorer i cytoplasman eller i cellkärnan.
Binder till ”carrier” proteins för att bli transporterade, long half-life.
Steroidhormoner: testosteron och kortisol, reglera ämnesomsättning,
immunfunktion och reproduktion.
Eikosanoider: lipidhormoner,
från fettsyror i
plasmamembranet, t.ex.,
prostaglandiner, reglerar
inflammatoriska svar och
andra lokala vävnadseffekter.
Page 17
Monoaminhormoner. Produceras från aromatiska aminosyror (tyrosin, fenylalanin och tryptofan). De inkluderar viktiga signalmolekyler i både det centrala nervsystemet och perifera vävnader. Egenskaper: kan vara antingen vattenlösliga (hydrofila) eller lipidlösliga (hydrofoba). (vad betyder det?) Monoaminer fungerar ofta som signalsubstanser/hormoner, vilket påverkar både neurala och hormonella signalvägar. Adrenalin: från tyrosin som är avgörande för kroppens "fight or flight"-svar. Serotonin: från tryptofan, involverad i humörreglering och gastrointestinal funktion
Page 18
Hormoner binder till specifika receptorer på/i en specific målcell, vilket resulterar i en aktivering av en signaltransduktionsväg som vanligtvis aktiverar gen- transkription, vilket resulterar i ökat uttryck av målproteiner Vad händer när hormonet träffar rätt?
Page 19
Adrenalin or epinephrine Adrenalin används vid akutsjukvård i samband med astma, hjärt- och lungräddning (hjärtstillestånd) och allergiska reaktioner (överkänslighetsreaktioner och anafylaktisk allergisk chock). Adrenalin produceras vanligtvis av adrenal glands, binjuren från aminosyran tyrosin. Men även på andra ställen, medulla oblongata, förlängda märgen.
Page 20
Organ Effects Heart Increases heart rate; contractility; conduction across atrioventricular (AV) node Lungs Increases respiratory rate; bronchodilation Liver Stimulates glycogenolysis, release of glucose, energy. Muscle Stimulates glycogenolysis and glycolysis Brain Increased cerebral tissue oxygenation Systemic Vasoconstriction and vasodilation Triggers lipolysis Muscle contraction Fysiologiska reaktioner på adrenalin per organ
Page 21
"fight-or-flight” En stressig (akut) situation eller psykologiskt, kan utlösa en kaskad av stresshormoner som producerar välorganiserade fysiologiska förändringar. Det är en överlevnadsmekanism, vilket gör att däggdjur reagera snabbt på livshotande situationer, ett fysiologiska svar hjälper någon att bekämpa hotet eller fly till säkerhet. Amugdala triggar HPA axeln. hypothalamus, vilket aktiverar hypofysen (pituitary gland) som producerar adrenokortropa hormon ACTH. Vilket stimulerar bildning av adrenalin i binjuren (adrenal gland). Svar: högre blodflöde, hjärtfrekvens och blodsocker, suppress immunsystemet. Mer energi via epinephrine som binder till celler och ökar glukos halten. Fight or fligth.
Page 22
Adrenaline or epinepherin are ligands to either α1, α2 or β-adrenoreceptors
Page 23
Adrenaline or epinepherin are ligands to either α1, α2 or β-adrenoreceptors α1-adrenoreceptorn är kopplad till Gq, vilket resulterar i ökad intracellulär Ca2+ och efterföljande glattmuskelkontraktion. Bindning till α1-adrenerga receptorer hämmar insulinutsöndringen av bukspottkörteln, stimulerar glykogenolys i lever och muskler Bindning till β2-adrenerga receptorer ökar productionen av cAMP
Page 24
Cyclic AMP (cAMP) och blodsocker nivåer. Adrenalin receptor breakdown of glycogen to glucose-1-phosphate Glycogen syntheses Adrenaline
Page 25
Glucocorticoids kan användas som behandling av sjukdomar där immunsystemet är överaktivt, likt allergier, astma, autoimmune sjukdomar och sepsis. Glucocorticoids reglerar gener involverade i utveckling, metabolism, immunsvar och hjärnfunktioner.
Page 26
Glucocorticoid action, produceras i adrenal cortex Diffuse across Nuclear receptor inactive when bound to HSP proteins Reglering gener, speciellt expression av anti-inflammatoriska gener/proteiner och inhiberar expression av pro-inflammatoriska gener/ proteiner
Page 27
(No content)
Page 28
Glucocorticoid action, produceras i adrenal cortex Minskar funktionen och antalet lymfocyter, inklusive både B-celler och T-celler. Inhibiting Interleukin familjen, INF-gamma, NFkB.
Page 29
Estradiol (östorgen) kvinnligt könshormen Reglerar de kvinnliga reproduktionscykler (menstruationscykler). Östrogen medför utvecklingen av kvinnliga drag under puberteten (bröst, höft ect.). Minskade nivåer senare i livet. Viktig för bentätheten. Har en viktig funktion livet igenom för reproductionsvävnader, bröst, livmoder Under puberten, vuxen ålder och graviditet. Produceras främst i äggstockarna Östrogen är ett derivat från cholestrol.
Page 30
Östrogen aktion
Page 31
Östrogenreceptor(kärnreceptor)/östrogen Östorgenreceptorn binder östrogenresponsiva element (ERE) Och tillsammans med andra transkriptioner faktorer, som AP-1, Sp1 och NFkB. Uppskattningar av antalet målgener som regleras på östrogenstimulering baserad på uttrycksmikroarrayer varierar från 100 till 1 500 beroende på hur länge stimulering sker.
Page 32
Insulin, peptid hormon Tillverkas av beta celler i pancrease. Det reglerar metabolismen av kolhydrater, fetter och proteiner Detta medieras av upptag av glukos från blodet till cellerna i levern, fettet och skelettmusklerna. Humana insulinproteinet består av 51 aminosyror, Mw 5808 Da. Det är en heterodimer av en A-kedja och en B-kedja, hopkopplade med disulfidbindningar.
Page 33
Insulin, peptid hormon Ökade blodglukos i blodet medför att glukos in i beta cellerna genom glukostransportören GLUT-2. Detta medför ökad produktion av insulin. Transkription och translation av preproinsulin, formas om i endoplasmatiska reticulumet (ER) till proinsulin. Därefter sker dimeriseringen med disulfid bindningar, packas och sekreteras ut från cellen. .
Page 34
PI3-kinase (p110+p85) P-Y P-Y IRS PIP3 PIP2 IGF P-Y P-Y Ligand binding and activation. Wortmannin LY294002 PIP3 mTORC2 PH PIP3 PDK1 PH Survival Insulin signal transduction T308 PH S473 A k t Kinase Cytoplasm Akt PH Phosphorylation 14-3-3 BAD Fork- head 14-3-3 BAD IKK-α Fork- head Casp-9 inh.act. Figure 16.32
Page 35
PIP2 PIP3 P-Y P-Y P-Y P-Y eIF2B-P stimulation with insulin, increased protein synthesis Glycolysis stimulated, cardiac muscle T308 PH S473 A k t Glucose uptake stimulated, muscle and fat cells fructose-2,6- bisphosphate (cardiac). fructose-6- phosphate (key allosteric activator of PFK1) Phosphorylation GLUT4 6-PF-2- kinase GSK-3 p=inact. glycogen synthesis stimulated PDE3B AMP cAMP Decreased lipolysis PKA Hormone sensitive lipas rate limiting enzyme for triacylglycerol (TAG) eNOS-3 Sustained production of NO by endothelial cells Raf S259 14-3-3 Cell specific BRCA1 nuclear loc.? Insulin signal transduction
Page 36
Hormoner säkerställer homeostasen i kroppen, ett exempel är insulin som håller blodsockernivåerna i jämvikt.
Page 37
Nitric oxid (Kväveoxid) parakrin signal molekyl, diffunderar över membranet med lätthet. GC=guanylyl cyclase NOS NOS Smooth muscle cell Muscle relaxation blood vessel dilation Acetylcholin act on endothelial cells, stimulate NO synthesis Kväveoxid (NO), är mycket instabil (få sek.), framställs från Arginin av kväveoxid-syntas och diffunderar in i vaskulära glatta muskelceller, stimulera produktionen av cGMP och leder till vasodilatation (kärlutvidgning).
Page 38
Grundämnet och gasen syre upptäcktes av kemisten Carl Willhelm Scheele efter en serie experiment 1771-1773, men publiceringen av hans forskningsavhandling om undersökningarna fördröjdes till 1777. Under tiden hann engelsmannen Joseph Priestley också upptäcka syret 1774, och publicerade sin forskningsrapport 1775. Fransmannen Lavoisier gav syret namnet oxygene Vem upptäckte syret först?
Page 39
Gregg L. Semenza Johns Hopkins University William G. Kaelin, Jr. Dana-Farber Cancer Institute Harvard University Sir Peter J. Ratcliffe Oxford University Francis Crick Institute För upptäckten av anpassning till syretillgång
Page 40
Hur celler känner av och anpassar sig till syretillgången.
Page 41
(No content)
Page 42
Erythropoietin is an essential hormone for red blood cell production. No erythropoietin, definitive erythropoiesis does not take place.
Page 43
(No content)
Page 44
A commen phenomena, early season, by activ cross-country skiers, such as Frida Karlsson, Ebba Andersson and Johaug, they gather at 3000 meters altitude at Val Senales ”Handlar om att producera EPO” They are NOT training technique, speed or interval training, they go around this 5 km track in very slow speed. The body produce EPO Apperently they look like happy amatuers when they ski around on the glacier in a slow pace. Försäsongsträning
Page 45
(No content)
Page 46
Renade fram komplexet “Hypoxia Inducable Transcription Factor complex”
Page 47
Important publication by Gregg Semenza generating impact on oxogene sensing
Page 48
(No content)
Page 49
(No content)
Page 50
(No content)
Page 51
(No content)
Page 52
But how is oxygen regulating this shift?? No oxygene present, no prolyl hydroxylase activity
Page 53
(No content)
Page 54
(No content)
Page 55
VEGF
Page 56
(No content)
Page 57
Applications Patients with chronic renal failure or patient under chemotherapy often suffer from severe anemia due to decreased EPO expression. EPO is produced by cells in the kidney and is essential for controlling the formation of red blood cells, Drugs; two erythropoietin-stimulating agents, such as darbepoetin and epoetin approved for the treatment of anemia Drugs, called prolyl hydroxylase inhibitors, that prevent VHL from binding to HIF and causing its degradation are also being investigated as treatments for anaemia and renal failure. Phase III clinical trials at this point, roxadustat.
Page 58
Intracellular Signalling Ni har fått mkt av
Page 59
Signal molekyler Insulin 20 30 aa’s regulation of glucose uptake, proliferation glucose synthesis. Bukspotkörteln Glucagon 29 aa’s stimulation of glucose synthesis. Bukspotkörteln Peptide hormones Neuropeptides and neurohormones Substance P 11 sensory synaptic transmission, s Vasopressin 9 aa’s stimulation of water reabsroption in the kidney Growth factors NGF 118 aa’s Differentiation and survival of neurons EGF 53 aa’s proliferation of many types of cells. PDGF 125 aa’s proliferation of fibroblasts and other cells. Peptide hormones, neuropeptides and growth factors