medical-notes/content/Biokemi/Metabolism/🩸 Heme/Stoff.md

{{c1::ALA (5-aminolevulinsyra)}} är den {{c2::första byggstenen i hemesyntesen}} och bildas av {{c2::succinyl-CoA + glycin via ALA-syntas}}. Hemesyntesen startar med {{c1::succinyl-CoA och glycin}} som kondenseras till {{c2::ALA}} av {{c2::ALA-syntas}}. Det hastighetsbegränsande enzymet i hemesyntesen är {{c1::ALA-syntas}}, vars translation styrs av {{c2::järntillgång}}. Vid låg järnhalt binder ett {{c1::järnreglerande protein}} till {{c2::ALA-syntas-mRNA}} och {{c2::hämmar translationen}} → ingen ALA. När järn binder till det järnreglerande proteinet släpper det från {{c1::ALA-syntas-mRNA}} → {{c2::ALA-syntas bildas}} → hemesyntes. Hemesyntesen sker i {{c1::mitokondrien och cytosolen}}. {{c1::2 ALA → PBG}} → {{c2::4 PBG → porfyrinring}} → sidogrupper modifieras → {{c2::Fe²⁺ sätts in}} → heme. Heme bryts ned i {{c1::mjälten}} där ringstrukturen öppnas till {{c2::biliverdin}}, som reduceras till {{c3::bilirubin}}. Bilirubin är hydrofobt och transporteras bundet till {{c1::albumin}} till {{c2::levern}}. I levern konjugeras bilirubin med {{c1::två glukuronsyror}} → blir {{c2::vattenlösligt/amfipatiskt}} och utsöndras i {{c2::gallan}}. Vid hemolytisk ikterus är {{c1::okonjugerat bilirubin}} förhöjt, eftersom levern {{c2::inte hinner konjugera allt}}. Porfyrier orsakas av {{c1::ärftliga enzymdefekter i hemesyntesen}} som leder till {{c2::ansamling av intermediärer}}. Heme finns i alla celler, bl.a. i {{c1::cytokromer i elektrontransportkedjan}}. Erytrocyter lever ca {{c1::120 dagar}} och sorteras bort i {{c2::mjälten}} när {{c2::sialinsyra tappas och galaktos känns igen}}.

I första steget av hemesyntesen används enzymet ALA-syntas, och det är translationen av detta enzym som regleras. Det finns ett järn-bindande protein som binder till mRNA:et som kodar för ALA-syntas vid frånvaro av järn. När det finns järn så binder järnet till järn-bindande proteinet, och får det att lossna från mRNA:et. Då kan mRNA:et translateras och ALA-syntas bildas. Järn sätts in i heme som sista steg vid syntesen, så det hade varit onödigt om alla syntes-steg skedde trots att det inte finns något järn.

Heme-syntesen regleras vid främst två enzym; ALA-syntas och ferrochelatas. ALA-syntas relgeras translationellt. Om järn finns kommer det att binda in till ALA-syntasets repressor och hindra inbindning till ALA-syntasets mRNA, translation kommer alltså att ske om järn finns tillgängligt. Om järn däremot inte finns kommer inget järn kunna binda till repressorn, alltså kommer repressorn binda till mRNA:t och hindra translation --> ALA-syntas kommer inte translateras och heme-syntesen kommer hämmas. ALA-syntas hämmas även av heme (negativ feedback). Ferrochelatas är enzymet som sätter på järnatomen på protoporfyrin IX, om inte järn finns kommer detta enzymet självklart inte ha något järn att fästa på molekylen, men heme-syntesen har stannat redan innan pga att frånvaro av järn hindrar translation av ALA-syntas.

Hemesyntesen regleras translationellt, det är syntes av enzymet ALA syntas som regleras. En inhibitor kan sitta fäst så att translationen blockeras. Inhibitorn kommer vara fäst på mRNAt om mängden (koncentrationen) järn är låg. Hemesyntesen blir alltså då lägre/stoppas. Om det finns tillräckligt med järn tillgängligt kan inhibitorn inte fästa, och syntes av ALA syntetas kan ske obehindrat. (ALA syntas behövs i hemesyntesen).