# 3. Förvärvad immunitet, receptorer och selektion.pdf **OCR Transcript** - Pages: 36 - OCR Engine: pymupdf - Quality Score: 1.00 --- ## Page 1 Förvärvad immunitet - bildning av antigenreceptorer - selektion av lymfocyter Marianne Quiding-Järbrink Avd för mikrobiologi och immunologi marianne.quiding@microbio.gu.se Sidhänvisningar: Wold och Mölne: Kap 6: s 99-110, Kap 7: s 111-116, Kap 8: s 125-134 Abbas et al (6th ed): Kap 4: s 73-95, Kap 7: s 149-152, Kap 9: s 177-180, 187-188 Om inget annat anges kommer bilderna från Janeway ”Immunobiology”, Garland Science --- ## Page 2 Översikt ▪Antikroppars struktur ▪Mekanismerna bakom den stora variationen mellan antikroppar och T cells receptorer på olika celler ▪Uppkomst av tolerans mot kroppens egna molekyler --- ## Page 3 Blodcirkulation Benmärg Thymus Lymfnod Perifer vävnad Afferent lymfkärl Efferent lymfkärl Mjälte --- ## Page 4 Bildning av lymfocyternas antigenreceptorer Gensegmenten väljs ut och omkombineras i benmärgen (B-celler) eller thymus (T-celler). Antigenreceptorerna kodas av olika gensegment. Olika delar av receptorerna paras ihop till en unik receptor hos varje cell. --- ## Page 5 Antikroppars struktur •Den konstanta delen av tunga kedjan finns i fem varianter (isotyper): IgD, IgM, IgG, IgA, IgE •Den konstanta delen av lätta kedjan finns i två varianter: lambda () och kappa (). --- ## Page 6 Strukturen hos immunoglobulin-domäner --- ## Page 7 Antigen och epitoper --- ## Page 8 • Antikroppen/B-cellsreceptorn: Binder antigen via sina variabla delar • Ig, Ig: Startar intracellulär signalkaskad Membranbundna och lösliga antikroppar Soluble IgM Fc-delen Antigen-bindande delen • Antigen-bindande delen samma funktion • Fc-delen: förmedlar signal via Fc-receptorer på andra celler --- ## Page 9 Lymfocyter– bildande och mognad --- ## Page 10 Organisation av antikroppsgener Wold och Mölne, Infektionsimmunologi, Liber --- ## Page 11 Översikt rekombination av antikroppsgener • V - Variable • D - Diversity • J - Joining • C - Constant --- ## Page 12 Antal funktionella gensegment i antikroppsgenerna 75 0 0 5 4 3 27 130 75 31-35 29-32 38-46 23 5 4-5 6 --- ## Page 13 Organisation av antikroppsgener Wold och Mölne, Infektionsimmunologi, Liber --- ## Page 14 Rekombination av lätta och tunga kedjan --- ## Page 15 Variation hos antikropparnas antigenbindande delar Variationen uppkommer genom: 1) Rekombination av V(D)J-segment 2) Tillägg av extra nukleotider i skarvarna mellan gensegmenten 3) Kombination av olika tunga och lätta kedjor 4) Somatisk hypermutation – sker i sekundära lymfoida organ efter interaktion med främmande antigen Sker i benmärgen, oberoende av främmande antigen --- ## Page 16 Rekombination av antikroppsgener i benmärgen Pro-B cell Pre-B cell Rearrangemang av tunga kedjan Bindning till surrogate light chain Celldelning Rearrangemang av lätta kedjan, först  sedan  omogen B cell Uttryck av IgM på cellytan --- ## Page 17 Kontrollpunkter vid rekombinationen i benmärgen Pro-B cell Pre-B cell Ingen funktionell tung kedja Ingen funktionell lätt kedja omogen B cell Uttryck av IgM på cellytan apoptos apoptos --- ## Page 18 Selektion av B celler i benmärgen omogen B cell apoptos Kroppseget antigen ut i kroppen --- ## Page 19 En rekombinerad variabel del kan användas till flera olika konstanta delar Wold och Mölne, Infektionsimmunologi, Liber --- ## Page 20 •Under ett immunsvar producerar en viss B-cell först IgM och IgD, men växlar sedan till övriga isotyper (specificiteten ändras ej). IgG1-4 IgA1-2 serum transport till foster komplement- aktivering, fagocytos, neutralisation, antibody dependent cellular cytotoxicity serum, slemhinnor komplement- aktivering, (fagocytos, mikroblysering, cellrekrytering) agglutination på naiva B celler signalering i naiva celler slemhinnor transport till bröstmjölk neutralisation, agglutination bundet till mastceller Degranulering, antibody dependent cellular cytotoxicity Antikropparnas effektorfunktioner --- ## Page 21 Dimerer och pentamerer Dimeric IgA Pentameric IgM •Polymerer transporteras genom epitelet ut i tarmlumen eller till bröstmjölk genom bindning till sekretorisk komponent •Fler antigen-bindande sites ger högre aviditet --- ## Page 22 Affinitet och aviditet • Affinitet – hur stark bindningen är mellan ett antigen-bindande site och antigenet • Aviditet – hur stark bindningen är mellan hela antikropps- molekylen och hela antigenet Abbas Cellular and molecular immunology, Saunders, Elsevier Inc. --- ## Page 23 Rekombination av B- cellsreceptorgener Negativ selektion Aktivering Klonal selektion B-cellens liv Benmärg Benmärg Perifera lymfoida organ Benmärg Perifera lymfoida organ, vävnad Antikroppsproduktion plasma cell Omogna B-celler Omogna B-celler Naiva B-celler Effektor B-celler Minnesceller Isotyp-switch --- ## Page 24 T cells receptorn liknar en ”arm” hos en antikropp --- ## Page 25 T cells receptorn samverkar med andra molekyler CD3 complex CD4 MHC klass II TCR --- ## Page 26 Organisation av generna för T cells receptorn --- ## Page 27 Rekombination av generna för T cells receptorn --- ## Page 28 I thymus sker rekombination av T-cellsreceptorn samt positiv och negativ selektion av T-celler. --- ## Page 29 Rekombination av gener och utveckling av T celler i thymus --- ## Page 30 Positiv och negativ selektion --- ## Page 31 Treg differentering beror framför allt på T cell receptorns affinitet Klein et al, Nature Immunology 2019 --- ## Page 32 Selektion av T celler i thymus Positiv selektion Negativ selektion Rearrangering av TcR-generna (cortex) sker tills cellen antingen klarar positiv selektion eller dör I thymus bestäms också om T-cellen ska bli en CD4+ hjälpar T-cell eller en CD8+ cytotoxisk T-cell. --- ## Page 33 Benmärg Tymus Tymus Perifera lymfoida organ Vävnad T-cellens liv Aktivering Klonal selektion Attack mot infektioner Omkombinering av T- cellsreceptorgener Positiv och negativ selektion Omogna T-celler Omogna T-celler Naiva T-celler Effektor T-celler Minnesceller --- ## Page 34 GammaDelta () T celler ▪ Finns framför allt i skinn och tarm ▪ Betydligt färre V, D och J segment än i / T celler, men ändå viss variation Snabb cytokin- produktion och cytotoxicitet Benmärg Thymus Vävnad V1+ celler lipider ytmolekyler på stressade celler V2 + celler fosfoantigener från mikrober --- ## Page 35 Den genetiska omkombineringen gör så att varje individ får en pool av B- och T- celler med receptorer som har olika antigenspecificitet Självreaktiva celler elimineras under utvecklingen av cellerna. 3.Endast den B- eller T-cell som är specifik för visst främmande antigen aktiveras. 4.Den antigenspecifika cellen delar sig och ger upphov till en klon av celler med identisk antigenspecificitet. = klonal selektion 1. 2. --- ## Page 36 Kom ihåg: ▪Rekombination av genfragment, oprecis sammanfogning och kombination av två olika proteiner leder till B och T cells receptorer med många olika specificiteter ▪Utvecklingen av B celler sker i benmärgen, och av T celler i benmärg och thymus ▪Lymfocyter med förmåga att känna igen kroppsegna molekyler rensas bort ▪Detta leder till tolerans mot den egna vävnaden ---