jdahlin/medical-notes

Fork 0

Files

Johan Dahlin 178e5fe7c0

Deploy Quartz site to GitHub Pages / build (push) Successful in 5m5s

Details

vault backup: 2026-01-18 11:42:19

2026-01-18 11:42:19 +01:00

94 KiB

Raw Blame History

Video - Block 11 - Immunologi

Video Transcript

Duration: 91:34
Segments: 1428
Resolution: 1440x1080

[0:00 - 0:10] Hej, jag heter Marianne Kviding Järbrink och det här är föreläsningen om förvärvad immunitet där vi pratar om bildning av

[0:10 - 0:17] antingen septorer och selektion av glymfocyter och föreläsningen är för termin 3, läkarprogrammet i Göteborg.

[0:17 - 0:26] Det vi ska diskutera idag det är hur det kan komma sig att immunsystemet faktiskt kan känna igen allt främmande som vi kan komma i kontakt med.

[0:26 - 0:30] Alla möjliga smittämnen och även andra saker.

[0:30 - 0:35] saker i miljön som pollen, mat och så vidare, känns faktiskt igenom immunsystemet.

[0:35 - 0:42] Samtidigt så undviker immunsystemet att angripa någon av våra egna molekyler som vi har i kroppen,

[0:42 - 0:45] trots att de också varierar fantastiskt mycket.

[0:45 - 0:49] Naturligtvis mellan olika vävnader och mellan person och person.

[0:53 - 0:56] Det vi ska titta på idag, om vi ska strukturera oss lite grann,

[0:56 - 0:59] det är dels antikroppars struktur,

[1:00 - 1:07] byggda och sen mekanismerna bakom den stora variationen som vi ser mellan antikroppar

[1:07 - 1:13] och även T-cellsreceptorer på B-celler och på T-celler då naturligtvis.

[1:13 - 1:19] Och vi ska också se hur toleransen mot kroppens egna molekyler uppkommer.

[1:26 - 1:29] I dagens föreläsning så kommer vi hålla oss nästan enbart

[1:30 - 1:33] i benmärgen och i T-mus.

[1:34 - 1:38] Det här är de primära limfida organen.

[1:38 - 1:44] Alltså de organ där limfocyter bildas och utvecklas.

[1:44 - 1:47] Naturligtvis även de andra cellerna i immunsystemet.

[1:47 - 1:50] De utbildas alla i benmärgen.

[1:50 - 1:56] Och sedan så kommer t-lymfocyterna, T-cellerna, medan de är väldigt omogna.

[1:56 - 2:00] Att lämna benmärgen går via blodet till T-mus press.

[2:00 - 2:02] sen som det heter på svenska.

[2:02 - 2:04] Även om vi knappast aldrig använder det uttrycket.

[2:04 - 2:14] Och där i tymen så kommer T-cellerna att fortsätta sin utveckling till mogna T-celler med funktion ut i kroppen.

[2:14 - 2:20] När cellerna har utvecklats färdigt så kommer de att lämna respektive organ,

[2:20 - 2:26] komma ut i cirkulationen igen och sedan sprida sig i övriga limfrida vävnader i kroppen.

[2:30 - 2:38] Speciellt så kan den stora variationen som uppkommer mellan olika antikroppar och T-cellsreceptorer

[2:39 - 2:49] förklaras av att de skapas av flera olika gensägnment som slumpvis kombineras tillsammans i varje enskild cell.

[2:50 - 2:59] Om vi tittar på genomet i alla våra celler så ligger de här generna oanvända i vad som kallas för en "dermline-confiration"

[3:00 - 3:05] som man får med sig från i princip från embryot.

[3:05 - 3:12] Så alla de här segmenten som sedan kan användas ligger på rad efter varandra i genomet.

[3:13 - 3:17] I B-celler och T-celler och bara i de cellerna

[3:18 - 3:21] så kommer det sedan att ske en omkombination

[3:21 - 3:25] eller som man ofta ser det, en rekombination av de här segmenten

[3:25 - 3:29] så att det är från de här olika

[3:30 - 3:32] långa raderna av gensegment

[3:32 - 3:34] väljs ut bara några stycken

[3:34 - 3:37] som sedan kombineras ihop med varandra

[3:37 - 3:41] och sedan är det som den här cellen kommer att använda sig av

[3:41 - 3:44] och i slutändan koda för en receptor.

[3:44 - 3:47] Det här kommer att leda till att varje cell

[3:47 - 3:51] får en nästan unik receptor

[3:51 - 3:54] som då består av några olika gensegment

[3:54 - 3:57] som har kombinerat ihop just i den här cellen.

[3:57 - 4:00] Här är det väldigt viktigt att komma ihåg att

[4:00 - 4:04] en cell har bara en enda typ av receptor

[4:04 - 4:06] eller en enda rekombination

[4:06 - 4:08] och kan bara känna igen en enda sak.

[4:09 - 4:11] Den stora variationen som vi ser

[4:12 - 4:14] mellan olika celler, den är då

[4:14 - 4:15] mellan cellerna

[4:15 - 4:18] och inte liksom inom en enda cell

[4:18 - 4:22] så en B eller T-cell känner igen bara en enda sak

[4:22 - 4:26] och det är ett väldigt specifikt antigen som de känner igen.

[4:30 - 4:34] Innan vi går in i detalj på hur den här rekombinationen går till

[4:34 - 4:38] så ska vi se hur molekylerna ser ut som den leder till.

[4:38 - 4:42] Det är nog lättare att ta till sig det om man vet vad slutresultatet blir.

[4:42 - 4:48] Så om vi tittar på hur antikroppar ser ut, hur de är uppbyggda lite mer molekylärt.

[4:48 - 4:52] Antikroppar är stora proteiner,

[4:52 - 4:56] ty en IGG har ungefär molekylbyggd på 150 kiloton.

[4:56 - 5:00] Så det är ganska ordentligt stora proteiner som vi pratar om.

[5:00 - 5:03] De är extremt stabila motståndskraftiga.

[5:03 - 5:06] De finns kvar i plasma i flera veckor

[5:06 - 5:08] efter det att de har producerats.

[5:08 - 5:11] Det är också lite annorlunda mot andra utsöndrade ämnen.

[5:11 - 5:14] Vi ska se snart hur det går till.

[5:14 - 5:18] Hur det kan komma sig, ska vi snarare säga.

[5:18 - 5:20] Om vi tittar på en antikropp

[5:20 - 5:22] så ser vi att den är uppbyggd av

[5:22 - 5:25] två stycken identiska

[5:25 - 5:28] och tunga kedjor, det är alltså polypeptitkedjor.

[5:30 - 5:34] Stycken identiska lätta kedjor.

[5:34 - 5:38] De lätta kedjorna är då mindre som ni ser än de tunga kedjorna.

[5:38 - 5:42] Och de hålls ihop med diesulfidbindningar.

[5:42 - 5:44] Dels här mellan de två tunga kedjorna

[5:44 - 5:50] och även här då mellan den tunga och den lätta kedjan på två olika ställen.

[5:50 - 5:56] Både de lätta och de tunga kedjorna är uppbyggda av vad som kallas immungloblinedomäner.

[5:56 - 6:00] I den här teckningen så visas de här immungloblyndomänerna

[6:00 - 6:02] med detanglarna på det här viset.

[6:02 - 6:08] Så de lätta kedjorna är uppbyggda av två stycken immungloblyndomäner.

[6:08 - 6:14] Och de tunga kedjorna är uppbyggda av antingen fyra, som i det här fallet,

[6:14 - 6:18] eller fem stycken immungloblyndomäner.

[6:18 - 6:22] Och immungloblyndomäner, de finns inte bara i just immungloblyndomäner.

[6:22 - 6:29] Utan i flera andra molekyler som används inom immunsystemet.

[6:29 - 6:30] För igenkänning.

[6:30 - 6:36] Och även för addition mellan celler, till exempel vid anti-impresentation.

[6:36 - 6:39] Så används en molekyl som heter ICAM1.

[6:39 - 6:41] Den består också av immungloblyndomäner.

[6:41 - 6:46] MHC-molekylerna som jag har pratat om, de består också av immungloblyndomäner.

[6:46 - 6:48] Uppbyggda på det här viset.

[6:48 - 6:54] Vi kan också se på antikroppen på ett annat sätt.

[6:54 - 7:00] Och se vilka delar av den som varierar och vilka som är relativt konstant.

[7:00 - 7:05] De som varierar, det är de här yttre mugloblyndomänerna.

[7:05 - 7:12] Om vi tänker oss att det här är som ett i eller en stam med två grenar

[7:12 - 7:19] så brukar vi kalla de här som sitter ut på armarna som de yttre regionerna.

[7:19 - 7:23] Det beror på att den här konstanta delen också kan sitta fast i en cell.

[7:23 - 7:27] Så att de yttre delarna här är de som varierar.

[7:27 - 7:30] Och de varierar allra mest här.

[7:30 - 7:33] Ute i toppen, om man säger så.

[7:33 - 7:35] På de två armarna.

[7:35 - 7:42] Och det är också den här delen av antikroppen som binder in till antigener.

[7:42 - 7:46] Och eftersom de lätta och tunga kedjorna är identiska

[7:46 - 7:50] så har vi alltså två stycken antigenbindande sajter.

[7:50 - 7:52] Här har vi det ena, här har vi det andra.

[7:52 - 7:56] Som också är identiska och binder till precis samma sak.

[7:56 - 8:00] Och de här yttre minglobbylindomänerna kallar vi för de

[8:00 - 8:02] de variabla immunglobinumännen.

[8:02 - 8:04] Medan de här

[8:04 - 8:06] sitter längre ner.

[8:06 - 8:08] De kallas för de konstanta munglobinumännen.

[8:08 - 8:10] Och

[8:10 - 8:14] då ser vi att den lätta kedjan har en konstant

[8:14 - 8:16] och en variabel immunglobinumän.

[8:16 - 8:18] Medan den tunga kedjan

[8:18 - 8:22] har en variabel och tre eller fyra konstanta.

[8:22 - 8:26] Och den här icke-variabla delen av den tunga kedjan

[8:26 - 8:28] den finns i fem olika varianter.

[8:28 - 8:30] Så den är ju inte totalt

[8:30 - 8:32] icke-variabel då.

[8:32 - 8:35] Men de är samma inom sig själva, de här fem.

[8:35 - 8:38] De kallas för isotyper.

[8:38 - 8:40] Och de kallas då för IGD.

[8:40 - 8:44] IGM, IGG, IGA och IGE.

[8:44 - 8:46] Och IGG har ni kanske redan hört talas om.

[8:46 - 8:48] Det är den som finns till största delen

[8:48 - 8:50] i serum och plasma.

[8:50 - 8:54] Och längre fram så ska vi se lite grann på hur de

[8:54 - 8:56] skiljer sig åt de här olika isotyperna.

[8:56 - 9:00] Och även lite grann vilka olika funktioner

[9:00 - 9:02] som de har.

[9:02 - 9:04] Även den lätta kedjan

[9:04 - 9:06] finns den icke-variabla delen

[9:06 - 9:07] i två varianter.

[9:07 - 9:10] De kallas för landa och kappa.

[9:10 - 9:12] De har samma funktion

[9:12 - 9:15] och det spelar ingen roll

[9:15 - 9:18] egentligen vilken av de här två

[9:18 - 9:20] som en antikropp

[9:20 - 9:22] på en B-cell använder sig av.

[9:22 - 9:24] Utan, och vi kommer nog inte

[9:24 - 9:26] prata särskilt mycket mer om dem.

[9:26 - 9:30] Men de gör att det är lättare för B-cellerna.

[9:30 - 9:34] Att verkligen få till en bra rekombination av sina gensegment.

[9:34 - 9:36] Som vi ska se lite längre fram.

[9:36 - 9:42] Nu ska vi ta oss en titt på de här immunbloddomänerna och hur de ser ut.

[9:44 - 9:52] Och om vi ser på hur en lätt kedja ser ut.

[9:52 - 9:55] Lite mer i detalj så är det det här vi ser.

[9:55 - 9:57] Här har vi en antikroppen, hela antikroppen.

[9:57 - 10:00] Här har vi den lätta kedjan.

[10:00 - 10:06] Här har vi då den icke-variabla konstanta mungloblyndomänen.

[10:06 - 10:12] Som sedan hänger ihop med den variabla mungloblyndomänen

[10:12 - 10:14] på den lätta kedjan.

[10:14 - 10:16] Och ni ser att båda de här domänerna

[10:16 - 10:20] de är uppbyggda av betachits på det här vässet.

[10:20 - 10:22] Och de hålls ihop.

[10:22 - 10:25] Det finns ett gult och ett grönt,

[10:25 - 10:26] om man säger så, betarchit.

[10:26 - 10:29] De hålls ihop dels av en diesulfidbindning.

[10:30 - 10:36] Av hydrofoba interaktioner mellan de här två olika betarchitsen.

[10:38 - 10:44] Om vi tittar på den variabla domänen så ser ni att den är organiserad på ett likartat sätt.

[10:44 - 10:46] Den är lite mer kaotisk kanske.

[10:46 - 10:52] Men vi har de två betarchitsen och diesulfidbindningen på samma sätt.

[10:52 - 10:56] Vi har också tre delar som sticker ut här.

[10:56 - 11:00] Vi kallar dem för lopor. Vi har en, två.

[11:00 - 11:02] två och tre här.

[11:02 - 11:10] Och det är de delarna som bildar den här allra yttersta delen

[11:10 - 11:12] av den variabla immunglobbyndomänen.

[11:12 - 11:14] Och det är också här

[11:14 - 11:20] som den variabla munglobbyn och domänen

[11:20 - 11:22] skiljer sig åt som mest mellan

[11:22 - 11:26] olika B-celler och deras antikroppar.

[11:26 - 11:30] Och vi kallar dem till och med hypervariabla

[11:30 - 11:33] delar. Och det är här då, det är de här

[11:33 - 11:38] tre loporna som binder till antigenet.

[11:38 - 11:44] Och på samma sätt som då den lätta kedjan har en sån här hypervariabla loopar som sticker ut

[11:44 - 11:47] så har också den tunga kedjan det.

[11:47 - 11:54] Och vilket antingen de binder till det bestäms då i kombinationen av de här två kedjorna.

[11:57 - 12:00] Och en antikropp binder ju då till

[12:00 - 12:02] ett antigen.

[12:02 - 12:06] Men ett antigen är till exempel ett helt protein

[12:06 - 12:09] som vi visar i den här bilden.

[12:09 - 12:16] Att här har vi ett protein och sen så binder antikroppen med sina variabla delar

[12:16 - 12:18] längst ut på armen

[12:18 - 12:22] till något som vi kallar för en epitop.

[12:22 - 12:26] Och epitopen är då den del av proteinet,

[12:26 - 12:30] till exempel som antikroppen kommer i kontakt med och binder

[12:30 - 12:36] till. Och här ser ni att det är både den lätta kedjan och den tunga kedjan

[12:36 - 12:40] som tillsammans binder in epitoper.

[12:40 - 12:44] Epitoper i proteiner kan vara linjära

[12:44 - 12:46] som den som vi visar här.

[12:46 - 12:50] Det är ju då ett antal aminosyror som ligger efter varandra

[12:50 - 12:53] på ytan av ett protein.

[12:53 - 12:56] Och som antikroppen binder in till.

[12:56 - 13:00] Man kan också ha icke-kontinuerliga epitoper eller

[13:00 - 13:03] konformatoriska epitoper som man också kallar det.

[13:03 - 13:08] Då är proteinet läckat och det är alla proteiner naturligtvis.

[13:08 - 13:12] Men antikroppen binder till en epitop

[13:12 - 13:16] som uppkommer av aminosyror som sitter fysiskt nära varandra.

[13:16 - 13:22] Även om de inte nödvändigtvis är direkt efter varandra i aminosyra-sekvensen.

[13:24 - 13:27] Så antikroppar kan binda till proteiner på det här viset.

[13:27 - 13:29] De binder då naturligtvis till utsidan.

[13:30 - 13:32] exponerade delar av proteiner.

[13:32 - 13:37] Men antikroppar kan också binda till exempel till kolhydrater.

[13:37 - 13:40] På glukosylering på olika proteiner.

[13:40 - 13:44] De kan binda till dna till exempel.

[13:44 - 13:46] Och även många andra molekyler

[13:46 - 13:49] som är syntetiskt framställda.

[13:49 - 13:52] Så finns det ändå antikroppar som känner igen dem.

[13:52 - 13:57] Så det är inte som amitescellerna som bara känner igen peptider.

[13:57 - 14:00] Utan det är många olika typer.

[14:00 - 14:04] av kemiska föreningar som antikroppar kan binda till.

[14:08 - 14:16] Antikroppar kan vara antingen membranbundna eller lösliga utsöndrade från cellerna.

[14:16 - 14:19] Och om vi tittar först då på den membranbundna formeln.

[14:19 - 14:23] Här visar vi en IGM-molekyl istället.

[14:23 - 14:25] Tidigare har vi tittat på IGD-molekyler.

[14:25 - 14:30] Och IGM har fem stycken immungloblyndomäner.

[14:30 - 14:32] i sin tunga kedja.

[14:32 - 14:34] Och sen har den två stycken i den lätta.

[14:34 - 14:36] Precis som tidigare.

[14:36 - 14:40] Och när IGM eller en annan antikropp

[14:40 - 14:42] är membranbunden.

[14:42 - 14:44] Så har den naturligtvis en transmemberandel.

[14:44 - 14:48] Som går igenom membranet och in i cytoplasman.

[14:48 - 14:54] Som ni ser så har vi en väldigt liten intensytoplasmatisk del.

[14:54 - 14:56] Och den är så liten att den inte kan

[14:56 - 14:59] medgera någon signalering in istället.

[15:00 - 15:12] Sitter antikroppen associerad med två kedjor som kallas för IG-Alfa och IG-Beta, Alfa och Beta.

[15:12 - 15:15] De består också av sådana här immungloblyndomäner.

[15:15 - 15:18] Men de är naturligtvis inte antikroppar.

[15:18 - 15:20] Men de har en liknande struktur i sin uppbyggnad.

[15:20 - 15:28] De är också transmemberanproteiner och har en längre tail som kan signalera.

[15:28 - 15:29] Så att när ett antigen

[15:30 - 15:31] binder här

[15:31 - 15:34] till den antingenbindande delen av antikroppen

[15:34 - 15:41] så kommer signaleringen in i cellen att ske via de här IG-Alfa och IG-Beta.

[15:43 - 15:45] När IGM istället utsöndras

[15:46 - 15:51] så är det ett protein som spliceas så att man inte får med den här

[15:52 - 15:55] inte cyprasmatiska och transmebrandelen på proteiner.

[15:57 - 15:59] Utan istället så är det ett utsöndrat protein.

[16:00 - 16:05] Vi har igen de variabla delarna här med den konstanta delen.

[16:05 - 16:11] Och de små turkosa plupparna som sitter på här är för att visa glykosuleringen av det här proteinet.

[16:11 - 16:17] För även antikroppar är glykoproteiner med kolhydrater bundna till sig.

[16:17 - 16:25] I den utsöndrade antikroppen så har den antingenbindande delen samma funktion och binder till samma antigen.

[16:26 - 16:30] Men den här konstanta delen kallas för FCDelen.

[16:30 - 16:34] Och det står för det kristalliserbara fragmentet.

[16:34 - 16:37] Det här är ett gammalt namn från tidigt 1900-tal

[16:37 - 16:41] när man började flena fram de här proteinerna

[16:41 - 16:45] och försökte förstå sig på vad de hade för funktioner.

[16:45 - 16:50] Den här FCD-delen kan binda till receptorer på andra celler

[16:50 - 16:54] och på det viset förmedla en signal in i den cellen.

[16:54 - 17:00] Och tala om för en cell att den behöver göra någonting.

[17:00 - 17:04] Bara att antikroppen har bundit till sitt antikroppar.

[17:04 - 17:10] Och FC-receptorer finns till exempel på fagocyterande celler.

[17:11 - 17:19] Som vi ser här så har vi en makrofag med FC-receptorer på.

[17:19 - 17:25] Och om någon antikropp har bundit till sitt antigen i alla fall någon typ av mikrob

[17:25 - 17:30] så kan de här antikropparna sedan binda in till FC-receptorer.

[17:30 - 17:32] på makrofagen.

[17:32 - 17:43] Och det signalerar då till den här cellen att den bör fagocytera och i slutändan sedan förstöra mikroorganismen som bundit till antikropparna.

[17:43 - 17:50] De här FC-receptorerna kan sedan recirkuleras och komma ut igen på cellytan och igen bilda till antikroppar.

[17:50 - 18:00] Det finns även FC-receptorer på andra typer av celler, till exempel en celltyp som heter NK-celler.

[18:00 - 18:02] Natural keyerceller.

[18:02 - 18:06] Som också förmedlar då en signal in i cellen.

[18:06 - 18:11] Men i det fallet då att NK-cellen bör degranulera och döda.

[18:11 - 18:14] Det som den cell som antikroppen har bundit till.

[18:18 - 18:25] Så, nu ska vi gå igenom och titta lite mer på den här rekombinationen som sker i B-celler.

[18:25 - 18:27] Sen i T-celler.

[18:28 - 18:30] Både B och T-celler.

[18:30 - 18:34] uppkommer i benmärgen

[18:34 - 18:36] från hematopoetiska stamceller.

[18:36 - 18:38] Och den här utvecklingen

[18:38 - 18:40] delar sig sedan snabbt

[18:40 - 18:42] så att vi får en

[18:42 - 18:42] någonting som vi kallar för en

[18:42 - 18:44] lymfocyte progenatur.

[18:44 - 18:44] Först en early

[18:44 - 18:48] och sedan en committed luftcyte progenatur.

[18:48 - 18:50] En i sin tur

[18:50 - 18:52] ger upphov till NK-celler

[18:52 - 18:54] men även till

[18:54 - 18:56] T-celler och B-celler.

[18:56 - 18:58] Och B-cellernas utveckling

[18:58 - 18:59] sker i

[19:00 - 19:04] genmärgen hela tiden.

[19:04 - 19:10] Om vi då tittar på hur genorganisationen ser ut

[19:10 - 19:12] för antikroppsgenerna.

[19:12 - 19:15] Så tittar vi här på det som vi kallar för germline

[19:15 - 19:16] konfiguration.

[19:16 - 19:20] Hur generna ligger i alla celler innan

[19:20 - 19:22] någon rekombination börjar ske.

[19:22 - 19:26] Om vi tittar först då på lokuset för

[19:26 - 19:28] den tunga kedjan.

[19:28 - 19:30] Så ser vi här att det ligger en

[19:30 - 19:32] en lång rad av segment.

[19:32 - 19:34] Och de här segmenten kodar

[19:34 - 19:38] för en variabla immundlobulindomänen

[19:38 - 19:40] i den tunga kedjan.

[19:40 - 19:44] Så vi har här en jäng somiversum heter

[19:44 - 19:46] då B för varieval,

[19:46 - 19:48] H för heavy

[19:48 - 19:51] och sedan 1, 2, 3 och så vidare.

[19:51 - 19:54] Som ligger en mängd

[19:54 - 19:56] en lång rad med

[19:56 - 19:59] ganska likartade segment

[19:59 - 20:00] som alla

[20:00 - 20:04] kodar för en variabel del på den tunga kedjan.

[20:04 - 20:08] Men de har vissa regioner där de varierar mellan varandra.

[20:08 - 20:11] VH1, VH2 och så vidare.

[20:11 - 20:15] Och det är de regionerna som kodar för de här looparna

[20:15 - 20:20] som sticker ut längst ut på armen och som binder till antingen.

[20:20 - 20:24] Där skiljer de sig mest åt de här olika signalerna.

[20:25 - 20:30] Efter de olika segmenten som kodar för den här

[20:30 - 20:33] variabla immunglobulindomänen.

[20:33 - 20:34] Så ligger det någonting som heter

[20:34 - 20:38] D-segment, D står för Diversity

[20:38 - 20:41] och sedan någonting som heter

[20:41 - 20:44] J-segment, J står för joining

[20:44 - 20:46] och det här är inte alls hittat skal enligt.

[20:46 - 20:50] De här är kanske 5-10 baspar

[20:50 - 20:52] D och J-segmenten.

[20:52 - 20:56] Medan de här variabla segmenten

[20:56 - 21:00] de kd för hela immunglobulndomänen

[21:00 - 21:02] ungefär 100 aminosyror.

[21:02 - 21:04] Så de är betydligt större egentligen.

[21:04 - 21:08] Efter då de olika segmenten för de variabla delarna

[21:08 - 21:10] D-segmenten

[21:10 - 21:12] och J-segmenten

[21:12 - 21:16] så ligger sen de gensträckor

[21:16 - 21:20] som kodar för den konstanta delen.

[21:20 - 21:24] Och det här är då den första konstanta immunglobulndomänen

[21:24 - 21:28] i genen för IGM.

[21:28 - 21:30] Ses då för konsten?

[21:30 - 21:33] Ny här står för IGM.

[21:33 - 21:38] Och sen så ligger det ytterligare tre sådana här konstanta segment

[21:38 - 21:46] som kodar för de ytterligare tre konstanta immunglobulndomänerna i IGM.

[21:46 - 21:52] Och vid rekommendation så kommer ett av de här V-segmenten

[21:52 - 21:54] och slumpmässigt väljas ut

[21:54 - 22:00] och kombineras ihop med ett slumpvis utvalt D-segment.

[22:00 - 22:03] och ett slumpvis utvalt J-segment.

[22:03 - 22:08] Och alla de andra kommer att klyvas bort och försvinna.

[22:08 - 22:17] Och det här bildar en stor del av variationen i antikroppsgenerna mellan olika celler.

[22:17 - 22:24] Om vi ser på lokusen för de två lätta kedjorna ni kommer ihåg.

[22:24 - 22:27] Vi hade Lambda och vi hade Kappa.

[22:27 - 22:30] Så är de organiserade på ett ganska likartat sätt.

[22:30 - 22:38] Men först ett antal olika segment som kodar för den variabla delen.

[22:38 - 22:43] Det är alltså ganska stora immunbrubblindomäner här som den kodar för.

[22:43 - 22:52] Och sen så ligger det i Lambda-lokuset, J-segment och flera olika varianter på

[22:52 - 22:57] även den konstanta delen av Lambda-kedjan.

[22:57 - 23:00] Det är inget som vi behöver bekymra oss så mycket om för alla de här

[23:00 - 23:02] har samma funktion.

[23:02 - 23:08] I Kappa-lokuset så ligger då igen ett antal segment som kodar för de variabla mungloblindomänen.

[23:08 - 23:14] Sedan ett antal J-segment och sedan till slut den konstanta delen,

[23:14 - 23:19] eller genen som kodar för den konstanta immungloblindomänen, i Kappa.

[23:19 - 23:25] Och som ni kan se så finns det inga D-segment i lokusen för de lätta kedjorna.

[23:25 - 23:30] Utan de finns bara då i lokuset för den tunga.

[23:30 - 23:46] När VD och J-segmenten ska rekombineras i en B-cell som genomgår sin utveckling i benmärgen,

[23:46 - 23:50] så aktiveras det en typ av vener som heter ranggener.

[23:50 - 23:54] Det står för Recombination, Active ATGN.

[23:54 - 24:00] Det är alltså enzymer, rekombinaser, som aktiveras bara

[24:00 - 24:04] i B-celler och T-celler under deras utveckling.

[24:04 - 24:13] Och de här rankregionerna känner igen regioner som flankerar varje sådant här,

[24:13 - 24:19] VD och J-segment i genomet och för dem nära varandra,

[24:19 - 24:21] så att de kan dekombineras.

[24:21 - 24:29] Och i övrigt så sker den här processen med det vanliga DNA-reparationsmaskineriet.

[24:30 - 24:35] Det första som händer är att den tunga kedjan rekommenderas.

[24:35 - 24:40] Och där så kommer det att börja med att ett D-segment.

[24:40 - 24:42] Här visar man bara ett.

[24:42 - 24:46] Men som du kommer ihåg så var det flera stycken som låg på rad så här.

[24:46 - 24:48] Väljs ut slumpmässigt.

[24:48 - 24:54] Och förs samman med ett J-segment som också slumpmässigt väljs ut.

[24:54 - 25:00] Och DNA:t som ligger här emellan, det lopas ut och klipps bort.

[25:00 - 25:06] Så att vi har nu fått ett D och ett J-segment som ligger precis efter varandra i genomet.

[25:06 - 25:12] Därefter så kommer ett V-segment också slumpmässigt att väljas ut.

[25:12 - 25:16] Allt DNA som ligger här emellan klipps bort.

[25:16 - 25:22] Och vi har nu fått en V, D och J-rekombination.

[25:22 - 25:24] Det här sker då på DNA-nivå.

[25:24 - 25:28] Det är irreversibelt DNA som ligger emellan klipps bort.

[25:28 - 25:30] Så vi kan inte gå tillbaka.

[25:30 - 25:34] Göra om eller välja ett nytt V-fragment eller så.

[25:34 - 25:36] Vi kallar det här för en somatisk rekommendation.

[25:36 - 25:38] För det sker ju ute i kroppen.

[25:38 - 25:42] Det sker ju inte i könscellerna utan ute i kroppen.

[25:42 - 25:46] Och är en oberoende process i varje cell som det händer i.

[25:46 - 25:50] Så nu har jag alltså fått en DNA-sekvens.

[25:50 - 25:56] Där vi har bara ett V, ett D och ett J-segment kvar i lokuset.

[25:56 - 25:58] I just den här källan.

[25:58 - 26:00] Och det här kommer sen att

[26:00 - 26:04] transkriberas till ett RNA.

[26:04 - 26:08] RNA-kommer och spliceas till ett finalt RNA.

[26:08 - 26:14] Som sen kommer och translateras till ett protein.

[26:14 - 26:18] Och då ser vi hur de här olika segmenten

[26:18 - 26:24] bildar känd de kodar för de proteiner

[26:24 - 26:26] som sedan kommer att bilda.

[26:26 - 26:30] Dels de konstanta immungloriddomänerna.

[26:30 - 26:32] antikroppen och även den

[26:32 - 26:35] variabla mugloblindomänen.

[26:35 - 26:39] Och då är det som vi sa att de här tre hypervariabla

[26:39 - 26:41] looperna som sticker ut här

[26:41 - 26:46] de kodas dels i de varierande delarna

[26:46 - 26:49] i det här gensegmentet som kodar för

[26:49 - 26:52] den variabla mugloblindomänen.

[26:52 - 26:59] Och en av dem även där D och J-segmenten sitter.

[27:00 - 27:04] Att en av de tre looparna kodas i just den här regionen.

[27:04 - 27:10] Där vi har en väldigt stor variation för att vi har dels B, B, D och V

[27:10 - 27:12] och J rekommendationen som har skett.

[27:12 - 27:16] Så här får vi en stor variation i den tredje loopen här.

[27:22 - 27:30] En del av variationen som vi ser mellan olika antikroppar i olika celler beror på att vi har så många.

[27:30 - 27:32] olika gensegment som kan kombineras ihop.

[27:33 - 27:35] Som ni kommer ihåg från bilden när vi såg på

[27:36 - 27:38] organisationen av de här generna.

[27:38 - 27:41] Den bilden var faktiskt från en mus.

[27:41 - 27:46] Det humana genomet är väldigt likartat uppbyggt men antalet

[27:47 - 27:50] olika segment skiljer sig åt lite mellan arterna.

[27:50 - 27:52] Så tittar vi här på

[27:52 - 27:54] den tunga kedjan

[27:54 - 27:58] så har vi 130 olika V-segment

[27:58 - 27:59] i genomet

[28:00 - 28:04] som sen kan kombineras ihop med 27 stycken olika D-segment

[28:04 - 28:06] och 3 olika jeanssegment.

[28:06 - 28:10] I de lätta kedjorna så har vi 75 olika

[28:10 - 28:12] V-segment i vardera

[28:12 - 28:14] kappa och landalokuset.

[28:14 - 28:17] Som ni kommer ihåg

[28:17 - 28:19] inga D-segment

[28:19 - 28:22] men däremot några olika J-segment

[28:22 - 28:25] som de här V-segmenten kan kombineras ihop med.

[28:25 - 28:29] Så där har vi en stor variation i varierande

[28:30 - 28:34] naturligtvis. Och sen så får vi en ytterligare variation

[28:34 - 28:38] eftersom en slumpmässigt

[28:38 - 28:40] skapad, lätt kedja

[28:40 - 28:44] kombineras ihop med en slumpmässigt skapad, tung kedja.

[28:44 - 28:47] Så redan där har vi ganska många variationer

[28:47 - 28:50] om vi multiplicerar de här talen med varandra.

[28:50 - 28:54] Men ytterligare en dimension

[28:54 - 28:56] nästan i den här variationen

[28:56 - 29:00] får man genom att den här sammanfogningen är ganska

[29:00 - 29:02] slarvig skulle man faktiskt kunna säga.

[29:02 - 29:07] Så att det är vanligt att man antingen förlorar

[29:07 - 29:11] en två baspar eller att några extra nuklelig tid läggs till

[29:11 - 29:13] vid den här sammanfogningen.

[29:13 - 29:16] Och då kommer man naturligtvis få en oändligt

[29:16 - 29:18] mycket större variation i och med

[29:18 - 29:21] den här slarviga sammanfogningen.

[29:24 - 29:26] Så om vi sedan tittar på

[29:26 - 29:28] den lätta kedjan, hur den rekombineras,

[29:28 - 29:30] så sker det på precis samma

[29:30 - 29:34] förutom att vi då inte har några delsegment.

[29:34 - 29:38] Så att vi kommer att få ett delsegment, slumpmässigt utvalt

[29:38 - 29:44] som rekombineras med ett av j-segmenten.

[29:44 - 29:46] DNA:t här emellan skärs bort.

[29:46 - 29:52] Och vi får sedan den färdiga, rekombinerade genen.

[29:52 - 29:56] Som sedan kommer att ärvas ner av alla B-celler

[29:56 - 30:00] som den här första cellen kommer att ge upphov till.

[30:00 - 30:04] Och sedan på samma sätt igen så bildas det ett RNA

[30:04 - 30:08] som translateras intill ett protein.

[30:08 - 30:14] Och då får vi variationen här i den variabla mynnblubblinomänen.

[30:14 - 30:22] Dels genom att ett V-segment har valts ut som kodar för viss aminosyrasekvens

[30:22 - 30:24] i de här två looparna som sticker ut.

[30:24 - 30:27] Och den tredje loopen får vi ännu mer variation.

[30:27 - 30:30] För där har vi också J-segmentet.

[30:30 - 30:34] Den slarviga sammanfogningen mellan V och J-segmentet.

[30:36 - 30:49] Och som vi sa så kommer ju en slumpvis skapad lätt kedja att i slutändan kombineras ihop med en slumpvis skapad tung kedja.

[30:49 - 30:55] Det här skapar då ytterligare variation i det antikroppsbindande sajten här.

[30:55 - 31:00] Som ju bildas av den variabla delen både på den tunga kedjan

[31:00 - 31:02] och på den lätta kedjan.

[31:03 - 31:06] Och det här sker på DNA-nivå.

[31:06 - 31:12] Och det kan inte göras om utan har cellen väl gjort den här rekommendationen.

[31:12 - 31:17] Så är det den som gäller framöver för alla efterföljande celler.

[31:18 - 31:23] Och det här ger i princip en unik antikropp på varje B-cell.

[31:24 - 31:29] Men som vi sa så har ju en cell bara en enda antikropp som den uttrycker.

[31:30 - 31:39] Och man har räknat ut att det finns ungefär 10-13 olika teoretiskt möjliga varianter på antikroppar.

[31:39 - 31:42] Som kan bildas från det humana genomet.

[31:44 - 31:52] Så variationen hos antikropparnas antingens bindande del är den yttersta delen av de två armarna.

[31:52 - 32:00] Den uppkommer då genom dels rekommendationen av V och J och i den tunga kedjan även D-segmenten.

[32:00 - 32:06] Som vi sa så kan vi få tillägg av extra nukletider i skarvarna mellan gensegmenten.

[32:06 - 32:14] Och vi har också kombinationen av olika tunga och lätta kedjor som bildas oberoende av varandra.

[32:14 - 32:18] Hela den här rekombinationen sker i benmärgen.

[32:18 - 32:21] Den är helt oberoende av främmande antingen.

[32:21 - 32:24] Alltså någonting utanför kroppen.

[32:24 - 32:26] Utan det sker spontant hela tiden.

[32:26 - 32:28] Medan vi sitter här.

[32:28 - 32:30] Jag pratar. Ni lyssnar. Så händer det här.

[32:30 - 32:36] Dessutom så finns det någonting som kallas för somatisk hypermutation.

[32:36 - 32:42] Och det sker i perifera linfria organ som linfnoder, mjälte och så vidare.

[32:42 - 32:44] Sekundära linfria organ.

[32:44 - 32:47] Och det sker efter interaktion med främmande antigener.

[32:47 - 32:51] Och det kommer ni att höra mer om i en kommande föreläsning.

[32:51 - 32:56] När vi pratar om effekt och funktioner hos bio-T-celler.

[32:56 - 33:00] I det här fallet naturligtvis B-celler då eftersom det är

[33:00 - 33:02] antikropparna som vi pratar om.

[33:02 - 33:10] Men det sker alltså efter det att cellen har aktiverats av till exempel en bakterie eller ett virus.

[33:12 - 33:18] Nu ska vi se vad som händer under rekombinationen på en mer cellulär nivå.

[33:18 - 33:26] Det här sker då i benmärgen och under ett utvecklingsstadium som kallas för pro-b-cell.

[33:26 - 33:30] Och i pro-b-cellerna så sker först rean

[33:30 - 33:33] arrangemang av den tunga kedjan.

[33:33 - 33:36] Och vi har ju två stycken alleler naturligtvis.

[33:36 - 33:38] En från mamman, en från pappan.

[33:38 - 33:43] Och det ger två chanser för det här re-arrangemanget att lyckas.

[33:43 - 33:47] Och cellen börjar smumpmässigt med en av allelerna.

[33:47 - 33:51] Det kan vara mammans eller det man har haft från pappans.

[33:51 - 33:55] Och prövar då att göra en re-arrangemang.

[33:55 - 33:58] Men det här kan naturligtvis misslyckas.

[33:58 - 34:00] Det sker ganska ofta till och med.

[34:00 - 34:06] Eftersom vi har de här ganska oprecisa sammanfogningarna av VD och J-segmentet.

[34:06 - 34:12] Så kommer det ganska ofta bildas ofta ofunktionella proteiner.

[34:12 - 34:14] Det kan ju bli ett stockhål då naturligtvis.

[34:14 - 34:19] Men det kan ju också bli aminosyror som gör att det inte väckar sig som det ska.

[34:19 - 34:21] Och de här immunglor blir numänerna.

[34:21 - 34:22] Inte kan bilda.

[34:22 - 34:28] Men när en cell har lyckats med rearrangemang av sin tunga kedja.

[34:28 - 34:30] En av de två alleler.

[34:30 - 34:35] Så kommer den att binda till någonting som kallas för surrogate like-shade.

[34:35 - 34:38] Och det namnet säger ganska bra vad det är för någonting.

[34:38 - 34:44] Det är en icke-variabel molekyl som liknar den lätta kedjan.

[34:44 - 34:52] Och som då kommer att binda till de tunga kedjorna som har bildats efter rekombinationen.

[34:52 - 34:57] Och kommer att uttryckas på ytan av den här prov-B-cellen.

[34:57 - 35:00] Och det här är ju för att pröva då att den här rekommendationen.

[35:00 - 35:04] som har skett ger ett funktionellt protein.

[35:04 - 35:12] Som kan binda till en lätt kedja och kan exporteras och uttryckas på cellytan.

[35:12 - 35:18] När det här har lyckats så kommer cellen att genomgå celldelning.

[35:18 - 35:24] För man drar nytta av den här lyckade rekommendationen av den tunga kedjan.

[35:24 - 35:30] Sedan så kommer det att ske ett rearrangemang av den lätta kedjan.

[35:30 - 35:54] Så den här rekommendationen av den tunga kedjan lyckas i ungefär 55% av prov-B-cellerna.

[35:54 - 36:00] Och sen när den har utvecklats vidare till en pre-B-cell och lättare cell.

[36:00 - 36:01] där kedjan rekommenderas.

[36:01 - 36:07] I och med att man har två olika lokus då så har man en success rate på ungefär 85%.

[36:07 - 36:18] Och när då både tunga, sedan lätta kedjan har rekombinerats så får man då ett uttryck av IG-N.

[36:18 - 36:26] Det är den första antikroppsisotypen som uttrycks på ytan av omogna B-celler.

[36:26 - 36:30] Och här har vi då den rekombinerade tunga kedjan och den rekombinerade kedjan.

[36:30 - 36:56] Eftersom vi får så pass många ofunktionella proteiner så har vi flera olika kontrollstationer här på vägen under rekombinationen.

[36:56 - 37:00] Och som vi såg så hade vi först i

[37:00 - 37:04] prov-B-cellen, den här surrogate-late-kedjan.

[37:04 - 37:10] Om vi inte får till, vi, om cellen inte får till en funktionell tung kedja

[37:10 - 37:12] så kommer den att gå i apoptos.

[37:12 - 37:18] Sedan får vi prolyforation och den lätta kedjan börjar rekommenderas.

[37:18 - 37:23] Och igen där, om inte det lyckas att få till en funktionell lätt kedja

[37:23 - 37:25] så ska den kombineras med den tunga kedjan.

[37:25 - 37:30] Så kommer cellen igen att gå i apoptos.

[37:30 - 37:38] Och vi har någon som har räknat ut att det är ungefär 50 miljarder B-celler som dör i benmärgen varje dygn.

[37:38 - 37:42] Just för att de inte får till sin rekommendation.

[37:42 - 37:44] Och då kommer vi inte ha någon nytta av de här cellerna.

[37:44 - 37:46] De kommer att gå i apotos.

[37:46 - 37:52] Och slutligen så får vi då en omogen B-cell som uttrycker IGM på sin vite.

[37:56 - 38:00] Eftersom rekommendationen har skett helt slumpmässigt

[38:00 - 38:03] utan påverkan av några antigener överhuvudtaget

[38:03 - 38:06] så kommer vi att få väldigt många av B-cellerna

[38:06 - 38:12] som faktiskt uttrycker antigener som kan känna igen vår egen kropp.

[38:12 - 38:16] Så därför har vi ytterligare en kontrollstation innan cellerna

[38:16 - 38:20] kan släppas ut i periferin, alltså ut från benmärgen.

[38:20 - 38:28] Om den här omogna B-cellen som nu har lyckats rekombinera sina antikroppsgener

[38:28 - 38:30] och uttrycker IGM på sina

[38:30 - 38:36] om det här IGM kommer att binda till ett kroppseget antigen

[38:36 - 38:38] till exempel någon komponent i blodet

[38:38 - 38:42] eller någonting i den extra cellulära matvyxeln i benmärgen

[38:42 - 38:46] då blir det en signal in i cellen

[38:46 - 38:48] att gå i apotos.

[38:48 - 38:50] För sådana här celler vill vi naturligtvis inte ha ut i kroppen

[38:50 - 38:54] som kan binda till våra egna

[38:54 - 38:56] proteiner, kolhydrater och så vidare.

[38:56 - 39:00] Det här kallas för negativ selektion.

[39:00 - 39:04] en b eller T-cell binder till något kroppseget

[39:04 - 39:06] och därefter går i apotos.

[39:06 - 39:08] Det kallar vi för negativ selektion.

[39:10 - 39:12] Den här cellen däremot

[39:12 - 39:14] den är också en omogen B-cell

[39:14 - 39:16] den har en annan antikropp på sin yta

[39:16 - 39:18] som inte reagerar med något av

[39:18 - 39:22] de kroppsegna proteinerna

[39:22 - 39:24] och så vidare

[39:24 - 39:26] som finns i benmärgen.

[39:26 - 39:28] Den kommer då att släppas ut i periferin.

[39:30 - 39:33] Nu finns det naturligtvis många ämnen i kroppen

[39:33 - 39:36] som inte egentligen uttrycks i benmärgen

[39:36 - 39:42] och som en mogen b-cell då inte kommer att genomgå negativ selektion

[39:42 - 39:42] emot.

[39:42 - 39:46] Så under de första få dagarna

[39:46 - 39:49] som en b-cell har släppts ut

[39:49 - 39:52] i periferin från benmärgen

[39:52 - 39:54] så är den väldigt känslig.

[39:54 - 39:56] Om den då binder till sitt antingen

[39:56 - 39:58] så kommer den igen och går i apotos

[39:58 - 40:00] den kommer inte att bli aktiverad

[40:00 - 40:04] och börjar växa till, utan den kommer gå i apoptos.

[40:04 - 40:06] Om den däremot klarar sig

[40:06 - 40:08] under de här första dagarna

[40:08 - 40:10] inte stöter på sitt antigen

[40:10 - 40:14] och dessutom kommer in i

[40:14 - 40:16] ett sekundärt himskit organ

[40:16 - 40:18] den får ytterligare några signaler

[40:18 - 40:22] så kommer den att gå hela vägen och bli

[40:22 - 40:24] en funktionell mogen B-cell

[40:24 - 40:26] som när den stöter på sitt antingen

[40:26 - 40:30] kommer att aktiveras, växa till

[40:30 - 40:32] differentierad till en effektorscell.

[40:32 - 40:36] Och de processerna kommer ni att få höra om i nästa föreläsning

[40:36 - 40:38] om effektorsceller.

[40:38 - 40:40] Det vi fokuserar på nu det är

[40:40 - 40:44] utvecklingen och differentieringen fram till mogna

[40:44 - 40:48] män naiva B-celler och naiv

[40:48 - 40:50] det betyder då att den ännu inte

[40:50 - 40:52] har stött på sitt antigen.

[40:52 - 40:54] Den har förmågan att reagera men den har ännu

[40:54 - 40:58] inte stött på sitt antingen.

[41:00 - 41:02] Den rekommendation som vi har sett nu

[41:02 - 41:04] den sker då i benmärgen

[41:04 - 41:06] oberoende av antigen

[41:06 - 41:08] som vi sa tidigare.

[41:08 - 41:10] Men det finns också en ytterligare

[41:10 - 41:12] rekombination

[41:12 - 41:14] som sker efter det

[41:14 - 41:16] att B-cellen

[41:16 - 41:18] har stött på sitt antigen

[41:18 - 41:20] och blivit aktiverad.

[41:20 - 41:22] Och det är då inte i

[41:22 - 41:24] VD och J-segmenten

[41:24 - 41:26] som den här

[41:26 - 41:28] rekommendationen sker.

[41:28 - 41:30] Utan den rekommendationen

[41:30 - 41:34] fix och ändras inte som vi sa, den är irreversibel.

[41:34 - 41:38] Utan det som händer är att cellen

[41:38 - 41:42] byter sin konstanta del på antikroppen

[41:42 - 41:44] och går från att vara

[41:44 - 41:46] en IGM

[41:46 - 41:50] till någon av de andra isotyperna.

[41:50 - 41:52] Så nu kommer det ihåg att det var IGM

[41:52 - 41:54] som uttrycktes först på ytan

[41:54 - 41:56] av B-cellen

[41:56 - 41:58] och som uttrycks på ytan

[41:58 - 42:00] av de naiva cellerna när de är

[42:00 - 42:02] ute i cirkulationen.

[42:02 - 42:04] Men en cell kan också

[42:04 - 42:06] byta sedan

[42:06 - 42:08] isotyp

[42:08 - 42:10] till någon av de andra.

[42:10 - 42:14] Och det är också en irreversibel process

[42:14 - 42:16] där

[42:16 - 42:18] långa sträckor av DNA

[42:18 - 42:22] loopas ut och klipps bort.

[42:22 - 42:24] Så i den naiva cellen

[42:24 - 42:26] så kommer VD och J-segmenten

[42:26 - 42:28] att spliceas ihop

[42:28 - 42:30] med

[42:30 - 42:36] cementen för den tunga kedjan för IGM

[42:36 - 42:38] och det är det proteinet som kommer att uttryckas.

[42:40 - 42:42] Sen när cellen genomgår

[42:42 - 42:44] aktivering och tillväxt

[42:44 - 42:46] i ett terminalcentrum

[42:46 - 42:48] i till exempel lymfnorden

[42:48 - 42:50] så kommer olika signaler

[42:50 - 42:52] framför allt från T-celler

[42:52 - 42:56] att leda till att den istället

[42:56 - 43:00] börjar uttrycka till exempel IGM.

[43:00 - 43:04] igen i det som vi kallar förirmline-genomet

[43:04 - 43:08] så ligger först genen för den konstanta

[43:08 - 43:10] delen för IGM

[43:10 - 43:12] sen kommer genen för den konstanta

[43:12 - 43:14] delen för IGD

[43:14 - 43:16] IGG-3, IGG-1

[43:16 - 43:18] och så vidare

[43:18 - 43:20] efter varandra.

[43:20 - 43:21] Det finns alltså flera olika

[43:21 - 43:24] subtyper av IGG

[43:24 - 43:26] som cellen kan uttrycka.

[43:26 - 43:28] Och det som händer då

[43:28 - 43:30] kommer att vara att

[43:30 - 43:34] NA-strängen kommer att loopas ut,

[43:34 - 43:36] till exempel de som

[43:36 - 43:38] kodar för IGM

[43:38 - 43:40] och IGD

[43:40 - 43:42] så istället så kommer samma

[43:42 - 43:46] VD och J-rekommendation

[43:46 - 43:48] samma sträcka

[43:48 - 43:50] med DNA här,

[43:50 - 43:52] att istället ligga närmast

[43:52 - 43:54] genen som kodar

[43:54 - 43:56] för

[43:56 - 44:00] den konstanta delen för IGG3.

[44:00 - 44:04] Då istället i slutändan

[44:04 - 44:06] en gen som kodar för

[44:06 - 44:08] en IGG 3-molekyl

[44:08 - 44:10] som uttrycker samma

[44:10 - 44:12] variabla del och alltså känner

[44:12 - 44:14] igen samma antigen.

[44:14 - 44:16] Så att den antikropp som bildas

[44:16 - 44:18] binder tillsammma antingen

[44:18 - 44:20] men får andra funktioner

[44:20 - 44:22] eftersom

[44:22 - 44:24] den istället kommer att vara

[44:24 - 44:26] en IGG-molekyl.

[44:28 - 44:30] Det här kan sen faktiskt göras om

[44:30 - 44:34] med ytterligare flera steg så att det istället blir

[44:34 - 44:36] till exempel en IDA-molekyl

[44:36 - 44:38] som produceras.

[44:38 - 44:40] Men det är ganska ovanligt.

[44:40 - 44:42] Oftast så leder den här switchen

[44:42 - 44:44] till antingen IDG

[44:44 - 44:46] eller IDA

[44:46 - 44:48] till exempel.

[44:48 - 44:50] Och sen behåller källen

[44:50 - 44:52] den tunga kedjan som har bildats.

[44:54 - 44:56] Den process som vi just har beskrivit

[44:56 - 44:58] det kallas för ISO-typ Switch.

[45:00 - 45:04] Det är då upphov till antikroppar med olika isotyper.

[45:04 - 45:10] IGG, IGM, IGD, IGA och IGE.

[45:10 - 45:14] Med samma fortfarande antingen bindande sajt.

[45:14 - 45:18] På bilden här så ser vi de fem isotyperna.

[45:18 - 45:24] Och vi har också markerat att IGG finns i fyra olika solklasser.

[45:24 - 45:30] IGG 1, IGG 2 osv.

[45:30 - 45:34] Finns i två subklasser. IGA 1 och IGA 2.

[45:34 - 45:40] Så här ger jag en ganska stor variation på vilka antikroppar som kan bildas.

[45:40 - 45:44] Och de har då alla något olika egenskaper

[45:44 - 45:50] som är beroende på den tunga kedjan, FCB:en hos antikropparna.

[45:50 - 45:55] Och vi ska nu gå igenom de här olika isotyperna lite översiktligt.

[45:55 - 46:00] Så att ni har koll på dem inför föreläsningen om de olika effektorfunktionerna.

[46:00 - 46:06] IGG är den antikroppen som finns till största mängden i serum.

[46:06 - 46:11] Den kan också transporteras över till fostret, över moderkakan.

[46:11 - 46:16] IGG är väldigt bra på att aktivera komplementsystemet.

[46:16 - 46:25] Och den underlättar också faggocitos genom att bilda till FC-receptorer som vi diskuterade tidigare.

[46:25 - 46:30] IGG är också bra på att neutralisera.

[46:30 - 46:32] Antigener.

[46:32 - 46:38] Och neutralisation det är när en antikropp binder till exempel till ett virus

[46:38 - 46:44] och då hindrar att viruset binder in till sin receptor på cellen.

[46:44 - 46:47] På det viset så är viruset neutraliserat säger man.

[46:47 - 46:53] Man kan också tänka sig att det är ett toxin som hindras från att binda till sin receptor till exempel.

[46:55 - 47:00] Slutligen så kan IGG-antikroppar också utföra någonting

[47:00 - 47:04] som kallas för antidependent cellulor cytotocesti.

[47:04 - 47:07] Det förkortas ofta ADCC.

[47:07 - 47:14] Och det är ett fenomen när antikroppen binder till en av våra egna celler.

[47:14 - 47:19] Till exempel en virusinfekterad cell som uttrycker virusantien på sin yta.

[47:19 - 47:23] Eller en tumörcell som uttrycker tumörhanteringen på sin yta.

[47:23 - 47:30] När den här antikroppen sedan binder till en NK-cell så kan NK-cellen

[47:30 - 47:31] eller den döda den här cellen

[47:31 - 47:34] som antikroppen har bundit till.

[47:34 - 47:39] Så det här är alltså inte ett sätt att döda bakterier eller svampar eller så

[47:39 - 47:43] utan det är ett sätt att döda våra egna celler som bör tas bort.

[47:45 - 47:47] Om vi sedan går till IGM

[47:47 - 47:51] så finns den också till viss del i serum

[47:51 - 47:54] inte lika mycket som IGM, men den finns i serum

[47:54 - 47:57] och den produceras också i slemhinnorna

[47:57 - 47:59] framförallt tarmslemhinnor

[48:00 - 48:04] IGM är också bra på komplementaktivering.

[48:06 - 48:12] Det i sin tur komplementaktiveringen leder till fagocytos, lysering av mikroberna

[48:12 - 48:16] och också rekrytering av andra celler in i vävnaden.

[48:17 - 48:20] IGM är också väldigt bra på aglutination.

[48:20 - 48:28] Aglutination är när antikroppar binder ihop olika mikroorganismer,

[48:28 - 48:30] till exempel olika bakterier.

[48:30 - 48:34] för att IGM produceras som en pentamera.

[48:34 - 48:37] Alltså fem stycken olika antikroppar som sitter ihop.

[48:37 - 48:40] Och det ska vi snart se hur det ser ut lite mera.

[48:40 - 48:42] Men i och med att den är en pentamera

[48:42 - 48:46] så får den till och med fem gånger två tio bindningssajts

[48:46 - 48:48] i en makromonikyl.

[48:48 - 48:52] Och den är då väldigt bra på att klumpa ihop mikroorganismer.

[48:52 - 48:55] Framförallt på slemhinneytorna.

[48:55 - 48:58] Så att de inte kan ta sig genom slemmet

[48:58 - 49:00] in till våra egna celler.

[49:00 - 49:04] spolas ut den naturliga vägen kan man säga.

[49:04 - 49:10] IGD finns på naiva B-celler precis som IGM gör.

[49:10 - 49:16] Och framförallt så har den sin funktion i att signalera in i den naiva cellen.

[49:16 - 49:18] När den binder antigen för första gången.

[49:18 - 49:22] Det finns väldigt låga nivåer utsöndrat IGD

[49:22 - 49:24] utan sitter nästan bara på cellytan.

[49:24 - 49:30] IGA 1 och 2 produceras i slemhinnorna från

[49:30 - 49:34] framförallt och transporteras över slemhinnan ut i lumen.

[49:34 - 49:40] Transporteras också till bröstmjölk när man ammar.

[49:40 - 49:42] Och IGA

[49:42 - 49:45] är bra på att neutralisera

[49:45 - 49:48] antigener så att de inte binder in till våra egna celler.

[49:48 - 49:52] Och också på agilutination precis som IGM.

[49:52 - 49:54] IGA produceras som en del mer

[49:54 - 49:58] och blir därför bättre på agilutination än de här monomerna

[49:58 - 50:00] som de andra antikrooperna.

[50:00 - 50:04] IGG och E har.

[50:04 - 50:08] IGE slutligen, känner ni kanske igen som en mediator

[50:08 - 50:11] av olika allergiska reaktioner.

[50:11 - 50:16] Men det är naturligtvis inte den biologiska funktionen i första hand.

[50:16 - 50:20] IGE är viktigt för att bekämpa stora parasiter

[50:20 - 50:24] som inte kan försorteras av våra egna celler.

[50:24 - 50:30] Och IGE sitter bundet till mastceller ute i vävnaden.

[50:30 - 50:33] Och när de sen bilden till sitt antingen

[50:33 - 50:34] så leder det till dels

[50:34 - 50:36] stegranledning av mastcellerna

[50:36 - 50:40] som sedan producerar olika typer av

[50:40 - 50:42] inflammationsmedia torer

[50:42 - 50:46] och det leder också till sådana här ADCC

[50:46 - 50:48] i det här fallet då gentemot

[50:48 - 50:52] parasiten inte mot våra egna celler.

[50:52 - 50:54] Och under ett immunsvar

[50:54 - 50:56] så producerar en B-cell

[50:56 - 51:00] som blir aktiverad först IGM

[51:00 - 51:02] IGD men inte i någon större utsträckning IGM.

[51:02 - 51:04] Utan det som utsöndras är IGM.

[51:04 - 51:08] Och sen växlar den till en av de övriga isotyperna.

[51:10 - 51:12] Till IGM.

[51:12 - 51:14] G, IGA eller IGE.

[51:14 - 51:16] Och anledningen till att det finns flera olika

[51:16 - 51:20] är ju då att de behövs mot olika typer av mikroorganismer.

[51:20 - 51:24] I olika delar av kroppen så har de specialiserade förmågor

[51:24 - 51:26] som gör att de fungerar bäst i en viss miljö

[51:26 - 51:28] mot en viss mikroorganism.

[51:30 - 51:33] Tidigare då så ändras inte specificiteten.

[51:33 - 51:36] Även om antikroppen gör sådana här isotyp Switch.

[51:39 - 51:43] Som vi sa så finns IGM som en penta mer.

[51:43 - 51:47] Och IGA produceras framförallt som en DME.

[51:47 - 51:50] IgM är alltid en penta mer.

[51:50 - 51:52] Medan IGA kan vara både en monomer.

[51:52 - 51:55] Vilket finns i serum till viss utsträckning.

[51:55 - 51:57] Och en DMER.

[51:57 - 52:00] Vilket då finns i slemhinnorna.

[52:00 - 52:04] Där den stora mängden av IGA produceras.

[52:04 - 52:11] Och om vi tittar här så ser vi att både det pentamera IGM och det numera IGM.

[52:11 - 52:18] Hålls samman av en protein som heter J-kedjan, J-kedjan.

[52:18 - 52:24] Som produceras också av plasmascenner som producerar antikropparna.

[52:24 - 52:30] Och J-kedjan i sin tur binder sen till ett annat protein.

[52:30 - 52:36] En sekretorisk komponent som gör att de här polymererna kan transporteras

[52:36 - 52:41] genom EPT:et ut i tarmlumen eller till bröstmjölk till exempel.

[52:41 - 52:44] Även ut i lungorna och så vidare.

[52:44 - 52:48] Och i och med att de här antikropparna har

[52:48 - 52:54] 4 respektive 10 olika antigenbindande sajter.

[52:54 - 52:58] Så blir de väldigt bra på att aglutinera bakterier som vi sa.

[52:58 - 53:00] Det vill säga klumpa ihop dem.

[53:00 - 53:04] Och det ger också en väldigt hög aviditet.

[53:04 - 53:06] Och aviditet, det är

[53:06 - 53:10] förmågan hos hela makromolekylen

[53:10 - 53:14] att binda till en patient till exempel.

[53:14 - 53:16] Vi ska titta på det i nästa bild.

[53:17 - 53:21] Här har vi en illustration av

[53:21 - 53:23] dels affinitet.

[53:23 - 53:25] Och affinitet, det är

[53:25 - 53:30] styrkan i en bindning av ett.

[53:30 - 53:33] till sin epitop.

[53:33 - 53:39] I det här fallet en struktur som finns på ytan av en cell eller en bakterie.

[53:39 - 53:41] Ska du föreställa här.

[53:41 - 53:43] Och den här bindningen då.

[53:43 - 53:46] Det är en icke-kovalent bindning.

[53:46 - 53:49] Och den består av flera olika typer av interaktioner.

[53:49 - 53:51] Det är vätebindningar.

[53:51 - 53:55] Och det är elektrisk laddning som förmedlar den här bindningen.

[53:55 - 54:00] Men även då interaktionen mellan hydrofoba eller hydrofoba.

[54:00 - 54:05] hydrofina delar av de olika komponenterna.

[54:05 - 54:07] Dels epitopen.

[54:07 - 54:10] Dels i då aminosyrorna här på antikroppar.

[54:11 - 54:14] Och tillsammans så bestämmer då de här olika interaktionerna

[54:14 - 54:16] hur stark den här affiniteten är.

[54:17 - 54:18] Aviditet

[54:18 - 54:19] Å andra sidan.

[54:19 - 54:24] Det är hur stark bindningen är mellan hela den här antikroppsmolekylen

[54:24 - 54:28] och hela ytan på antigenet.

[54:28 - 54:30] Även om det här

[54:30 - 54:32] ofta är väldigt, väldigt starka bindningar.

[54:32 - 54:34] Så har man ju ändå en viss

[54:34 - 54:36] off-rate här.

[54:36 - 54:38] Precis som man har i alla andra.

[54:38 - 54:40] Icke-kovalenta interaktioner.

[54:40 - 54:42] Men om man har två bindningssakter

[54:42 - 54:44] så blir det naturligtvis mindre risk att

[54:46 - 54:48] antikroppen släpper helt.

[54:48 - 54:50] Även om ett av de här interaktionerna

[54:50 - 54:52] för ett ögonblick

[54:52 - 54:54] inte längre interagerar.

[54:54 - 54:56] Då kan man ju tänka sig att om vi har IGM

[54:56 - 55:00] och vi har så många epitoper på ytan

[55:00 - 55:02] så att alla de tio bindningssajterna

[55:02 - 55:02] bindningssakten

[55:02 - 55:06] så blir det här en väldigt, väldigt stark bindning.

[55:06 - 55:09] Även om affiniteten i ett

[55:09 - 55:12] enda bindningspar,

[55:12 - 55:14] om man säger så, är ganska låg

[55:14 - 55:16] så får man en väldigt hög abviditet.

[55:16 - 55:20] Det är en av fördelarna med att ha

[55:20 - 55:22] de här penta mererna och de mererna

[55:22 - 55:25] som bildas av IGM och IGA.

[55:28 - 55:30] Så om vi då ska sammanfattas

[55:30 - 55:34] data B-cellens liv från det att den bildas i benmärgen

[55:34 - 55:36] till det att den blir en färdig effektorkäll

[55:36 - 55:38] som producerar antikroppar.

[55:38 - 55:42] Så börjar vi då, som vi sa, i benmärgen.

[55:42 - 55:46] Där rekombinationen av antikroppsgenerna

[55:46 - 55:48] sker oberoende av antigener.

[55:48 - 55:50] Det pågår hela tiden,

[55:50 - 55:52] år ut och år in.

[55:52 - 55:55] Och när cellen då har

[55:55 - 55:58] fått en fungerande rekombination

[55:58 - 56:00] som gör att den

[56:00 - 56:02] uttrycker IGM på sin yta.

[56:02 - 56:05] Så genomgår den en negativ selektion

[56:05 - 56:08] där de celler som binder in

[56:08 - 56:10] till kroppsegna antigener

[56:10 - 56:14] som finns i benmärgen sorteras bort genom apotos.

[56:14 - 56:17] De som inte binder till kroppsegna antigener

[56:17 - 56:22] får leva vidare och kan komma ut i cirkulationen.

[56:22 - 56:26] Där kommer de också börja uttrycka IGD

[56:26 - 56:28] tillsammans med IGM på sin yta.

[56:28 - 56:30] Och där kan de

[56:30 - 56:34] aktiveras om de stöter på sitt antigen.

[56:34 - 56:36] Då kommer de och dels

[56:36 - 56:39] börja dela sig så att vi får en klonal expansion

[56:39 - 56:41] av B-cellen.

[56:41 - 56:45] Det vill säga just de kloner som har aktiverats växer till.

[56:45 - 56:47] Och de kommer också genomgå switch

[56:47 - 56:51] så att de till exempel börjar producera IGG istället.

[56:52 - 56:54] Efter celldelningen

[56:54 - 56:57] så kommer en differentieringsfas

[56:57 - 57:00] där cellen mognar ut till

[57:00 - 57:02] till en plasmasell.

[57:02 - 57:06] Vars enda uppgift egentligen är att producera stora mängder

[57:06 - 57:10] antikroppar som utsöndras från när plasmaseller.

[57:10 - 57:14] Vissa celler kommer istället att differentiera

[57:14 - 57:16] till minnesceller

[57:16 - 57:18] och kommer att ligga kvar i kroppen

[57:18 - 57:20] och vänta på att aktiveras igen

[57:20 - 57:22] av samma antigen.

[57:24 - 57:26] Och de här plasmasellerna

[57:26 - 57:30] de ligger framför allt i benmärgens efterakt.

[57:30 - 57:34] aktiveringsfasen går sällan tillbaka in till benmärgen

[57:34 - 57:38] där de ligger och producerar stora mängder av antikroppar.

[57:40 - 57:46] Antikropparnas förmåga att binda väldigt starkt till ett enda antigen

[57:46 - 57:52] kan man använda sig av i olika typer av t.ex. immunologiska asterest

[57:52 - 57:54] om man ska detektera ett proteiner av något slag.

[57:54 - 58:00] Men även i olika behandlingar använder man sig av antikroppar.

[58:00 - 58:04] som är riktade till exempel mot ytantigenor från tumörcell.

[58:04 - 58:08] Och då brukar man använda sig av monoklonala antikroppar.

[58:08 - 58:14] Det vill säga antikroppar som kommer från en enda modekäll, en klon alltså.

[58:14 - 58:18] Och man börjar då med att göra det här med musceller.

[58:18 - 58:24] Så börjar man med att immunisera musen ordentligt med

[58:24 - 58:26] det ämne som man vill bilda antikroppar emot.

[58:26 - 58:28] Och gör det några gånger.

[58:28 - 58:30] Sedan så tar man

[58:30 - 58:34] ofta mjälten från den här musen.

[58:34 - 58:36] Och renar fram plasmasellerna.

[58:36 - 58:42] De här plasmasellerna låter man fusera med ett myelom.

[58:42 - 58:44] Och myelom det är en plasmasells tumör.

[58:44 - 58:47] Och just de här plasmasellerna

[58:47 - 58:51] de saknar ett speciellt enzym som heter HGPRT.

[58:51 - 58:55] Och de fuseras då med polyetilenglykol.

[58:55 - 59:00] Så att man får celler som innehåller genetiskt material.

[59:00 - 59:04] från myelomcellen och från plasmaceller.

[59:04 - 59:08] Sen så flyttar man över de här hybridoven som man kallar dem.

[59:08 - 59:19] Till ett speciellt medium där bara celler som har det här HGPRT-enzymet kan överleva.

[59:19 - 59:24] Så att de myelomceller som inte har officerat

[59:24 - 59:26] de kommer att dö i det här mediet.

[59:26 - 59:30] Och plasmacellerna som inte har officerat de här cellerna.

[59:30 - 59:32] kommer också att dö.

[59:32 - 59:38] För de kommer inte få överlevnadssignaler som de behöver i ett lite längre perspektiv.

[59:38 - 59:42] Så de enda cellerna som överlever under längre tid i det här mediet

[59:42 - 59:46] det är då de fuserade hybrideromer.

[59:46 - 59:50] Och de kommer då dels att vara tumörceller som växer till kraftigt.

[59:50 - 59:54] Men de kommer också att utsända antikroppar.

[59:54 - 60:00] Samma antikroppar som de här cellerna producerade ursprungligen.

[60:00 - 60:02] och då späder ut dem så mycket

[60:02 - 60:04] så att man får en enda cell

[60:04 - 60:06] i en odlingsplatta

[60:06 - 60:08] och låter dem fortsätta växa till då.

[60:08 - 60:12] Och sen så samlar man in antikropparna

[60:12 - 60:14] som man har producerat

[60:14 - 60:16] och testar vilka antikroppar

[60:16 - 60:20] som binder in till det speciella antigen

[60:20 - 60:22] antigen-A som vi kallar det här.

[60:22 - 60:24] Som man är intresserad av.

[60:24 - 60:25] Och här ser vi då att den här gula cellen

[60:25 - 60:26] producerar antikroppar

[60:26 - 60:30] som binder starkt till antigen-A.

[60:30 - 60:32] odlar den här cellen.

[60:32 - 60:34] I princip för evigt

[60:34 - 60:36] och får väldigt stora mängder av den här antikroppen

[60:36 - 60:38] som sedan kan renas fram

[60:38 - 60:40] och användas.

[60:40 - 60:44] Till exempel för terapier eller för olika typer av immunologiska analyser.

[60:44 - 60:48] På gul använder vi inte längre förlåt.

[60:48 - 60:52] På canvas så finns det fler exempel på sådana

[60:52 - 60:54] immunologiska analyser

[60:54 - 60:58] där man använder just monoklonala antikroppar.

[61:00 - 61:05] Då ska vi gå över till och titta på T-cellerna och deras receptorer.

[61:05 - 61:10] Alla T-celler har på sin yta en T-cellsreceptor.

[61:10 - 61:16] Och även T-cellsreceptorn är uppbyggd av sådana här immunproverlidomäner.

[61:16 - 61:22] Och den består av en alfakedja och en betakedja.

[61:22 - 61:26] Och de hålls ihop av en dieselfitbildning här.

[61:26 - 61:30] Sen så har de en transmemberandel och en mycket kort sitteplats.

[61:30 - 61:32] Asmatisk del.

[61:32 - 61:38] Och till skillnad från antikropparna så sitter T-cellsrecepten alltid som ett transmemberanprotein.

[61:38 - 61:41] Den kommer aldrig att utsöndras.

[61:41 - 61:47] Men annars är de ganska lika en arm hos en antikropp som ni ser här.

[61:47 - 61:55] De består av fyra stycken immunblodiga domäner med en variabel region allra längst ut.

[61:55 - 62:00] Så på det viset så är de väldigt lika en arm hos en antikropp.

[62:00 - 62:09] Så T-cellsreceptorns alfa och petakedja har en konstant icke-variabel immunoglobin-domän.

[62:09 - 62:12] Och en variabel immunglobulndomän.

[62:12 - 62:22] Och som precis som på antikropparna som jag sa så varierar de här variabla immungloblindomänerna mest längst ut här.

[62:22 - 62:24] Längst bort från cellen.

[62:24 - 62:30] Även T-cellsreceptorn är glykocylerad precis som antikropparna är.

[62:30 - 62:48] Och till skillnad från antikroppar så kommer ni säkert ihåg att Ulf har berättat att T-cellsreceptorn binder inte till fria antigener som antikropparna gör.

[62:48 - 62:59] Utan T-cellsreceptorn binder till en peptid som presenteras på mhc-molekyler. Antingen mhcklas 1 eller klass 2.

[63:00 - 63:11] Precis som antikroppen så har T-cellsreceptorn ett antal hjälpproteiner i ett komplex som förmedlar signalen in i T-cellen.

[63:12 - 63:19] Och på T-cellerna så kallas det här för CD3-komplexet och det är uppbyggt av flera olika molekyler.

[63:19 - 63:29] Som fosforuleras när T-cellsreceptorn binder till antigenet och på det viset förmedlar signalen vidare in i T-cellen.

[63:30 - 63:35] Dessutom så har man det som vi kallar för koreceptorer.

[63:35 - 63:40] Vi har CD4 på T-hjälparcellerna som binder till MHC-klass 1.

[63:40 - 63:42] Det är det vi ser på den här bilden.

[63:42 - 63:47] Och vi har CD8 på de cellerna som ska bli cytotoxiska T-celler.

[63:47 - 63:50] Och de binder då på MHC-klass 1 istället.

[63:50 - 63:54] Och den här inbindningen sker då till en annan del av molekylerna.

[63:54 - 63:57] Inte den delen där peptiden sitter.

[63:57 - 64:00] Men det kommer ni säkert ihåg från Ulfs föreläsning.

[64:00 - 64:05] Och generna för T-cellsreceptorn

[64:05 - 64:11] är arrangerade på samma sätt som generna för antikropparna.

[64:11 - 64:16] De har med allra största sannolikhet någon typ av gemensamt ursprung.

[64:16 - 64:22] Vi har då ett lokus för alfakedjan som ser ut på det här viset.

[64:22 - 64:30] Där vi först har ett antal olika gensegment som kodar för den variation

[64:30 - 64:32] munglodomänen.

[64:32 - 64:36] Och sen ett stort antal J-segment.

[64:36 - 64:39] Och slutligen så ligger då

[64:39 - 64:43] genomför den konstanta mungloblyndelen här.

[64:43 - 64:46] Mungloblyndomänen här efter.

[64:46 - 64:50] Betakedjan har då D-segment

[64:50 - 64:53] utöver V och J-segmentet.

[64:53 - 64:58] På samma sätt som antikropparnas tunga kedjor har.

[65:00 - 65:07] D-kombinationen sker på samma sätt i T-cellerna.

[65:07 - 65:08] Som i B-cellerna.

[65:08 - 65:14] Och även här så är det då de här ragggenerna som blir aktiva i

[65:14 - 65:19] Priet T-cellen när den börjar rekombineras.

[65:23 - 65:30] Och det första som händer då är en V-N-D till

[65:30 - 65:33] J-rekombination i betakedjan.

[65:33 - 65:40] Så ett slumpvis utvalt D-segment kombineras ihop ett slumpvis utvalt J-segment.

[65:40 - 65:42] Precis som i antikropparna.

[65:42 - 65:48] Och till det kommer sen ett slumpvis utvalt V-segment.

[65:48 - 65:55] Och de här tre segmenten bildar då tillsammans den del av genen

[65:55 - 66:00] som kodar för den variabla immunglobulndomänen

[66:00 - 66:02] i betakedjan.

[66:02 - 66:10] Därefter sker en rekombination i alfa-lokuset.

[66:10 - 66:14] Där ett J-segment kopplas ihop med ett V-segment

[66:14 - 66:24] och då bildar den gen som kodar för den variabla munglobulndomänen här.

[66:24 - 66:30] Och på samma sätt som i antikropparna så kommer då det finnas tre loopar som sticker ut.

[66:30 - 66:36] Och en av de variabla looparna bildas då och liggkårdas precis här.

[66:36 - 66:44] Där V och J-segmentet i alfakedjan eller V-D och J-segmentet ligger tillsammans i betakedjan.

[66:48 - 66:54] Rekombinationen av T-cellsgenerna sker i Timus, pressen på svenska.

[66:54 - 67:00] Så de tidiga prekursers till T-celler, de kommer alltså

[67:00 - 67:06] lämna benmärgen, gå via blodet och ta sig till T-Mus.

[67:06 - 67:10] Och T-Mus har ni säkert käpp på snitt under histologin.

[67:10 - 67:15] Om ni kommer ihåg hur de ser ut så har vi dels en kortex,

[67:15 - 67:17] dels en med dulla.

[67:17 - 67:20] Och vi har alltså flera olika looper kan man säga.

[67:20 - 67:26] Som hålls samman av bindvävskapsel på det här viset.

[67:26 - 67:29] Så inne i varje liten enhet så här sa man dels kort

[67:30 - 67:32] dags, dels med dulla.

[67:32 - 67:35] Och här sker då

[67:35 - 67:38] rekommendationen, den sker i korttext.

[67:38 - 67:44] Och i Timus sker också någonting som kallas för positiv och negativ selektion.

[67:44 - 67:48] Och det är då när man sorterar fram T-cellerna.

[67:48 - 67:52] Som reagerar på främmande antigener.

[67:52 - 67:57] Men ändå i kontexten av våra kroppsegna M och C-molekyler.

[67:57 - 68:00] Och vi ska se hur det går till alldeles strax.

[68:00 - 68:06] Rekonditionen av generna för T-cellsrecept

[68:06 - 68:09] de sker alltså i cortex i Timus.

[68:09 - 68:14] Och dit kommer en dubbelnegativ T-cellsprecept

[68:14 - 68:17] från benmärgen.

[68:17 - 68:21] Och dubbelnegativ, det betyder att den varken uttrycker

[68:21 - 68:23] Cd4 eller CD8.

[68:23 - 68:25] Det har inte heller en T-cellsrecept.

[68:25 - 68:28] Men den vet att den ska bli en T-cell.

[68:28 - 68:30] Det första som händer här

[68:30 - 68:34] är att betakedjan rearrangeras.

[68:34 - 68:36] Och på samma sätt som med B-cellerna

[68:36 - 68:38] så har cellen två försök.

[68:38 - 68:42] Två alleler, en från mamman, en från pappan.

[68:42 - 68:46] Och om cellen får till en lyckad

[68:46 - 68:48] rekommendation

[68:48 - 68:51] så kommer betakedjan att testas

[68:51 - 68:54] tillsammans med en surrogate

[68:54 - 68:56] alfakedja, precis som den tunga kedjan

[68:56 - 68:59] på antikropparna.

[69:00 - 69:12] Det här i sin tur leder till att cellen också börjar uttrycka CD8

[69:12 - 69:14] och Cd4-postenyta.

[69:14 - 69:18] De kallas då för dubbelpositiva pre-T-celler.

[69:18 - 69:22] Och det här dubbelpositiva syftar då på Cd4 och Cd8.

[69:22 - 69:26] Och det här är det enda tillfället då en T-cell har båda de här molekylerna.

[69:26 - 69:30] Annars är de alltid antingen eller.

[69:30 - 69:33] också en kraftig produktion i det här stadiet.

[69:33 - 69:39] Föredrar nytta av den här lyckade rekommendationen av betakedjan.

[69:39 - 69:43] Därefter så kommer alfakedjan och det arrangeras.

[69:43 - 69:47] Och om det också lyckas så kommer cellen att ha

[69:47 - 69:51] en riktig T-cellsreceptor med en alfahand betakedja på sin yta.

[69:51 - 69:55] Och även Cd4 och Cd8.

[69:55 - 70:00] Och den här cellen kommer sedan att pröva sin tid.

[70:00 - 70:07] T-cellsreceptor mot de olika MHC1 och MHC2-molekyler

[70:07 - 70:12] som uttrycks på epitelceller i kortext.

[70:13 - 70:16] Och om den här cellen.

[70:16 - 70:22] Nu ser vi att det här är en av alla de celler som testas mot MHC-molekylerna i kortex.

[70:22 - 70:25] Den här cellen har en T-cellsreceptor

[70:25 - 70:29] som råkar känna igen MHC klass 2.

[70:30 - 70:35] Det vet man ju inte innan, vilket det kommer att bli eftersom den bildas helt slumpmässigt.

[70:35 - 70:38] När den då binder till MHC-klass 2

[70:38 - 70:41] så kan också Cd4, som den ju har på sin yta,

[70:41 - 70:47] när den är en dubbelpositiv, binda in till MHC-klass 2-molekyler.

[70:47 - 70:51] Och det ger en signal in i cellen att jag är en sån T-cell

[70:51 - 70:54] som binder till MHC-klass 2-molekyler.

[70:54 - 70:58] Därför liksom, det talar om för den att det CD4

[70:58 - 71:00] den kommer att behöva

[71:00 - 71:02] i sin fortsatta utveckling.

[71:02 - 71:08] Och Cd8 kommer då nedregleras och kommer aldrig mer att uttryckas i den här cellen.

[71:08 - 71:12] Utan den har blivit en singelpositiv CD4-positusen.

[71:12 - 71:19] I ett annat fall så kan vi tänka oss en cell som uttrycker både CD4-CD8 här

[71:19 - 71:23] som istället binder in till MHC-klass 1.

[71:23 - 71:27] Den har en T-cellsreceptor med affinitet för MHC-klass 1 istället.

[71:27 - 71:30] Då är det CD8 som också kommer att binda in

[71:30 - 71:33] till den konstanta delen av MHC-klass 1-molekylerna.

[71:33 - 71:38] Och på det viset får den cellen reda på att den kommer att utvecklas

[71:38 - 71:40] till en CD8-positiv T-cell.

[71:40 - 71:44] Den nedreglerar sitt CD4-uttryck och fortsätter sen sin utveckling.

[71:44 - 71:50] Som en singelpositiv CD8-positiv cell istället.

[71:54 - 72:00] Den här processen när de dubbelpositiva T-cellerna binder in

[72:00 - 72:03] till kroppseget MHC i kortexitimus.

[72:03 - 72:06] Det kallas för positiv selektion.

[72:06 - 72:10] Det som händer här är att man testar att T-cellens

[72:10 - 72:18] T-cellsreceptor verkligen kan binda till de MHC-molekyler som finns i den kroppen

[72:18 - 72:20] där den befinner sig i.

[72:20 - 72:23] Eftersom det här bildandet av T-cellsreceptorerna

[72:23 - 72:25] har ju varit helt slumpmässigt.

[72:25 - 72:30] Så det kommer att bildas en massa väl fungerande T-cellsreceptorer

[72:30 - 72:34] som inte kan binda till de MHC-molekylerna

[72:34 - 72:36] som just den här personen uttrycker.

[72:36 - 72:38] Det vet vi ärver MHC från mamma och pappa.

[72:38 - 72:42] Det finns tre klasser av MHC-klass 1.

[72:42 - 72:44] Det finns tre typer av MHC-klass 2

[72:44 - 72:50] som alla uttrycks på ytan av MHC-cellerna i kortex.

[72:50 - 72:54] De celler som kan binda in till de MHC-molekyler

[72:54 - 73:00] som finns tillgängliga, de kommer att överleva i vad som kallas en pussel.

[73:00 - 73:04] Positiv selektion.

[73:04 - 73:06] Och här spelar det inte så stor roll om de binder lite halvtaskigt.

[73:06 - 73:08] Lagom bra eller en väldigt stark bindning.

[73:08 - 73:10] De räddar sina positiva selektioner.

[73:10 - 73:17] Medan de celler som binder väldigt svagt eller inte binder alls

[73:17 - 73:20] till de MHC-molekyler som finns tillgängliga.

[73:20 - 73:22] De kommer att gå i apoktos.

[73:22 - 73:27] Och det är de här cellerna som då går vidare i en positiv selektion.

[73:28 - 73:30] I nästa steg

[73:30 - 73:32] så sker det en negativ selektion.

[73:32 - 73:35] Och den sker i med dollarn.

[73:35 - 73:38] Så cellen som överlever här och tar sig vidare.

[73:38 - 73:41] Den tar sig ner till med dollarn.

[73:41 - 73:46] Där den stöter på den celler som finns i Tymos.

[73:46 - 73:51] Och de här den cellerna presenterar MHC-molekyler.

[73:51 - 73:55] För T-cellerna som gått igenom den positiva selektionen.

[73:55 - 74:00] Men som ni vet så är MHC-molekyler aldrig tomma.

[74:00 - 74:05] Utom i de andra MHC-molekylerna så kommer det att finnas kroppsegna peptider.

[74:05 - 74:14] Och då så vill man här sålla bort de celler som binder alldeles för bra till kroppsegna peptider.

[74:14 - 74:17] Så här har vi istället en negativ selektion.

[74:17 - 74:22] Den här cellen binder in jättefint till en MHC-molekyl.

[74:22 - 74:24] Med någonting kroppsegelt.

[74:24 - 74:27] Kanske en peptid från kollagen till exempel.

[74:27 - 74:30] Sådana celler kan vi inte ha i kroppen.

[74:30 - 74:34] orsakar autoimmuna sjukdomar när de reglerar för våra kroppsegna proteiner.

[74:34 - 74:42] Så om de binder väldigt starkt så kommer de igen att dö i apoptos.

[74:42 - 74:48] Medan de som binder lite lagom svagt, vi har kallat det här för moderat bindningsstyrka.

[74:48 - 74:54] De räddas även i den här negativa selektionen och kan gå vidare.

[74:54 - 75:00] Och de kommer då utvecklas antingen till vad vi kallar en vanlig t-sätt.

[75:00 - 75:04] En sådan som kommer att reagera på främmande antigener.

[75:04 - 75:10] Och då bilda effektorkällor som bekämpar en infektion till exempel.

[75:10 - 75:14] Eller till någonting som kallas för regulatoriska t-celler.

[75:14 - 75:16] T-reg kallas de här.

[75:16 - 75:22] Och det är då de cellerna som binder bäst av de som klarar den negativa selektionen.

[75:22 - 75:27] Så har T-regs de som utvecklas till T-regs den starkaste bindningen.

[75:27 - 75:30] Vi ska se lite mer på det alldeles strax.

[75:30 - 75:32] Som binder lite svagare.

[75:32 - 75:36] Kommer att utvecklas till vad vi kallar för vanliga effektor-T-celler.

[75:36 - 75:40] Och det är väldigt, väldigt få celler

[75:40 - 75:45] som klarar sig igenom både den positiva och den negativa selektionen.

[75:45 - 75:48] Man har räknat ut att det är ungefär två procent av cellerna.

[75:48 - 75:51] Väldigt många faller bort här för att de binder inte alls

[75:51 - 75:53] till m och c-molekylerna.

[75:53 - 75:54] Här ska vi visa.

[75:54 - 75:57] Medan också väldigt många faller igenom här.

[75:57 - 75:59] De binder för bra.

[76:00 - 76:03] Smalt affinitetsband.

[76:03 - 76:07] Som gör att cellerna klarar både positiv och negativ selektion.

[76:10 - 76:13] Det här är en bild från ett musexperiment.

[76:13 - 76:17] Som också illustrerar vad som händer med T-cellerna.

[76:17 - 76:21] Som har receptorer med olika affinitet.

[76:21 - 76:24] Det här är då ett genmanipulerat djur.

[76:24 - 76:27] Som bara har ett antal olika.

[76:27 - 76:29] Jag tror det är åtta stycken.

[76:29 - 76:30] Olika T-celler.

[76:30 - 76:32] Celsiuscellsreceptorer överhuvudtaget.

[76:32 - 76:34] Och de har olika T-cellsreceptorer.

[76:34 - 76:40] De har då olika affinitet för ett enda antigen.

[76:40 - 76:44] Som uttrycks i T-cellerna.

[76:44 - 76:46] Det finns naturligtvis många andra antigen också.

[76:46 - 76:50] Men de här T-cellsreceptorerna känner bara igen en enda sak.

[76:50 - 76:54] Och de har då olika hög affinitet för det här antigenet.

[76:54 - 76:58] Det som händer med de olika T-cellerna.

[76:58 - 77:00] är då att de är lända.

[77:00 - 77:02] Högstaffenitet.

[77:02 - 77:04] Någorlunda bra. De känner igen antingen

[77:04 - 77:06] men med en ganska dålig låg

[77:06 - 77:08] affinitet.

[77:08 - 77:12] De undviker då att försvinna i den negativa selektionen.

[77:12 - 77:14] Utan de räddas vidare.

[77:14 - 77:20] Och kommer att utvecklas till vanliga T-celler.

[77:20 - 77:22] Conventional t-cells på engelska.

[77:22 - 77:26] De har då låg affinitet på sin T-cellsreceptor.

[77:26 - 77:30] De som har en lite högre affinitet.

[77:30 - 77:31] De kommer också överleva.

[77:31 - 77:37] Men de kommer då att utvecklas till regulatoriska T-celler istället.

[77:37 - 77:44] Och de här källorna som har en än högre affinitet för samma antigenställning som anträffar på ett tynus.

[77:44 - 77:49] De kommer då att försvinna i den negativa selektionen.

[77:49 - 77:54] De har alldeles för bra igenkänning av kroppsegna antigener.

[77:54 - 77:57] Och kan inte tillåtas att komma ut i kroppen.

[77:57 - 78:00] Utan de går då förlorade.

[78:00 - 78:04] I den negativa selektionen.

[78:04 - 78:08] Och de här regulatoriska T-cellerna som bildas.

[78:08 - 78:16] Deras uppgift är sedan att upprätthålla tolerans mot kroppsegna antigener.

[78:16 - 78:19] Vi får en stor tolerans mot kroppsegna antigener.

[78:19 - 78:24] Genom att de T-cellerna som binder starkast vid kroppsegna antigener

[78:24 - 78:26] försvinner helt och hållet.

[78:26 - 78:30] Men den här selektionen är inte 100-procentig.

[78:30 - 78:34] Kommer att slinka igenom en del T-celler ändå.

[78:34 - 78:36] Som känner igen kroppsegna antigener.

[78:36 - 78:39] Då har vi de här regulatoriska T-cellerna.

[78:39 - 78:51] Deras uppgift är att nedreglera aktiveringen på kroppsegna antigener.

[78:51 - 79:00] Det gör de dels genom att minska den antigenpresenterande cellens förmåga att presentera antigener effektivt.

[79:00 - 79:07] Dels genom att utsända olika typer av cytokiner som då trycker ner aktiviteten hos andra t-celler.

[79:07 - 79:11] De här vanliga t-cellerna som har bildats

[79:11 - 79:19] de har en ganska låg affinitet för de antingener som har presenterats i t-celler.

[79:19 - 79:21] Och det är ju då självantigener.

[79:21 - 79:28] Och logiken här är att de kommer då ha en högre affinitet för någonting annat.

[79:28 - 79:30] Till exempel då oroliga celler.

[79:30 - 79:32] Olika typer av smittämnen.

[79:32 - 79:34] Som de kan reagera starkare på.

[79:34 - 79:38] Och gå igång ordentligt och aktiveras av.

[79:40 - 79:48] Så om vi ska försöka sammanfatta den selektion som sker i T-cellerna.

[79:48 - 79:51] Så börjar den i kortex.

[79:51 - 79:54] Där de dubbelnegativa cellerna.

[79:54 - 80:00] Börjar sin rearrangemang av T-cellsreceptorn.

[80:00 - 80:02] En T-cellsreceptor.

[80:02 - 80:04] Och där genomgår positiv selektion.

[80:04 - 80:08] Mot epitelceller i kortex.

[80:08 - 80:10] Där man då testar att T-cellsreceptorn.

[80:10 - 80:12] Som har bildats.

[80:12 - 80:16] Överhuvudtaget kan binda till MHC.

[80:16 - 80:20] Från den här personen.

[80:20 - 80:22] Medan de sedan går vidare till med ullan.

[80:22 - 80:24] Och till den negativa selektionen.

[80:24 - 80:30] Där de T-celler som binder för...

[80:30 - 80:30] Bra.

[80:30 - 80:32] Till kroppseget MHC.

[80:32 - 80:36] Med kroppsegna peptider presenterade för sig.

[80:36 - 80:37] Igen.

[80:37 - 80:41] Då går i apotos i den negativa selektionen.

[80:41 - 80:45] Och de cellerna som försvinner.

[80:45 - 80:48] Både i den positiva och negativa selektionen.

[80:48 - 80:52] De tas då upp och bryts ner av makrofager.

[80:52 - 80:54] Som finns i tynus.

[80:54 - 80:59] Och de här cellerna som då har tagit sig igenom.

[81:00 - 81:03] Både den positiva och den negativa selevisionen.

[81:03 - 81:07] Tillåts att släppas ut i cirkulationen.

[81:07 - 81:11] Och de är då mogna, nämnd naiva T-celler.

[81:11 - 81:14] Det vill säga T-celler som ändå inte stött på sitt antiende.

[81:14 - 81:21] Sen kan man ju fråga sig om alla kroppsegna antingenen verkligen finns i tymus.

[81:21 - 81:25] Det finns ju många som bara produceras i vissa speciella organ.

[81:26 - 81:27] Insulinje till exempel.

[81:27 - 81:29] Ett jättebra exempel på något sådant.

[81:29 - 81:29] Men just

[81:30 - 81:33] i T-mus så har de här

[81:33 - 81:34] den drivcellerna som

[81:34 - 81:37] presenterar antigener

[81:37 - 81:40] vid den negativa selektionen.

[81:40 - 81:42] De har en speciell transkriptionsfaktor

[81:42 - 81:43] som heter

[81:43 - 81:46] AIA-IRE.

[81:46 - 81:48] Auto immun regulator kallas den också.

[81:48 - 81:51] Det är en transkriptionsfaktor som gör

[81:51 - 81:54] att i princip alla gener uttrycks

[81:54 - 81:55] i de här drivcellerna.

[81:55 - 81:57] Och på det viset också

[81:57 - 82:00] kan alla proteiner presentera

[82:00 - 82:04] på MHC-molekylerna i just timus och ingen annanstans.

[82:06 - 82:10] Och selektionen är väldigt, väldigt tajt på T-celler som vi sa.

[82:10 - 82:14] Det var bara några enstaka procent av alla de

[82:14 - 82:18] T-celler som bildas med fungerande T-cellsreceptorer

[82:18 - 82:20] som verkligen släpps igenom.

[82:20 - 82:23] Så det är en mycket, mycket strängare selektion

[82:23 - 82:26] på T-celler än vad det är på B-celler.

[82:26 - 82:30] Det beror på att T-cellerna som

[82:30 - 82:33] styr hela immunförsvaret med sin produktion

[82:33 - 82:35] av cytokiner som sen påverkar

[82:35 - 82:38] andra delar av immunsvaret.

[82:38 - 82:40] Så vi måste vara väldigt stränga

[82:40 - 82:43] just med T-cellerna

[82:43 - 82:46] för att man inte ska dra igång ett immunsvar

[82:46 - 82:48] mot kroppsegna antigener

[82:48 - 82:52] som sen är väldigt väldigt svåra att stänga av igen.

[82:54 - 82:56] Så om vi ska sammanfatta en T-cells liv

[82:56 - 82:59] så kommer T-cellen ursprungligen från

[83:00 - 83:02] genmargen. Då är den ändå inte en T-cell

[83:02 - 83:04] men den är en T-cellspricuracer

[83:04 - 83:08] som vandrar till T-celler.

[83:08 - 83:10] Och i T-celler så sker

[83:10 - 83:14] rekommendationen av T-cellsreceptorgenerna

[83:14 - 83:16] i de omogna T-cellerna.

[83:16 - 83:18] Sen så tar sig

[83:18 - 83:20] den här omogna T-cellen

[83:20 - 83:22] till T-mus

[83:22 - 83:24] och där genomgår den en positiv

[83:24 - 83:26] och en negativ selektion.

[83:26 - 83:30] Och ut kommer då en T-cell som

[83:30 - 83:32] har en T-cellsreceptor

[83:32 - 83:34] som känner igen kroppseget M och C

[83:34 - 83:36] men reagerar väldigt dåligt

[83:36 - 83:38] på kroppsegna peptider.

[83:40 - 83:42] Den blir sedan aktiverad

[83:42 - 83:44] i sin tur av en

[83:44 - 83:46] antigenpresenterande dendritisk cell

[83:46 - 83:50] som aktiverar den naiva T-cellen.

[83:50 - 83:52] Den kommer då att växa till

[83:52 - 83:54] och aktiveras

[83:54 - 83:56] och slutligen differentiera

[83:56 - 83:58] till minnescellen.

[83:58 - 84:00] Den här aktiveringen sker då i

[84:00 - 84:02] sekundära lymfkida organen som lymfnorden,

[84:02 - 84:06] friska plack, mjälte till exempel.

[84:06 - 84:10] Och kommer leda till differentiering av effektorceller

[84:10 - 84:14] till som är antingen CD-8-positiva celler

[84:14 - 84:17] som dödar infekterade celler

[84:17 - 84:21] eller CD-4-positiva celler som då aktiverar

[84:21 - 84:24] andra celler i immunsystemet

[84:24 - 84:27] framför allt genom sin produktion av sydkiner.

[84:28 - 84:30] Och den här attacken mot infektioner

[84:30 - 84:34] den sker då framförallt i perifera organ

[84:34 - 84:36] det vill säga sådana organ

[84:36 - 84:38] som inte är Lyofrida organ

[84:38 - 84:40] utan allting annat utanför

[84:40 - 84:42] immunsystemet centrala organ.

[84:42 - 84:44] Och precis som med B-cellerna

[84:44 - 84:46] så bildas det också

[84:46 - 84:48] minnes-T-celler

[84:48 - 84:50] och deras funktion ska vi titta på lite

[84:50 - 84:52] mer i föreläsningen

[84:52 - 84:54] om immunologiskt minne

[84:54 - 84:56] så kommer de några dagar.

[85:00 - 85:04] Vidare och sammanfatta den här föreläsningen

[85:04 - 85:08] så ska jag också nämna gammaldelta-t-celler för er.

[85:08 - 85:10] Det är en annan typ av t-celler

[85:10 - 85:14] som istället för de alfa och beta-t-cellsrecept

[85:14 - 85:16] som jag pratat om hittills

[85:16 - 85:18] har istället en t-cellsreceptor

[85:18 - 85:22] som består av gamma och deltakedjor.

[85:22 - 85:24] De ser likadana ut

[85:24 - 85:28] i princip, samma uppbyggnad

[85:28 - 85:30] men det är då två andra

[85:30 - 85:34] andra gener som kodar för gammal delta istället för alfabeta.

[85:34 - 85:40] Och de är evolutionärt sett en äldre typ av t-celler, de här gammalda cellerna

[85:40 - 85:44] jämfört med de vanliga alfabetar-t-cellerna.

[85:44 - 85:48] Det finns mycket fler alfabeta än gammaldelta-t-celler.

[85:48 - 85:52] Men framför allt i skinnet och tarmen

[85:52 - 85:55] så är det kanske 5, 10, 15 procent

[85:55 - 86:00] lite beroende på olika individer och olika delar av kroppen.

[86:00 - 86:04] De är gammaldelta t-celler.

[86:04 - 86:08] Och gammaldelta-t-cellerna har betydligt färre vd och j-segment

[86:08 - 86:12] än vad de vanliga alfabetar-t-cellerna har.

[86:12 - 86:18] Men det finns ändå en viss variation mellan de olika gammaldelta t-cellerna.

[86:18 - 86:24] Och precis som alfabeta-t-celler så bildas gammaldelta-t-celler i benmärgen.

[86:24 - 86:30] De rekombinerar sina gammaldeltakedjor i Timus.

[86:30 - 86:34] Och känn ut i vävnaden, framförallt då som vi sa i olika epitel.

[86:34 - 86:42] Och de flesta gammaldelta celler i människa har antingen

[86:42 - 86:49] V-delta-segment, 1 eller V-delta-segment 2 i sin t-cellsreceptor.

[86:49 - 86:56] Och V-delta 1-cellerna de känner igen lipider snarare än pepptider.

[86:56 - 87:00] De här lipiderna presenteras då på M och C-klass 1-liv.

[87:00 - 87:03] Men icke-varierande molekyler.

[87:03 - 87:06] Och kan aktivera V-delt-1-cellerna.

[87:06 - 87:09] De kan också känna igen ytmolekyler på stressade celler.

[87:09 - 87:14] Till exempel infekterade celler eller celler som håller på att omvandlas till cancerceller.

[87:15 - 87:20] V-delta 2-cellerna däremot, de känner då igen olika fosforantigener

[87:20 - 87:24] från producerade som mikrober, men inte våra egna celler.

[87:24 - 87:29] Som igen då presenteras på icke-varierande molekyler som finns på ytan.

[87:30 - 87:37] Oberoende av vilket antingenum känner igen så blir det en väldigt snabb

[87:37 - 87:40] cytotymproduktion och även cytotoxicitet

[87:40 - 87:44] och avdödning av antigenpresenterande celler.

[87:44 - 87:48] När såna här gammal delta-t-celler aktiveras.

[87:48 - 87:51] De vanliga alfabeta-t-cellerna måste genomgå flera dagar av

[87:51 - 87:54] prolyforation och differentiering.

[87:54 - 87:58] Medan gammal delta-cellerna är redo att svara direkt

[88:00 - 88:02] aktiva bara några timmar efter sin aktivering

[88:02 - 88:05] och slå ut de celler som har aktiverat dem.

[88:08 - 88:12] Så om vi ska sammanfatta dagens föreläsning

[88:12 - 88:14] i en enda bild

[88:14 - 88:17] så blir det så här.

[88:17 - 88:20] Den genetiska rekommendationen som vi ser

[88:20 - 88:25] och som vi har pratat mycket om idag, gör att varje individ får en stor

[88:25 - 88:30] pool av B och T-celler med receptorer som har olika antirasistiska

[88:30 - 88:35] specificitet. Och som vi sa så känner ju varje cell igen en enda sak.

[88:35 - 88:39] Och vi har också sett hur självreaktiva celler elimineras

[88:39 - 88:42] under den här utvecklingen av celler.

[88:43 - 88:47] Så slutresultatet av det här blir då

[88:47 - 88:50] en något mindre pool men ändå en stor pool

[88:50 - 88:56] av både B och T-celler som inte känner igen kroppsegna antigener.

[88:56 - 89:00] Och de flesta av de här cellerna kommer faktiskt

[89:00 - 89:02] faktiskt aldrig att stöta på

[89:02 - 89:06] sitt eget antingen som de reagerar mot.

[89:06 - 89:09] Men några enstaka celler kommer göra det.

[89:09 - 89:12] När ett främmande antingen kommer in i kroppen

[89:12 - 89:15] då kommer den här cellen att aktiveras

[89:15 - 89:19] och den kommer att dela sig väldigt många gånger.

[89:19 - 89:22] Så det kommer bildas en hel klon av celler

[89:22 - 89:25] som känner igen samma sak.

[89:25 - 89:29] Och de kommer sen också att differentiera

[89:29 - 89:30] till effektuellt

[89:30 - 89:34] celler som kan eliminera det här antigenet.

[89:34 - 89:36] Var det nu kan vara ett virus eller en bakterie eller så vidare.

[89:36 - 89:40] Det här kallas för klonal selektion.

[89:40 - 89:44] Just det, av alla de här olika klorna som har bildats

[89:44 - 89:48] så är det bara vissa som verkligen kommer att aktiveras.

[89:48 - 89:52] De cellerna som har visat sig behövas

[89:52 - 89:54] kommer då expandera till en hel klon.

[89:54 - 89:58] Därav namnet klonal selektion.

[90:00 - 90:03] Det är någonting som ni ska komma ihåg från den här föreläsningen.

[90:03 - 90:09] Så är det dels hur specialiteten uppkommer hos biotekcellerna.

[90:09 - 90:13] Det är genom rekombination av genfragment,

[90:13 - 90:18] den oprecisa sammanfogningen av de här olika genfragmenten

[90:18 - 90:23] och kombinationen av de två olika proteinerna,

[90:23 - 90:27] lätta tunga kedjan eller alfa och betakedjan i t-cellerna.

[90:28 - 90:30] Det här ger receptorer män.

[90:30 - 90:34] Väldigt många olika specificiteter.

[90:34 - 90:36] Utvecklingen av B-cellerna sker i benmärgen enbart

[90:36 - 90:44] medan T-cellerna utvecklas både i benmärgen och i temos.

[90:44 - 90:48] Och lymfocyter med förmåga att känna igen kroppsegna molekyler.

[90:48 - 90:52] De rensas bort i någonting som kallas för negativ selektion.

[90:52 - 90:54] Både B-celler och T-celler.

[90:54 - 91:00] Det här leder då till tolerans mot den egna vävnaden.

[91:00 - 91:07] systemet inte kommer att binda till våra egna antigener och på det viset orsaka autoimmun sjukdom.

[91:07 - 91:15] Det var det hela för idag. Vi kommer att höras igen snart i föreläsningen om immunologiskt minne.

[91:15 - 91:17] Har det gått till dess?

94 KiB Raw Blame History

Video - Block 11 - Immunologi

94 KiB

Raw Blame History