--- source: Gabriels anteckningar lecture: Nervcellsfysiologi block: 1 --- # Nervcellsfysiologi Nervcellsfysiologi - ​ Aktionspotentialen är nervcellens elektriska signal som gör det möjligt för kroppen att snabbt ta emot information från omgivningen och initiera passande reaktioner t.ex vid smärta (reflex). - ​ I hjärnan finns engram (minnesspår) som består av konstellationer av nervceller, nätverk. - Starka synapser gör nätverket stabilt. - Ett begrepp (t.ex äpple) motsvaras av ett specifikt engram. - När vi ser eller tänker på äpplet aktiveras nätverket genom aktionspotentialer → vi upplever eller återkallar begreppet (ett minne). - ​ Aktionspotential - Hos alla nervceller pågår hela tiden en “balans” mellan två typer av processer. - Excitatoriska processer ökar sannolikheten för att en aktionspotential uppstår och leder till excitation, membranpotentialen närmar sig tröskel för ap. - Inhibitoriska processer minskar sannolikheten för aktionspotential och ger inhibition, alltså att membranpotentialen förskjuts bort från tröskelvärdet - ​ Excitation och inhibition kan delas in i två huvudgrupper - Synaptisk excitation & inhibition - ​ Glutamat-synapser utgör 85% av hjärnans synapser och bidrar till excitation. - ​ GABA-synapser utgör 10-15% av hjärnans synapser och bidrar till inhibition. - ​ I dessa synapser finns ligandstyrda jonkanaler (med receptorer) för antingen glutamat eller GABA. - Intrinsic excitation & inhibition - ​ Utöver de synaptiska och ligandstyrda jonkanalerna (glutamat och GABA) finns många jonkanaler över hela nervcellen som utgör intrinsic excitation respektive inhibition - Dessa är oftast spänningsstyrda. - ​ Intrinsic excitation: Na och Ca kanaler - ​ Intrinsic inhibition: K och Cl kanaler ![[image-6a6b7dee2cd4.png|246x208]] ![[image-47428c603724.png|271x160]] ![[image-5fc5ef334078.png|276x140]] - ​ Intrinsic/synaptisk excitation/inhibition är dynamiska och förändras kontinuerligt för att anpassa hjärnans aktivitet efter aktuella behov (möjliggörs av plasticitet & modulering). - ​ Plasticitet - Hur synaptiska signaler kan förstärkas eller försvagas. - Om synapser förstärks → nya engram bildas → inlärning - Om synapser försvagas → gamla engram suddas ut → glömska - ​ Modulering - Hur lätt engram aktiveras och är tillståndsberoende. - Modulering påverkas av modulatoriska neurotransmittorer (såsom dopamin, serotonin, acetylkolin osv). - Tillståndsberoende, engram/minnen aktiveras utifrån behov: - ​ Om du är magsjuk → sannolikheten att tänka på ett äpple är liten - ​ Om du är hungrig → sannolikheten ökar - ​ Elektrofysiologi – läran om elektrisk aktivitet i biologin - Patch Clamp: Teknik för att mäta elektriska signaler på enstaka jonkanaler eller en cell. - Enstaka synapser (mer än 1015 i hjärnan) kan studeras för att se ifall signalsubstans frisätts. - Cellnivå: mäter membran- och aktionspotential. - EEG mäter aktivitetsnivån av olika nervceller i hjärnan samtidigt vilket bidrar till förståelsen av engram. - Dessa studeras för olika djurraser, människans cortex studeras under operationer eller via odling av stamceller. - Mekanismerna mellan olika djurarter är konserverade och därmed är jämförelser möjliga. Membranpotential - ​ Membranpotential är spänning över membran, alla celler i kroppen har en negativ membranpotential. - ​ Membranpotential beror - Jonkoncentration skillnad i ICM och ECM - ​ Jonkoncentrations gradienten upprätthålls av energikrävande pumpar och transportörer. - T.ex Na/K-pumpen - Jonkanaler i membranet. ![[image-6a450897b148.png|256x180]] ![[image-4229653bfb61.png|127x102]] - ​ Joner påverkas av den elektrokemiska gradienten, dvs kombinationen av koncentrationsgradient och laddningsskillnad. - Eftersom det finns fler K⁺ i cellen (ICM) diffunderar K⁺ ut mot ECM längs koncentrationsgradienten. Insidan är negativ pga kvarvarande anjoner (t.ex fosfatgrupper och proteiner) vilket drar K⁺ tillbaka in. - Jämviktspotentialen är den membranpotential (spänning) där den elektriska drivkraften och koncentrationgradientens drivkraft för en viss jon tar ut varandra, så att nettoflödet av jonen blir noll. - Om membranet endast är permeabelt för en viss jon, kommer membranpotentialen att motsvara den jonens jämviktspotential. - Cellens mp är en sammanvägning av aktuella jämviktspotentialer, dvs utifrån vilka jontransportörer som är aktiva - ​ T.ex om Na-kanalen vid ett ögonblick, kommer natriums jämviktspotential att dominera cellens mp - ​ Vid vilomembranpotentialen är nettoflödet av joner noll. - ​ Jonkoncentrationer - Koncentrationsgradienter hålls konstanta för att undvika sjukdomar. - De upprätthålls av energikrävande pumpar och av transportörer som använder passiv eller sekundär aktiv transport. - Natrium - ​ EC: 150 mM - ​ IC: 18 mM - Kalium - ​ EC: 3 mM - ​ IC: 135 mM - Kalcium - ​ EC: 1 mM - ​ IC: 0,1 μM - Klorid - ​ EC: 120 mM - ​ IC: 7 mM Frågor 1.​ Vad är membranpotential? Hur uppstår det? 2.​ Förklara jämviktspotentialen och hur den bidrar till att bilda membranpotentialen. 3.​ Vad är jonkoncentrationerna för klorid, kalcium, kalium, natrium. ![[image-e6fe08d933d0.png|163x261]] Jämviktspotential - ​ Mha Nernst ekvation kan jämviktspotentialen för en jon beräknas. - Kvoten av jonkoncentrationen ECM/ICM - ​ ENa = + 60 mV - Högre [Na⁺] ute än inne → Na⁺ strömmar in i cellen. - ​ EK = -100 mV - Högre [K⁺] inne än ute → K⁺ strömmar ut ur cellen. - ​ Positiv jämviktspotential innebär högre konc. på utsidan och vice versa (för en positiv jon). - ​ Förutsätt en cell med olika joner med olika jonkoncentrationer IC och EC, dock finns det inga jonkanaler. Både ICM och ECM är elektroneutrala (lika mycket positiva och negativa laddningar): - Nu sätter vi en kalium-kanal i cellen - ​ K⁺ diffunderar ut till ECM (pga gradienten). - ​ När K⁺ lämnar blir insidan mer negativ och utsidan mer positiv → en membranpotential uppstår. - ​ Membranpotentialen byggs upp tills den balanserar K⁺-diffusionskraften så att nettoflödet av K⁺ upphör, en jämvikt uppstår. - ​ Membranpotentialen motsvarar då K⁺ jämviktspotential, cirka –100 mV. - Natrium-kanal - ​ Detsamma gäller för natrium, dock diffunderar Na+ in (pga gradienten) - ​ Elektrisk spänning bildas (insidan positiv, utsida negativ). - ​ Membranpotential = jämviktspotential = +60 mV - Klorid och kalcium påverkar membranpotentialen i mindre utsträckning - ​ Kalcium har mycket lägre koncentration i både ECM och ICM jämfört med natrium och kalium. Därför har Ca²⁺ mycket mindre effekt på membranpotentialen och kan ofta försummas. - ​ Klorid saknar egen ATP-driven pump, därmed påverkar den inte membranpotentialen, utan ställer in sig efter membranpotentialen som huvudsakligen bestäms av Na & K jämviktspotentialer. - ​ Vilomembranpotentialen för nervceller är -70 mV. - I en vilande nervcell dominerar K⁺-kanaler så membranpotentialen ligger närmare K⁺ jämviktspotential än mitt emellan Na⁺ och K⁺. Frågor 1.​ Vad beskriver Nernst ekvation? ![[image-7ddf6aa4b5cc.png]] 2.​ Hur skapas jämviktspotentialer för natrium, kalium, klorid och kalcium och hur bidrar de till membranpotentialen? 3.​ Vad är vilomembranpotentialen för nervceller? Jonkanaler - ​ Celler har många olika jonkanaler som kan vara: - Spänningkänsliga - Ligandstyrda - Ligandstyrda från insidan, en form av second messenger finns IC och även kalcium - Temperatur-reglerad - Mekaniskt-reglerad - Vätejoner - pH känsliga - Läck-kanaler – alltid öppna och ansvarar för vilomembranpotential - ​ Läck-kanalerna är oftast selektiva. - ​ Det finns många olika läckkanaler för kalium som strömmar ut medan natrium har färre, Na strömmar in. - ​ Jonkanalerna kan ha selektivitet för t.ex Na, K, Na/K, C. Frågor 1.​ Vad är en läckkanal och varför är den viktig? Membranpotential - ​ Vilomembranpotentialen är -70 mV - ​ Jämviktspotentialen för: Na +60 mV, K -100 mV, Cl -75 mV - ​ Depolarisering innebär att membranpotentialen går mot noll, dvs att polariseringen (spänningsskillnad över membranet) minskar. - Na-kanaler öppnas: depolarisering sker. - ​ Hyperpolariseringen innebär att mp går mot negativa värden, polariseringen ökar. - K-kanaler öppnas: hyperpolarisering sker. - ​ Repolarisering innebär återpolarisering till vilomembranpotentialen. - Begreppet brukar användas endast efter depolarisering. - ​ Depolarisering och hyperpolarisering påminner om excitation och inhibition. - ​ Excitation och inhibition utgår dock från tröskelvärdet. - Excitatoriska processer orsakar depolarisering ![[image-b4da9412c3f3.png]] - Inhibitoriska processer orsakar hyperpolarisering. - Dock gäller detta inte alltid då depolarisering och hyperpolarisering utgår från membranpotentialen. - ​ The Goldman equation beräknar vilomembranpotentialen - Permeabiliteten för respektive jon väger mycket i ekvationen tillsammans med jämviktspotentialer. Aktionspotential - ​ Aktionspotentialen är en kortvarig och kraftig depolarisering av mp följt av en repolarisering, varar i ca 1 ms. - ​ Depolarisering sker när spänningsstyrda Na⁺-kanaler öppnas (öppningen är kortvarig) → Na⁺ strömmar in i cellen och membranpotentialen blir mer positiv (depolarisering), närmar sig natriums jämviktspotential. - Ju mer depolarisering, desto högre sannolikhet att fler Na⁺-kanaler öppnas (positiv feedback). - När tillräckligt många kanaler öppnas når membranet tröskelvärdet → aktionspotential utlöses. - Membranpotentialen närmar sig natriums jämviktspotential under denna fas. - ​ Repolarisering - Na⁺-kanaler öppnas kortvarigt (1-2 ms) och inaktiveras sedan. - ​ Na⁺-kanaler måste först inaktiveras innan de kan stängas helt, vilket tar cirka en tusendels sekund. - Inaktiveringen bryter positive-feedback-loopen - Inaktiveringen orsakar därmed att cellmembranets permeabilitet blir störst för kalium. - Depolariseringen orsakar även att fler spänningsstyrda K+-kanaler öppnas (dock öppnas de långsammare än Na-kanaler) vilket påskyndar repolariseringen. - ​ Tröskel - När tröskelvärdet uppnås utlöses en kortvarig och kraftig depolarisering, en aktionspotential, all-or-none. - Tröskelvärdet är membranpotentialen där natrium-inflödet precis överstiger kalium-utflödet. Då utlöses ap och inget kan hindra positiv-feedback-loopen (förutom inaktiveringen). - Tröskelvärdet uppnås oftast av en initial depolarisering orsakad av excitatoriska processer såsom glutamat synapser. - Vid –70 mV balanserar Na⁺-inflödet K⁺-utflödet. ![[image-cc26b069c838.png]] ![[image-890efd1a83f3.png]] - Vid –65 mV blir Na⁺-inflödet lite större än K⁺-utflödet. Vanligtvis återgår membranpotentialen då till vilomembranpotential. - Men om depolariseringen fortsätter, öppnas fler och fler Na⁺-kanaler och en positiv feedback-loop startar mot aktionspotential. - Tröskeln är lägst vid Axon Initial Segment (AIS) pga hög densitet av Na-kanaler. Ap startar från AIS och sprider sig. Frågor 1.​ Vad är en aktionspotential? Beskriv hur aktionspotentialen startar, vad ap beror på och hur repolariseringen sker. 2.​ Vad är tröskelvärdet? Vad orsakar att tröskelvärdet uppnås? 3.​ Varför är tröskeln lägst vid AIS? Fortledning av aktionspotential - ​ Bilden visar ett axon med aktionspotential som är på väg mot höger och har sitt maxvärde i mitten. - Maxvärde: Membranpotential = + 30 mV - Framför: Vilomembranpotential = -70 mV - ​ Ap har inte påverkat detta segment än - Bakom: Vilomembranpotential = -70 mv (repolariserat) - ​ Alltså finns en laddningsskillnad inuti nervcellens axon, dvs spänning. - ​ Strömmen som genereras av spänningsskillnaden sprider sig inuti axonet (från depolariserat segment mot vilopotential) och utanför axonet i en sluten krets - Praktiskt då strömmen på utsidan av membranet kan mätas. - ​ Jonströmmen i insidan bidrar till att depolarisera framförliggande membran och fler spänningsstyrda Na-kanaler aktiveras vilket genererar en ny ap. - ​ Processen upprepas med den nya ap och längs axonet. - ​ På detta sätt fortplantas ap längs axonet. - ​ Notera att ap sprider sig även till dendriterna och soma, alltså retrograd. - ​ Notera att trots samma jonström bakåt depolariseras inte det bakåtliggande membranet eftersom Na⁺-kanalerna där är inaktiverade och inte kan öppnas - ​ Ledningshastighet beror på - Diameter - ​ Ökad diameter = snabbare ledningshastighet ![[image-17117fae3630.png]] ![[image-68d7cb75d396.png]] - ​ Större axondiameter minskar resistansen på jonströmmen vilket gör att strömmen kan depolarisera membranet längre fram. - Myelin - ​ Myelin isolerar axonet och därmed sänker axonets kapacitans, förmåga att hålla laddningar. - ​ Detta bidrar till att färre laddningar krävs för att uppnå samma membranpotential/aktionspotential. - ​ Därmed kan strömmen snabbare depolarisera längre fram och snabbare, från en nod till en annan. - Temperatur - ​ Ledningshastigheten ökar med temperaturen till en viss gräns. - ​ Mest optimala är 370C - ​ Positivt med ökad T: Reagerar snabbare med hög T, snabbare depolarisering - ​ Negativt med ökad T: Inaktiveringen går också snabbare. - ​ Vid brytpunkten där inaktiveringen sker så pass snabbt att inga joner hinner transporteras. Frågor 1.​ Förklara hur aktionspotentialen fortleds. 2.​ Ange tre olika faktorer som påverkar ledningshastigheten och hur. - Snabbaste ledningshastighet är 100 m/s medan segaste 0,1 m/s Refraktäritet - ​ Refraktäritet är den period efter en aktionspotential då nervcellen inte kan, eller har svårare att, generera en ny aktionspotential och “känner ingen stimulans”. - ​ Absolut refraktkär period - Direkt efter utlöst ap som varar i någon/några millisekunder. - Omöjligt att få ny ap då Na-kanalerna är inaktiverade (varken öppna/stängda) - ​ Relativ refraktär period - Alla de spänningsstyrda kanalerna återvänder inte tillsammans från inaktiverat läge till stängt läge, utan successivt, en efter en. - Ju fler kanaler som övergår till stängt läge, desto enklare att få ny ap. - Alltså är ap möjligt, men med högt tröskelvärde. - Tar ca 10 millisekunder. - Under denna period är membranpotentialen hyperpolariserad på grund av kvarstående öppna K⁺-kanaler vilket gör att membranpotentialen ligger längre från tröskelvärdet än normalt. ![[image-f0398d936822.jpeg]] - ​ Refraktäritet utgör alltså en begränsning på antal ap en nervcell kan generera under en viss period, maximalt 500 ap/s. - ​ De flesta nervcellerna har ett maximum runt 100-200 ap/s Frågor 1.​ Vad innebär refraktäritet? Vad är skillnaden mellan absolut och relativa?