---
föreläsare: Ingela Parmryd
tags:
  - biokemi
  - glukoneogenes
  - anteckningar
date: 2025-12-03
---
## Varför glukoneogenes?

- Blodglukos bör inte sjunka under ~4 mM.
- CNS kräver cirka 120 g glukos/dygn (även under sömn) men kan inte utnyttja fettsyror p.g.a. blod-hjärnbarriären.
- Totalt glukosbehov ≈160 g/dygn, varav ~75 % går till CNS.
- Blodet innehåller endast ~20 g glukos; muskler använder sina egna lager.
- Levern (~190 g glykogen) måste därför nybilda glukos så att blodnivån hålls stabil mellan måltider.

| Kompartment | Mängd/glukoskrav |
| ----------- | ---------------- |
| CNS         | ~120 g/dygn      |
| Totalt      | ~160 g/dygn      |
| Blod        | ~20 g            |
| Leverlager  | ~190 g           |

---

## Vad är glukoneogenes?

- Syntes av glukos från icke-kolhydratkällor: pyruvat, laktat, glycerol och glukogena aminosyror.
- Glykolysen innehåller sju reversibla enzymsteg som återanvänds. De tre irreversibla glykolysstegen byts ut mot fyra glukoneogenetiska reaktionssteg.

![[Pasted image 20251203132330.png]]

---

## Steg 1 – Pyruvatkarboxylas

![[Pasted image 20251203132940.png|300]]

- Sker i mitokondriens matrix.
- Enzymet består av fyra identiska subenheter/domäner.
- Biotin (vitamin B₇) är en prostetisk grupp kovalent bunden till en lysinrest och fungerar som en "svängarm" som förflyttar aktiverat koldioxid.

Reaktionsserie:
1. **Bildning av karboxyfosfat:** $HCO_3^- + ATP \rightarrow$ ADP + HO-$CO_2$-$P_i$
2. **Aktivering av $CO_2$ på biotin:** biotin-enzym + HO-$CO_2$-$P_i \rightarrow CO_2$-biotin-enzym + $P_i$ (irreversibelt)
3. **Bildning av oxalacetat:** pyruvat + $CO_2$-biotin-enzym ⇌ oxalacetat + biotin-enzym

Resultatet är oxalacetat i matrix – ett substrat som måste transporteras till cytosolen.

---

## Malat–aspartat-shunten

Shunt = transport under samtidig omvandling. Oxalacetat kan inte passera mitokondriemembranet direkt, så det reduceras till malat i matrix och oxideras tillbaka i cytosolen. Samtidigt flyttas ett NADH.

| Substrat in                    | Produkt ut                | Plats    | Enzym              |
| ----------------------------- | ------------------------- | -------- | ------------------ |
| $H^+ + NADH +$ oxalacetat     | malat + $NAD^+$           | Matrix   | Malatdehydrogenas  |
| $NAD^+ +$ malat               | oxalacetat + $H^+ + NADH$ | Cytosol  | Malatdehydrogenas  |

Det cytosoliska NADH behövs senare i glukoneogenesen (t.ex. för 1,3-BPG → glyceraldehyd-3-P).

![[Pasted image 20251203133759.png]]

---

## Steg 2 – Fosfoenolpyruvatkarboxykinas (PEPCK)

![[Pasted image 20251203133837.png|400]]

- Lokaliserat i cytosolen (finns även en mitokondriell variant i vissa vävnader).
- Dekarboxylerar och fosforylerar oxalacetat → fosfoenolpyruvat (PEP).
- Reaktionen kräver GTP; ett Pi lämnar via fosfatasaktivitet.
- Efter detta kan flera reversibla glykolyssteg användas baklänges.

Glukoneogenes har hittills förbrukat 1 ATP (pyruvatkarboxylas) + 1 GTP (PEPCK).

---

## Steg 3 – Fruktos-1,6-bisfosfatas

- Hydrolyserar fruktos-1,6-bisfosfat → fruktos-6-fosfat + Pi.
- Irreversibelt, regleras starkt:
  - hämmas av fruktos-2,6-bisfosfat (en central regulator som även stimulerar PFK-1 i glykolysen)
  - hämmas av AMP (lågt energiläge)
  - aktiveras av citrat (signal om gott om acetyl-CoA/energi)

---

## Steg 4 – Glukos-6-fosfatas

- Sitter i ER-lumen i lever och (till viss del) njure; saknas i vävnader som inte ska exportera glukos.
- Omvandlar glukos-6-fosfat → glukos + Pi som transporteras tillbaka till cytosolen och vidare ut via GLUT2.
- Tre transportörer krävs: för glukos-6-fosfat in i ER, för Pi ut och för glukos ut.

---

## Reglering av glukoneogenes

### Energiläge
- Högt ATP/citrat/acetyl-CoA stimulerar glukoneogenes (och hämmar glykolys).
- Högt AMP/ADP aktiverar glykolys och hämmar glukoneogenes.

### Feedforward/feedback
- Fruktos-6-fosfat → fruktos-2,6-bisfosfat som aktiverar PFK-1 och hämmar fruktos-1,6-bisfosfatas.
- Alanin (pyruvatkälla) och AMP signalerar låg energi → hämmar glukoneogenes.

### Hormonell styrning

| Hormon   | Effekter                                                         |
| -------- | ---------------------------------------------------------------- |
| Glukagon | ↑ pyruvatkarboxylas, ↑ PEPCK, ↓ glukokinas/hexokinas, ↓ PFK-1, ↓ pyruvatkinas |
| Insulin  | ↑ PFK-1, ↑ pyruvatkinas, ↑ fruktos-2,6-bisfosfatas-2 (PFK-2/FBPase-2) aktivitet för glykolys |

Transkriptionsnivåer anpassas vid längre fasta (t.ex. uppreglering av PEPCK).

---

## Reflektionsfrågor

- Varför måste glukoneogenes regleras hårt? (För att undvika futile cycles och säkerställa att glukos produceras endast när nödvändigt.)
- Varför stänger inte glukagon av alla glykolysenzymer fullständigt? (Muskler behöver kunna köra glykolys parallellt; reglering måste vara vävnadsspecifik.)

![[Pasted image 20251203134701.png]]


Varför behöver glukoneogenes regleras?
- pyruvat + 4ATP + 2 GTP + 3NADH + 6H20 → glukos + 4ADP + 2GDP + 2NAD+ + 2H + 6Pi
- delta g = -11kcal/mol
- glykolys = -22 kcal/mol

kostar mer att göra glykos via glukoneogenes

## Kostnad

pyruvat + 4ATP + 2 GTP + 3NADH + 6H20 → 
glukos + 4ADP + 2GDP + 2NAD+ + 2H + 6Pi

delta g = -11kcal/mol
glykolys = -22 kcal/mol

kostar mer att göra glykos via glukoneogenes