# Video -  Block 11 - Immunologi

**Video Transcript**

- Duration: 91:34
- Segments: 1428
- Resolution: 1440x1080

---

**[0:00 - 0:10]**  Hej, jag heter Marianne Kviding Järbrink och det här är föreläsningen om förvärvad immunitet där vi pratar om bildning av

**[0:10 - 0:17]**  antingen septorer och selektion av glymfocyter och föreläsningen är för termin 3, läkarprogrammet i Göteborg.

**[0:17 - 0:26]**  Det vi ska diskutera idag det är hur det kan komma sig att immunsystemet faktiskt kan känna igen allt främmande som vi kan komma i kontakt med.

**[0:26 - 0:30]**  Alla möjliga smittämnen och även andra saker.

**[0:30 - 0:35]**  saker i miljön som pollen, mat och så vidare, känns faktiskt igenom immunsystemet.

**[0:35 - 0:42]**  Samtidigt så undviker immunsystemet att angripa någon av våra egna molekyler som vi har i kroppen,

**[0:42 - 0:45]**  trots att de också varierar fantastiskt mycket.

**[0:45 - 0:49]**  Naturligtvis mellan olika vävnader och mellan person och person.

**[0:53 - 0:56]**  Det vi ska titta på idag, om vi ska strukturera oss lite grann,

**[0:56 - 0:59]**  det är dels antikroppars struktur,

**[1:00 - 1:07]**  byggda och sen mekanismerna bakom den stora variationen som vi ser mellan antikroppar

**[1:07 - 1:13]**  och även T-cellsreceptorer på B-celler och på T-celler då naturligtvis.

**[1:13 - 1:19]**  Och vi ska också se hur toleransen mot kroppens egna molekyler uppkommer.

**[1:26 - 1:29]**  I dagens föreläsning så kommer vi hålla oss nästan enbart

**[1:30 - 1:33]**  i benmärgen och i T-mus.

**[1:34 - 1:38]**  Det här är de primära limfida organen.

**[1:38 - 1:44]**  Alltså de organ där limfocyter bildas och utvecklas.

**[1:44 - 1:47]**  Naturligtvis även de andra cellerna i immunsystemet.

**[1:47 - 1:50]**  De utbildas alla i benmärgen.

**[1:50 - 1:56]**  Och sedan så kommer t-lymfocyterna, T-cellerna, medan de är väldigt omogna.

**[1:56 - 2:00]**  Att lämna benmärgen går via blodet till T-mus press.

**[2:00 - 2:02]**  sen som det heter på svenska.

**[2:02 - 2:04]**  Även om vi knappast aldrig använder det uttrycket.

**[2:04 - 2:14]**  Och där i tymen så kommer T-cellerna att fortsätta sin utveckling till mogna T-celler med funktion ut i kroppen.

**[2:14 - 2:20]**  När cellerna har utvecklats färdigt så kommer de att lämna respektive organ,

**[2:20 - 2:26]**  komma ut i cirkulationen igen och sedan sprida sig i övriga limfrida vävnader i kroppen.

**[2:30 - 2:38]**  Speciellt så kan den stora variationen som uppkommer mellan olika antikroppar och T-cellsreceptorer

**[2:39 - 2:49]**  förklaras av att de skapas av flera olika gensägnment som slumpvis kombineras tillsammans i varje enskild cell.

**[2:50 - 2:59]**  Om vi tittar på genomet i alla våra celler så ligger de här generna oanvända i vad som kallas för en "dermline-confiration"

**[3:00 - 3:05]**  som man får med sig från i princip från embryot.

**[3:05 - 3:12]**  Så alla de här segmenten som sedan kan användas ligger på rad efter varandra i genomet.

**[3:13 - 3:17]**  I B-celler och T-celler och bara i de cellerna

**[3:18 - 3:21]**  så kommer det sedan att ske en omkombination

**[3:21 - 3:25]**  eller som man ofta ser det, en rekombination av de här segmenten

**[3:25 - 3:29]**  så att det är från de här olika

**[3:30 - 3:32]**  långa raderna av gensegment

**[3:32 - 3:34]**  väljs ut bara några stycken

**[3:34 - 3:37]**  som sedan kombineras ihop med varandra

**[3:37 - 3:41]**  och sedan är det som den här cellen kommer att använda sig av

**[3:41 - 3:44]**  och i slutändan koda för en receptor.

**[3:44 - 3:47]**  Det här kommer att leda till att varje cell

**[3:47 - 3:51]**  får en nästan unik receptor

**[3:51 - 3:54]**  som då består av några olika gensegment

**[3:54 - 3:57]**  som har kombinerat ihop just i den här cellen.

**[3:57 - 4:00]**  Här är det väldigt viktigt att komma ihåg att

**[4:00 - 4:04]**  en cell har bara en enda typ av receptor

**[4:04 - 4:06]**  eller en enda rekombination

**[4:06 - 4:08]**  och kan bara känna igen en enda sak.

**[4:09 - 4:11]**  Den stora variationen som vi ser

**[4:12 - 4:14]**  mellan olika celler, den är då

**[4:14 - 4:15]**  mellan cellerna

**[4:15 - 4:18]**  och inte liksom inom en enda cell

**[4:18 - 4:22]**  så en B eller T-cell känner igen bara en enda sak

**[4:22 - 4:26]**  och det är ett väldigt specifikt antigen som de känner igen.

**[4:30 - 4:34]**  Innan vi går in i detalj på hur den här rekombinationen går till

**[4:34 - 4:38]**  så ska vi se hur molekylerna ser ut som den leder till.

**[4:38 - 4:42]**  Det är nog lättare att ta till sig det om man vet vad slutresultatet blir.

**[4:42 - 4:48]**  Så om vi tittar på hur antikroppar ser ut, hur de är uppbyggda lite mer molekylärt.

**[4:48 - 4:52]**  Antikroppar är stora proteiner,

**[4:52 - 4:56]**  ty en IGG har ungefär molekylbyggd på 150 kiloton.

**[4:56 - 5:00]**  Så det är ganska ordentligt stora proteiner som vi pratar om.

**[5:00 - 5:03]**  De är extremt stabila motståndskraftiga.

**[5:03 - 5:06]**  De finns kvar i plasma i flera veckor

**[5:06 - 5:08]**  efter det att de har producerats.

**[5:08 - 5:11]**  Det är också lite annorlunda mot andra utsöndrade ämnen.

**[5:11 - 5:14]**  Vi ska se snart hur det går till.

**[5:14 - 5:18]**  Hur det kan komma sig, ska vi snarare säga.

**[5:18 - 5:20]**  Om vi tittar på en antikropp

**[5:20 - 5:22]**  så ser vi att den är uppbyggd av

**[5:22 - 5:25]**  två stycken identiska

**[5:25 - 5:28]**  och tunga kedjor, det är alltså polypeptitkedjor.

**[5:30 - 5:34]**  Stycken identiska lätta kedjor.

**[5:34 - 5:38]**  De lätta kedjorna är då mindre som ni ser än de tunga kedjorna.

**[5:38 - 5:42]**  Och de hålls ihop med diesulfidbindningar.

**[5:42 - 5:44]**  Dels här mellan de två tunga kedjorna

**[5:44 - 5:50]**  och även här då mellan den tunga och den lätta kedjan på två olika ställen.

**[5:50 - 5:56]**  Både de lätta och de tunga kedjorna är uppbyggda av vad som kallas immungloblinedomäner.

**[5:56 - 6:00]**  I den här teckningen så visas de här immungloblyndomänerna

**[6:00 - 6:02]**  med detanglarna på det här viset.

**[6:02 - 6:08]**  Så de lätta kedjorna är uppbyggda av två stycken immungloblyndomäner.

**[6:08 - 6:14]**  Och de tunga kedjorna är uppbyggda av antingen fyra, som i det här fallet,

**[6:14 - 6:18]**  eller fem stycken immungloblyndomäner.

**[6:18 - 6:22]**  Och immungloblyndomäner, de finns inte bara i just immungloblyndomäner.

**[6:22 - 6:29]**  Utan i flera andra molekyler som används inom immunsystemet.

**[6:29 - 6:30]**  För igenkänning.

**[6:30 - 6:36]**  Och även för addition mellan celler, till exempel vid anti-impresentation.

**[6:36 - 6:39]**  Så används en molekyl som heter ICAM1.

**[6:39 - 6:41]**  Den består också av immungloblyndomäner.

**[6:41 - 6:46]**  MHC-molekylerna som jag har pratat om, de består också av immungloblyndomäner.

**[6:46 - 6:48]**  Uppbyggda på det här viset.

**[6:48 - 6:54]**  Vi kan också se på antikroppen på ett annat sätt.

**[6:54 - 7:00]**  Och se vilka delar av den som varierar och vilka som är relativt konstant.

**[7:00 - 7:05]**  De som varierar, det är de här yttre mugloblyndomänerna.

**[7:05 - 7:12]**  Om vi tänker oss att det här är som ett i eller en stam med två grenar

**[7:12 - 7:19]**  så brukar vi kalla de här som sitter ut på armarna som de yttre regionerna.

**[7:19 - 7:23]**  Det beror på att den här konstanta delen också kan sitta fast i en cell.

**[7:23 - 7:27]**  Så att de yttre delarna här är de som varierar.

**[7:27 - 7:30]**  Och de varierar allra mest här.

**[7:30 - 7:33]**  Ute i toppen, om man säger så.

**[7:33 - 7:35]**  På de två armarna.

**[7:35 - 7:42]**  Och det är också den här delen av antikroppen som binder in till antigener.

**[7:42 - 7:46]**  Och eftersom de lätta och tunga kedjorna är identiska

**[7:46 - 7:50]**  så har vi alltså två stycken antigenbindande sajter.

**[7:50 - 7:52]**  Här har vi det ena, här har vi det andra.

**[7:52 - 7:56]**  Som också är identiska och binder till precis samma sak.

**[7:56 - 8:00]**  Och de här yttre minglobbylindomänerna kallar vi för de

**[8:00 - 8:02]**  de variabla immunglobinumännen.

**[8:02 - 8:04]**  Medan de här

**[8:04 - 8:06]**  sitter längre ner.

**[8:06 - 8:08]**  De kallas för de konstanta munglobinumännen.

**[8:08 - 8:10]**  Och

**[8:10 - 8:14]**  då ser vi att den lätta kedjan har en konstant

**[8:14 - 8:16]**  och en variabel immunglobinumän.

**[8:16 - 8:18]**  Medan den tunga kedjan

**[8:18 - 8:22]**  har en variabel och tre eller fyra konstanta.

**[8:22 - 8:26]**  Och den här icke-variabla delen av den tunga kedjan

**[8:26 - 8:28]**  den finns i fem olika varianter.

**[8:28 - 8:30]**  Så den är ju inte totalt

**[8:30 - 8:32]**  icke-variabel då.

**[8:32 - 8:35]**  Men de är samma inom sig själva, de här fem.

**[8:35 - 8:38]**  De kallas för isotyper.

**[8:38 - 8:40]**  Och de kallas då för IGD.

**[8:40 - 8:44]**  IGM, IGG, IGA och IGE.

**[8:44 - 8:46]**  Och IGG har ni kanske redan hört talas om.

**[8:46 - 8:48]**  Det är den som finns till största delen

**[8:48 - 8:50]**  i serum och plasma.

**[8:50 - 8:54]**  Och längre fram så ska vi se lite grann på hur de

**[8:54 - 8:56]**  skiljer sig åt de här olika isotyperna.

**[8:56 - 9:00]**  Och även lite grann vilka olika funktioner

**[9:00 - 9:02]**  som de har.

**[9:02 - 9:04]**  Även den lätta kedjan

**[9:04 - 9:06]**  finns den icke-variabla delen

**[9:06 - 9:07]**  i två varianter.

**[9:07 - 9:10]**  De kallas för landa och kappa.

**[9:10 - 9:12]**  De har samma funktion

**[9:12 - 9:15]**  och det spelar ingen roll

**[9:15 - 9:18]**  egentligen vilken av de här två

**[9:18 - 9:20]**  som en antikropp

**[9:20 - 9:22]**  på en B-cell använder sig av.

**[9:22 - 9:24]**  Utan, och vi kommer nog inte

**[9:24 - 9:26]**  prata särskilt mycket mer om dem.

**[9:26 - 9:30]**  Men de gör att det är lättare för B-cellerna.

**[9:30 - 9:34]**  Att verkligen få till en bra rekombination av sina gensegment.

**[9:34 - 9:36]**  Som vi ska se lite längre fram.

**[9:36 - 9:42]**  Nu ska vi ta oss en titt på de här immunbloddomänerna och hur de ser ut.

**[9:44 - 9:52]**  Och om vi ser på hur en lätt kedja ser ut.

**[9:52 - 9:55]**  Lite mer i detalj så är det det här vi ser.

**[9:55 - 9:57]**  Här har vi en antikroppen, hela antikroppen.

**[9:57 - 10:00]**  Här har vi den lätta kedjan.

**[10:00 - 10:06]**  Här har vi då den icke-variabla konstanta mungloblyndomänen.

**[10:06 - 10:12]**  Som sedan hänger ihop med den variabla mungloblyndomänen

**[10:12 - 10:14]**  på den lätta kedjan.

**[10:14 - 10:16]**  Och ni ser att båda de här domänerna

**[10:16 - 10:20]**  de är uppbyggda av betachits på det här vässet.

**[10:20 - 10:22]**  Och de hålls ihop.

**[10:22 - 10:25]**  Det finns ett gult och ett grönt,

**[10:25 - 10:26]**  om man säger så, betarchit.

**[10:26 - 10:29]**  De hålls ihop dels av en diesulfidbindning.

**[10:30 - 10:36]**  Av hydrofoba interaktioner mellan de här två olika betarchitsen.

**[10:38 - 10:44]**  Om vi tittar på den variabla domänen så ser ni att den är organiserad på ett likartat sätt.

**[10:44 - 10:46]**  Den är lite mer kaotisk kanske.

**[10:46 - 10:52]**  Men vi har de två betarchitsen och diesulfidbindningen på samma sätt.

**[10:52 - 10:56]**  Vi har också tre delar som sticker ut här.

**[10:56 - 11:00]**  Vi kallar dem för lopor. Vi har en, två.

**[11:00 - 11:02]**  två och tre här.

**[11:02 - 11:10]**  Och det är de delarna som bildar den här allra yttersta delen

**[11:10 - 11:12]**  av den variabla immunglobbyndomänen.

**[11:12 - 11:14]**  Och det är också här

**[11:14 - 11:20]**  som den variabla munglobbyn och domänen

**[11:20 - 11:22]**  skiljer sig åt som mest mellan

**[11:22 - 11:26]**  olika B-celler och deras antikroppar.

**[11:26 - 11:30]**  Och vi kallar dem till och med hypervariabla

**[11:30 - 11:33]**  delar. Och det är här då, det är de här

**[11:33 - 11:38]**  tre loporna som binder till antigenet.

**[11:38 - 11:44]**  Och på samma sätt som då den lätta kedjan har en sån här hypervariabla loopar som sticker ut

**[11:44 - 11:47]**  så har också den tunga kedjan det.

**[11:47 - 11:54]**  Och vilket antingen de binder till det bestäms då i kombinationen av de här två kedjorna.

**[11:57 - 12:00]**  Och en antikropp binder ju då till

**[12:00 - 12:02]**  ett antigen.

**[12:02 - 12:06]**  Men ett antigen är till exempel ett helt protein

**[12:06 - 12:09]**  som vi visar i den här bilden.

**[12:09 - 12:16]**  Att här har vi ett protein och sen så binder antikroppen med sina variabla delar

**[12:16 - 12:18]**  längst ut på armen

**[12:18 - 12:22]**  till något som vi kallar för en epitop.

**[12:22 - 12:26]**  Och epitopen är då den del av proteinet,

**[12:26 - 12:30]**  till exempel som antikroppen kommer i kontakt med och binder

**[12:30 - 12:36]**  till. Och här ser ni att det är både den lätta kedjan och den tunga kedjan

**[12:36 - 12:40]**  som tillsammans binder in epitoper.

**[12:40 - 12:44]**  Epitoper i proteiner kan vara linjära

**[12:44 - 12:46]**  som den som vi visar här.

**[12:46 - 12:50]**  Det är ju då ett antal aminosyror som ligger efter varandra

**[12:50 - 12:53]**  på ytan av ett protein.

**[12:53 - 12:56]**  Och som antikroppen binder in till.

**[12:56 - 13:00]**  Man kan också ha icke-kontinuerliga epitoper eller

**[13:00 - 13:03]**  konformatoriska epitoper som man också kallar det.

**[13:03 - 13:08]**  Då är proteinet läckat och det är alla proteiner naturligtvis.

**[13:08 - 13:12]**  Men antikroppen binder till en epitop

**[13:12 - 13:16]**  som uppkommer av aminosyror som sitter fysiskt nära varandra.

**[13:16 - 13:22]**  Även om de inte nödvändigtvis är direkt efter varandra i aminosyra-sekvensen.

**[13:24 - 13:27]**  Så antikroppar kan binda till proteiner på det här viset.

**[13:27 - 13:29]**  De binder då naturligtvis till utsidan.

**[13:30 - 13:32]**  exponerade delar av proteiner.

**[13:32 - 13:37]**  Men antikroppar kan också binda till exempel till kolhydrater.

**[13:37 - 13:40]**  På glukosylering på olika proteiner.

**[13:40 - 13:44]**  De kan binda till dna till exempel.

**[13:44 - 13:46]**  Och även många andra molekyler

**[13:46 - 13:49]**  som är syntetiskt framställda.

**[13:49 - 13:52]**  Så finns det ändå antikroppar som känner igen dem.

**[13:52 - 13:57]**  Så det är inte som amitescellerna som bara känner igen peptider.

**[13:57 - 14:00]**  Utan det är många olika typer.

**[14:00 - 14:04]**  av kemiska föreningar som antikroppar kan binda till.

**[14:08 - 14:16]**  Antikroppar kan vara antingen membranbundna eller lösliga utsöndrade från cellerna.

**[14:16 - 14:19]**  Och om vi tittar först då på den membranbundna formeln.

**[14:19 - 14:23]**  Här visar vi en IGM-molekyl istället.

**[14:23 - 14:25]**  Tidigare har vi tittat på IGD-molekyler.

**[14:25 - 14:30]**  Och IGM har fem stycken immungloblyndomäner.

**[14:30 - 14:32]**  i sin tunga kedja.

**[14:32 - 14:34]**  Och sen har den två stycken i den lätta.

**[14:34 - 14:36]**  Precis som tidigare.

**[14:36 - 14:40]**  Och när IGM eller en annan antikropp

**[14:40 - 14:42]**  är membranbunden.

**[14:42 - 14:44]**  Så har den naturligtvis en transmemberandel.

**[14:44 - 14:48]**  Som går igenom membranet och in i cytoplasman.

**[14:48 - 14:54]**  Som ni ser så har vi en väldigt liten intensytoplasmatisk del.

**[14:54 - 14:56]**  Och den är så liten att den inte kan

**[14:56 - 14:59]**  medgera någon signalering in istället.

**[15:00 - 15:12]**  Sitter antikroppen associerad med två kedjor som kallas för IG-Alfa och IG-Beta, Alfa och Beta.

**[15:12 - 15:15]**  De består också av sådana här immungloblyndomäner.

**[15:15 - 15:18]**  Men de är naturligtvis inte antikroppar.

**[15:18 - 15:20]**  Men de har en liknande struktur i sin uppbyggnad.

**[15:20 - 15:28]**  De är också transmemberanproteiner och har en längre tail som kan signalera.

**[15:28 - 15:29]**  Så att när ett antigen

**[15:30 - 15:31]**  binder här

**[15:31 - 15:34]**  till den antingenbindande delen av antikroppen

**[15:34 - 15:41]**  så kommer signaleringen in i cellen att ske via de här IG-Alfa och IG-Beta.

**[15:43 - 15:45]**  När IGM istället utsöndras

**[15:46 - 15:51]**  så är det ett protein som spliceas så att man inte får med den här

**[15:52 - 15:55]**  inte cyprasmatiska och transmebrandelen på proteiner.

**[15:57 - 15:59]**  Utan istället så är det ett utsöndrat protein.

**[16:00 - 16:05]**  Vi har igen de variabla delarna här med den konstanta delen.

**[16:05 - 16:11]**  Och de små turkosa plupparna som sitter på här är för att visa glykosuleringen av det här proteinet.

**[16:11 - 16:17]**  För även antikroppar är glykoproteiner med kolhydrater bundna till sig.

**[16:17 - 16:25]**  I den utsöndrade antikroppen så har den antingenbindande delen samma funktion och binder till samma antigen.

**[16:26 - 16:30]**  Men den här konstanta delen kallas för FCDelen.

**[16:30 - 16:34]**  Och det står för det kristalliserbara fragmentet.

**[16:34 - 16:37]**  Det här är ett gammalt namn från tidigt 1900-tal

**[16:37 - 16:41]**  när man började flena fram de här proteinerna

**[16:41 - 16:45]**  och försökte förstå sig på vad de hade för funktioner.

**[16:45 - 16:50]**  Den här FCD-delen kan binda till receptorer på andra celler

**[16:50 - 16:54]**  och på det viset förmedla en signal in i den cellen.

**[16:54 - 17:00]**  Och tala om för en cell att den behöver göra någonting.

**[17:00 - 17:04]**  Bara att antikroppen har bundit till sitt antikroppar.

**[17:04 - 17:10]**  Och FC-receptorer finns till exempel på fagocyterande celler.

**[17:11 - 17:19]**  Som vi ser här så har vi en makrofag med FC-receptorer på.

**[17:19 - 17:25]**  Och om någon antikropp har bundit till sitt antigen i alla fall någon typ av mikrob

**[17:25 - 17:30]**  så kan de här antikropparna sedan binda in till FC-receptorer.

**[17:30 - 17:32]**  på makrofagen.

**[17:32 - 17:43]**  Och det signalerar då till den här cellen att den bör fagocytera och i slutändan sedan förstöra mikroorganismen som bundit till antikropparna.

**[17:43 - 17:50]**  De här FC-receptorerna kan sedan recirkuleras och komma ut igen på cellytan och igen bilda till antikroppar.

**[17:50 - 18:00]**  Det finns även FC-receptorer på andra typer av celler, till exempel en celltyp som heter NK-celler.

**[18:00 - 18:02]**  Natural keyerceller.

**[18:02 - 18:06]**  Som också förmedlar då en signal in i cellen.

**[18:06 - 18:11]**  Men i det fallet då att NK-cellen bör degranulera och döda.

**[18:11 - 18:14]**  Det som den cell som antikroppen har bundit till.

**[18:18 - 18:25]**  Så, nu ska vi gå igenom och titta lite mer på den här rekombinationen som sker i B-celler.

**[18:25 - 18:27]**  Sen i T-celler.

**[18:28 - 18:30]**  Både B och T-celler.

**[18:30 - 18:34]**  uppkommer i benmärgen

**[18:34 - 18:36]**  från hematopoetiska stamceller.

**[18:36 - 18:38]**  Och den här utvecklingen

**[18:38 - 18:40]**  delar sig sedan snabbt

**[18:40 - 18:42]**  så att vi får en

**[18:42 - 18:42]**  någonting som vi kallar för en

**[18:42 - 18:44]**  lymfocyte progenatur.

**[18:44 - 18:44]**  Först en early

**[18:44 - 18:48]**  och sedan en committed luftcyte progenatur.

**[18:48 - 18:50]**  En i sin tur

**[18:50 - 18:52]**  ger upphov till NK-celler

**[18:52 - 18:54]**  men även till

**[18:54 - 18:56]**  T-celler och B-celler.

**[18:56 - 18:58]**  Och B-cellernas utveckling

**[18:58 - 18:59]**  sker i

**[19:00 - 19:04]**  genmärgen hela tiden.

**[19:04 - 19:10]**  Om vi då tittar på hur genorganisationen ser ut

**[19:10 - 19:12]**  för antikroppsgenerna.

**[19:12 - 19:15]**  Så tittar vi här på det som vi kallar för germline

**[19:15 - 19:16]**  konfiguration.

**[19:16 - 19:20]**  Hur generna ligger i alla celler innan

**[19:20 - 19:22]**  någon rekombination börjar ske.

**[19:22 - 19:26]**  Om vi tittar först då på lokuset för

**[19:26 - 19:28]**  den tunga kedjan.

**[19:28 - 19:30]**  Så ser vi här att det ligger en

**[19:30 - 19:32]**  en lång rad av segment.

**[19:32 - 19:34]**  Och de här segmenten kodar

**[19:34 - 19:38]**  för en variabla immundlobulindomänen

**[19:38 - 19:40]**  i den tunga kedjan.

**[19:40 - 19:44]**  Så vi har här en jäng somiversum heter

**[19:44 - 19:46]**  då B för varieval,

**[19:46 - 19:48]**  H för heavy

**[19:48 - 19:51]**  och sedan 1, 2, 3 och så vidare.

**[19:51 - 19:54]**  Som ligger en mängd

**[19:54 - 19:56]**  en lång rad med

**[19:56 - 19:59]**  ganska likartade segment

**[19:59 - 20:00]**  som alla

**[20:00 - 20:04]**  kodar för en variabel del på den tunga kedjan.

**[20:04 - 20:08]**  Men de har vissa regioner där de varierar mellan varandra.

**[20:08 - 20:11]**  VH1, VH2 och så vidare.

**[20:11 - 20:15]**  Och det är de regionerna som kodar för de här looparna

**[20:15 - 20:20]**  som sticker ut längst ut på armen och som binder till antingen.

**[20:20 - 20:24]**  Där skiljer de sig mest åt de här olika signalerna.

**[20:25 - 20:30]**  Efter de olika segmenten som kodar för den här

**[20:30 - 20:33]**  variabla immunglobulindomänen.

**[20:33 - 20:34]**  Så ligger det någonting som heter

**[20:34 - 20:38]**  D-segment, D står för Diversity

**[20:38 - 20:41]**  och sedan någonting som heter

**[20:41 - 20:44]**  J-segment, J står för joining

**[20:44 - 20:46]**  och det här är inte alls hittat skal enligt.

**[20:46 - 20:50]**  De här är kanske 5-10 baspar

**[20:50 - 20:52]**  D och J-segmenten.

**[20:52 - 20:56]**  Medan de här variabla segmenten

**[20:56 - 21:00]**  de kd för hela immunglobulndomänen

**[21:00 - 21:02]**  ungefär 100 aminosyror.

**[21:02 - 21:04]**  Så de är betydligt större egentligen.

**[21:04 - 21:08]**  Efter då de olika segmenten för de variabla delarna

**[21:08 - 21:10]**  D-segmenten

**[21:10 - 21:12]**  och J-segmenten

**[21:12 - 21:16]**  så ligger sen de gensträckor

**[21:16 - 21:20]**  som kodar för den konstanta delen.

**[21:20 - 21:24]**  Och det här är då den första konstanta immunglobulndomänen

**[21:24 - 21:28]**  i genen för IGM.

**[21:28 - 21:30]**  Ses då för konsten?

**[21:30 - 21:33]**  Ny här står för IGM.

**[21:33 - 21:38]**  Och sen så ligger det ytterligare tre sådana här konstanta segment

**[21:38 - 21:46]**  som kodar för de ytterligare tre konstanta immunglobulndomänerna i IGM.

**[21:46 - 21:52]**  Och vid rekommendation så kommer ett av de här V-segmenten

**[21:52 - 21:54]**  och slumpmässigt väljas ut

**[21:54 - 22:00]**  och kombineras ihop med ett slumpvis utvalt D-segment.

**[22:00 - 22:03]**  och ett slumpvis utvalt J-segment.

**[22:03 - 22:08]**  Och alla de andra kommer att klyvas bort och försvinna.

**[22:08 - 22:17]**  Och det här bildar en stor del av variationen i antikroppsgenerna mellan olika celler.

**[22:17 - 22:24]**  Om vi ser på lokusen för de två lätta kedjorna ni kommer ihåg.

**[22:24 - 22:27]**  Vi hade Lambda och vi hade Kappa.

**[22:27 - 22:30]**  Så är de organiserade på ett ganska likartat sätt.

**[22:30 - 22:38]**  Men först ett antal olika segment som kodar för den variabla delen.

**[22:38 - 22:43]**  Det är alltså ganska stora immunbrubblindomäner här som den kodar för.

**[22:43 - 22:52]**  Och sen så ligger det i Lambda-lokuset, J-segment och flera olika varianter på

**[22:52 - 22:57]**  även den konstanta delen av Lambda-kedjan.

**[22:57 - 23:00]**  Det är inget som vi behöver bekymra oss så mycket om för alla de här

**[23:00 - 23:02]**  har samma funktion.

**[23:02 - 23:08]**  I Kappa-lokuset så ligger då igen ett antal segment som kodar för de variabla mungloblindomänen.

**[23:08 - 23:14]**  Sedan ett antal J-segment och sedan till slut den konstanta delen,

**[23:14 - 23:19]**  eller genen som kodar för den konstanta immungloblindomänen, i Kappa.

**[23:19 - 23:25]**  Och som ni kan se så finns det inga D-segment i lokusen för de lätta kedjorna.

**[23:25 - 23:30]**  Utan de finns bara då i lokuset för den tunga.

**[23:30 - 23:46]**  När VD och J-segmenten ska rekombineras i en B-cell som genomgår sin utveckling i benmärgen,

**[23:46 - 23:50]**  så aktiveras det en typ av vener som heter ranggener.

**[23:50 - 23:54]**  Det står för Recombination, Active ATGN.

**[23:54 - 24:00]**  Det är alltså enzymer, rekombinaser, som aktiveras bara

**[24:00 - 24:04]**  i B-celler och T-celler under deras utveckling.

**[24:04 - 24:13]**  Och de här rankregionerna känner igen regioner som flankerar varje sådant här,

**[24:13 - 24:19]**  VD och J-segment i genomet och för dem nära varandra,

**[24:19 - 24:21]**  så att de kan dekombineras.

**[24:21 - 24:29]**  Och i övrigt så sker den här processen med det vanliga DNA-reparationsmaskineriet.

**[24:30 - 24:35]**  Det första som händer är att den tunga kedjan rekommenderas.

**[24:35 - 24:40]**  Och där så kommer det att börja med att ett D-segment.

**[24:40 - 24:42]**  Här visar man bara ett.

**[24:42 - 24:46]**  Men som du kommer ihåg så var det flera stycken som låg på rad så här.

**[24:46 - 24:48]**  Väljs ut slumpmässigt.

**[24:48 - 24:54]**  Och förs samman med ett J-segment som också slumpmässigt väljs ut.

**[24:54 - 25:00]**  Och DNA:t som ligger här emellan, det lopas ut och klipps bort.

**[25:00 - 25:06]**  Så att vi har nu fått ett D och ett J-segment som ligger precis efter varandra i genomet.

**[25:06 - 25:12]**  Därefter så kommer ett V-segment också slumpmässigt att väljas ut.

**[25:12 - 25:16]**  Allt DNA som ligger här emellan klipps bort.

**[25:16 - 25:22]**  Och vi har nu fått en V, D och J-rekombination.

**[25:22 - 25:24]**  Det här sker då på DNA-nivå.

**[25:24 - 25:28]**  Det är irreversibelt DNA som ligger emellan klipps bort.

**[25:28 - 25:30]**  Så vi kan inte gå tillbaka.

**[25:30 - 25:34]**  Göra om eller välja ett nytt V-fragment eller så.

**[25:34 - 25:36]**  Vi kallar det här för en somatisk rekommendation.

**[25:36 - 25:38]**  För det sker ju ute i kroppen.

**[25:38 - 25:42]**  Det sker ju inte i könscellerna utan ute i kroppen.

**[25:42 - 25:46]**  Och är en oberoende process i varje cell som det händer i.

**[25:46 - 25:50]**  Så nu har jag alltså fått en DNA-sekvens.

**[25:50 - 25:56]**  Där vi har bara ett V, ett D och ett J-segment kvar i lokuset.

**[25:56 - 25:58]**  I just den här källan.

**[25:58 - 26:00]**  Och det här kommer sen att

**[26:00 - 26:04]**  transkriberas till ett RNA.

**[26:04 - 26:08]**  RNA-kommer och spliceas till ett finalt RNA.

**[26:08 - 26:14]**  Som sen kommer och translateras till ett protein.

**[26:14 - 26:18]**  Och då ser vi hur de här olika segmenten

**[26:18 - 26:24]**  bildar känd de kodar för de proteiner

**[26:24 - 26:26]**  som sedan kommer att bilda.

**[26:26 - 26:30]**  Dels de konstanta immungloriddomänerna.

**[26:30 - 26:32]**  antikroppen och även den

**[26:32 - 26:35]**  variabla mugloblindomänen.

**[26:35 - 26:39]**  Och då är det som vi sa att de här tre hypervariabla

**[26:39 - 26:41]**  looperna som sticker ut här

**[26:41 - 26:46]**  de kodas dels i de varierande delarna

**[26:46 - 26:49]**  i det här gensegmentet som kodar för

**[26:49 - 26:52]**  den variabla mugloblindomänen.

**[26:52 - 26:59]**  Och en av dem även där D och J-segmenten sitter.

**[27:00 - 27:04]**  Att en av de tre looparna kodas i just den här regionen.

**[27:04 - 27:10]**  Där vi har en väldigt stor variation för att vi har dels B, B, D och V

**[27:10 - 27:12]**  och J rekommendationen som har skett.

**[27:12 - 27:16]**  Så här får vi en stor variation i den tredje loopen här.

**[27:22 - 27:30]**  En del av variationen som vi ser mellan olika antikroppar i olika celler beror på att vi har så många.

**[27:30 - 27:32]**  olika gensegment som kan kombineras ihop.

**[27:33 - 27:35]**  Som ni kommer ihåg från bilden när vi såg på

**[27:36 - 27:38]**  organisationen av de här generna.

**[27:38 - 27:41]**  Den bilden var faktiskt från en mus.

**[27:41 - 27:46]**  Det humana genomet är väldigt likartat uppbyggt men antalet

**[27:47 - 27:50]**  olika segment skiljer sig åt lite mellan arterna.

**[27:50 - 27:52]**  Så tittar vi här på

**[27:52 - 27:54]**  den tunga kedjan

**[27:54 - 27:58]**  så har vi 130 olika V-segment

**[27:58 - 27:59]**  i genomet

**[28:00 - 28:04]**  som sen kan kombineras ihop med 27 stycken olika D-segment

**[28:04 - 28:06]**  och 3 olika jeanssegment.

**[28:06 - 28:10]**  I de lätta kedjorna så har vi 75 olika

**[28:10 - 28:12]**  V-segment i vardera

**[28:12 - 28:14]**  kappa och landalokuset.

**[28:14 - 28:17]**  Som ni kommer ihåg

**[28:17 - 28:19]**  inga D-segment

**[28:19 - 28:22]**  men däremot några olika J-segment

**[28:22 - 28:25]**  som de här V-segmenten kan kombineras ihop med.

**[28:25 - 28:29]**  Så där har vi en stor variation i varierande

**[28:30 - 28:34]**  naturligtvis. Och sen så får vi en ytterligare variation

**[28:34 - 28:38]**  eftersom en slumpmässigt

**[28:38 - 28:40]**  skapad, lätt kedja

**[28:40 - 28:44]**  kombineras ihop med en slumpmässigt skapad, tung kedja.

**[28:44 - 28:47]**  Så redan där har vi ganska många variationer

**[28:47 - 28:50]**  om vi multiplicerar de här talen med varandra.

**[28:50 - 28:54]**  Men ytterligare en dimension

**[28:54 - 28:56]**  nästan i den här variationen

**[28:56 - 29:00]**  får man genom att den här sammanfogningen är ganska

**[29:00 - 29:02]**  slarvig skulle man faktiskt kunna säga.

**[29:02 - 29:07]**  Så att det är vanligt att man antingen förlorar

**[29:07 - 29:11]**  en två baspar eller att några extra nuklelig tid läggs till

**[29:11 - 29:13]**  vid den här sammanfogningen.

**[29:13 - 29:16]**  Och då kommer man naturligtvis få en oändligt

**[29:16 - 29:18]**  mycket större variation i och med

**[29:18 - 29:21]**  den här slarviga sammanfogningen.

**[29:24 - 29:26]**  Så om vi sedan tittar på

**[29:26 - 29:28]**  den lätta kedjan, hur den rekombineras,

**[29:28 - 29:30]**  så sker det på precis samma

**[29:30 - 29:34]**  förutom att vi då inte har några delsegment.

**[29:34 - 29:38]**  Så att vi kommer att få ett delsegment, slumpmässigt utvalt

**[29:38 - 29:44]**  som rekombineras med ett av j-segmenten.

**[29:44 - 29:46]**  DNA:t här emellan skärs bort.

**[29:46 - 29:52]**  Och vi får sedan den färdiga, rekombinerade genen.

**[29:52 - 29:56]**  Som sedan kommer att ärvas ner av alla B-celler

**[29:56 - 30:00]**  som den här första cellen kommer att ge upphov till.

**[30:00 - 30:04]**  Och sedan på samma sätt igen så bildas det ett RNA

**[30:04 - 30:08]**  som translateras intill ett protein.

**[30:08 - 30:14]**  Och då får vi variationen här i den variabla mynnblubblinomänen.

**[30:14 - 30:22]**  Dels genom att ett V-segment har valts ut som kodar för viss aminosyrasekvens

**[30:22 - 30:24]**  i de här två looparna som sticker ut.

**[30:24 - 30:27]**  Och den tredje loopen får vi ännu mer variation.

**[30:27 - 30:30]**  För där har vi också J-segmentet.

**[30:30 - 30:34]**  Den slarviga sammanfogningen mellan V och J-segmentet.

**[30:36 - 30:49]**  Och som vi sa så kommer ju en slumpvis skapad lätt kedja att i slutändan kombineras ihop med en slumpvis skapad tung kedja.

**[30:49 - 30:55]**  Det här skapar då ytterligare variation i det antikroppsbindande sajten här.

**[30:55 - 31:00]**  Som ju bildas av den variabla delen både på den tunga kedjan

**[31:00 - 31:02]**  och på den lätta kedjan.

**[31:03 - 31:06]**  Och det här sker på DNA-nivå.

**[31:06 - 31:12]**  Och det kan inte göras om utan har cellen väl gjort den här rekommendationen.

**[31:12 - 31:17]**  Så är det den som gäller framöver för alla efterföljande celler.

**[31:18 - 31:23]**  Och det här ger i princip en unik antikropp på varje B-cell.

**[31:24 - 31:29]**  Men som vi sa så har ju en cell bara en enda antikropp som den uttrycker.

**[31:30 - 31:39]**  Och man har räknat ut att det finns ungefär 10-13 olika teoretiskt möjliga varianter på antikroppar.

**[31:39 - 31:42]**  Som kan bildas från det humana genomet.

**[31:44 - 31:52]**  Så variationen hos antikropparnas antingens bindande del är den yttersta delen av de två armarna.

**[31:52 - 32:00]**  Den uppkommer då genom dels rekommendationen av V och J och i den tunga kedjan även D-segmenten.

**[32:00 - 32:06]**  Som vi sa så kan vi få tillägg av extra nukletider i skarvarna mellan gensegmenten.

**[32:06 - 32:14]**  Och vi har också kombinationen av olika tunga och lätta kedjor som bildas oberoende av varandra.

**[32:14 - 32:18]**  Hela den här rekombinationen sker i benmärgen.

**[32:18 - 32:21]**  Den är helt oberoende av främmande antingen.

**[32:21 - 32:24]**  Alltså någonting utanför kroppen.

**[32:24 - 32:26]**  Utan det sker spontant hela tiden.

**[32:26 - 32:28]**  Medan vi sitter här.

**[32:28 - 32:30]**  Jag pratar. Ni lyssnar. Så händer det här.

**[32:30 - 32:36]**  Dessutom så finns det någonting som kallas för somatisk hypermutation.

**[32:36 - 32:42]**  Och det sker i perifera linfria organ som linfnoder, mjälte och så vidare.

**[32:42 - 32:44]**  Sekundära linfria organ.

**[32:44 - 32:47]**  Och det sker efter interaktion med främmande antigener.

**[32:47 - 32:51]**  Och det kommer ni att höra mer om i en kommande föreläsning.

**[32:51 - 32:56]**  När vi pratar om effekt och funktioner hos bio-T-celler.

**[32:56 - 33:00]**  I det här fallet naturligtvis B-celler då eftersom det är

**[33:00 - 33:02]**  antikropparna som vi pratar om.

**[33:02 - 33:10]**  Men det sker alltså efter det att cellen har aktiverats av till exempel en bakterie eller ett virus.

**[33:12 - 33:18]**  Nu ska vi se vad som händer under rekombinationen på en mer cellulär nivå.

**[33:18 - 33:26]**  Det här sker då i benmärgen och under ett utvecklingsstadium som kallas för pro-b-cell.

**[33:26 - 33:30]**  Och i pro-b-cellerna så sker först rean

**[33:30 - 33:33]**  arrangemang av den tunga kedjan.

**[33:33 - 33:36]**  Och vi har ju två stycken alleler naturligtvis.

**[33:36 - 33:38]**  En från mamman, en från pappan.

**[33:38 - 33:43]**  Och det ger två chanser för det här re-arrangemanget att lyckas.

**[33:43 - 33:47]**  Och cellen börjar smumpmässigt med en av allelerna.

**[33:47 - 33:51]**  Det kan vara mammans eller det man har haft från pappans.

**[33:51 - 33:55]**  Och prövar då att göra en re-arrangemang.

**[33:55 - 33:58]**  Men det här kan naturligtvis misslyckas.

**[33:58 - 34:00]**  Det sker ganska ofta till och med.

**[34:00 - 34:06]**  Eftersom vi har de här ganska oprecisa sammanfogningarna av VD och J-segmentet.

**[34:06 - 34:12]**  Så kommer det ganska ofta bildas ofta ofunktionella proteiner.

**[34:12 - 34:14]**  Det kan ju bli ett stockhål då naturligtvis.

**[34:14 - 34:19]**  Men det kan ju också bli aminosyror som gör att det inte väckar sig som det ska.

**[34:19 - 34:21]**  Och de här immunglor blir numänerna.

**[34:21 - 34:22]**  Inte kan bilda.

**[34:22 - 34:28]**  Men när en cell har lyckats med rearrangemang av sin tunga kedja.

**[34:28 - 34:30]**  En av de två alleler.

**[34:30 - 34:35]**  Så kommer den att binda till någonting som kallas för surrogate like-shade.

**[34:35 - 34:38]**  Och det namnet säger ganska bra vad det är för någonting.

**[34:38 - 34:44]**  Det är en icke-variabel molekyl som liknar den lätta kedjan.

**[34:44 - 34:52]**  Och som då kommer att binda till de tunga kedjorna som har bildats efter rekombinationen.

**[34:52 - 34:57]**  Och kommer att uttryckas på ytan av den här prov-B-cellen.

**[34:57 - 35:00]**  Och det här är ju för att pröva då att den här rekommendationen.

**[35:00 - 35:04]**  som har skett ger ett funktionellt protein.

**[35:04 - 35:12]**  Som kan binda till en lätt kedja och kan exporteras och uttryckas på cellytan.

**[35:12 - 35:18]**  När det här har lyckats så kommer cellen att genomgå celldelning.

**[35:18 - 35:24]**  För man drar nytta av den här lyckade rekommendationen av den tunga kedjan.

**[35:24 - 35:30]**  Sedan så kommer det att ske ett rearrangemang av den lätta kedjan.

**[35:30 - 35:54]**  Så den här rekommendationen av den tunga kedjan lyckas i ungefär 55% av prov-B-cellerna.

**[35:54 - 36:00]**  Och sen när den har utvecklats vidare till en pre-B-cell och lättare cell.

**[36:00 - 36:01]**  där kedjan rekommenderas.

**[36:01 - 36:07]**  I och med att man har två olika lokus då så har man en success rate på ungefär 85%.

**[36:07 - 36:18]**  Och när då både tunga, sedan lätta kedjan har rekombinerats så får man då ett uttryck av IG-N.

**[36:18 - 36:26]**  Det är den första antikroppsisotypen som uttrycks på ytan av omogna B-celler.

**[36:26 - 36:30]**  Och här har vi då den rekombinerade tunga kedjan och den rekombinerade kedjan.

**[36:30 - 36:56]**  Eftersom vi får så pass många ofunktionella proteiner så har vi flera olika kontrollstationer här på vägen under rekombinationen.

**[36:56 - 37:00]**  Och som vi såg så hade vi först i

**[37:00 - 37:04]**  prov-B-cellen, den här surrogate-late-kedjan.

**[37:04 - 37:10]**  Om vi inte får till, vi, om cellen inte får till en funktionell tung kedja

**[37:10 - 37:12]**  så kommer den att gå i apoptos.

**[37:12 - 37:18]**  Sedan får vi prolyforation och den lätta kedjan börjar rekommenderas.

**[37:18 - 37:23]**  Och igen där, om inte det lyckas att få till en funktionell lätt kedja

**[37:23 - 37:25]**  så ska den kombineras med den tunga kedjan.

**[37:25 - 37:30]**  Så kommer cellen igen att gå i apoptos.

**[37:30 - 37:38]**  Och vi har någon som har räknat ut att det är ungefär 50 miljarder B-celler som dör i benmärgen varje dygn.

**[37:38 - 37:42]**  Just för att de inte får till sin rekommendation.

**[37:42 - 37:44]**  Och då kommer vi inte ha någon nytta av de här cellerna.

**[37:44 - 37:46]**  De kommer att gå i apotos.

**[37:46 - 37:52]**  Och slutligen så får vi då en omogen B-cell som uttrycker IGM på sin vite.

**[37:56 - 38:00]**  Eftersom rekommendationen har skett helt slumpmässigt

**[38:00 - 38:03]**  utan påverkan av några antigener överhuvudtaget

**[38:03 - 38:06]**  så kommer vi att få väldigt många av B-cellerna

**[38:06 - 38:12]**  som faktiskt uttrycker antigener som kan känna igen vår egen kropp.

**[38:12 - 38:16]**  Så därför har vi ytterligare en kontrollstation innan cellerna

**[38:16 - 38:20]**  kan släppas ut i periferin, alltså ut från benmärgen.

**[38:20 - 38:28]**  Om den här omogna B-cellen som nu har lyckats rekombinera sina antikroppsgener

**[38:28 - 38:30]**  och uttrycker IGM på sina

**[38:30 - 38:36]**  om det här IGM kommer att binda till ett kroppseget antigen

**[38:36 - 38:38]**  till exempel någon komponent i blodet

**[38:38 - 38:42]**  eller någonting i den extra cellulära matvyxeln i benmärgen

**[38:42 - 38:46]**  då blir det en signal in i cellen

**[38:46 - 38:48]**  att gå i apotos.

**[38:48 - 38:50]**  För sådana här celler vill vi naturligtvis inte ha ut i kroppen

**[38:50 - 38:54]**  som kan binda till våra egna

**[38:54 - 38:56]**  proteiner, kolhydrater och så vidare.

**[38:56 - 39:00]**  Det här kallas för negativ selektion.

**[39:00 - 39:04]**  en b eller T-cell binder till något kroppseget

**[39:04 - 39:06]**  och därefter går i apotos.

**[39:06 - 39:08]**  Det kallar vi för negativ selektion.

**[39:10 - 39:12]**  Den här cellen däremot

**[39:12 - 39:14]**  den är också en omogen B-cell

**[39:14 - 39:16]**  den har en annan antikropp på sin yta

**[39:16 - 39:18]**  som inte reagerar med något av

**[39:18 - 39:22]**  de kroppsegna proteinerna

**[39:22 - 39:24]**  och så vidare

**[39:24 - 39:26]**  som finns i benmärgen.

**[39:26 - 39:28]**  Den kommer då att släppas ut i periferin.

**[39:30 - 39:33]**  Nu finns det naturligtvis många ämnen i kroppen

**[39:33 - 39:36]**  som inte egentligen uttrycks i benmärgen

**[39:36 - 39:42]**  och som en mogen b-cell då inte kommer att genomgå negativ selektion

**[39:42 - 39:42]**  emot.

**[39:42 - 39:46]**  Så under de första få dagarna

**[39:46 - 39:49]**  som en b-cell har släppts ut

**[39:49 - 39:52]**  i periferin från benmärgen

**[39:52 - 39:54]**  så är den väldigt känslig.

**[39:54 - 39:56]**  Om den då binder till sitt antingen

**[39:56 - 39:58]**  så kommer den igen och går i apotos

**[39:58 - 40:00]**  den kommer inte att bli aktiverad

**[40:00 - 40:04]**  och börjar växa till, utan den kommer gå i apoptos.

**[40:04 - 40:06]**  Om den däremot klarar sig

**[40:06 - 40:08]**  under de här första dagarna

**[40:08 - 40:10]**  inte stöter på sitt antigen

**[40:10 - 40:14]**  och dessutom kommer in i

**[40:14 - 40:16]**  ett sekundärt himskit organ

**[40:16 - 40:18]**  den får ytterligare några signaler

**[40:18 - 40:22]**  så kommer den att gå hela vägen och bli

**[40:22 - 40:24]**  en funktionell mogen B-cell

**[40:24 - 40:26]**  som när den stöter på sitt antingen

**[40:26 - 40:30]**  kommer att aktiveras, växa till

**[40:30 - 40:32]**  differentierad till en effektorscell.

**[40:32 - 40:36]**  Och de processerna kommer ni att få höra om i nästa föreläsning

**[40:36 - 40:38]**  om effektorsceller.

**[40:38 - 40:40]**  Det vi fokuserar på nu det är

**[40:40 - 40:44]**  utvecklingen och differentieringen fram till mogna

**[40:44 - 40:48]**  män naiva B-celler och naiv

**[40:48 - 40:50]**  det betyder då att den ännu inte

**[40:50 - 40:52]**  har stött på sitt antigen.

**[40:52 - 40:54]**  Den har förmågan att reagera men den har ännu

**[40:54 - 40:58]**  inte stött på sitt antingen.

**[41:00 - 41:02]**  Den rekommendation som vi har sett nu

**[41:02 - 41:04]**  den sker då i benmärgen

**[41:04 - 41:06]**  oberoende av antigen

**[41:06 - 41:08]**  som vi sa tidigare.

**[41:08 - 41:10]**  Men det finns också en ytterligare

**[41:10 - 41:12]**  rekombination

**[41:12 - 41:14]**  som sker efter det

**[41:14 - 41:16]**  att B-cellen

**[41:16 - 41:18]**  har stött på sitt antigen

**[41:18 - 41:20]**  och blivit aktiverad.

**[41:20 - 41:22]**  Och det är då inte i

**[41:22 - 41:24]**  VD och J-segmenten

**[41:24 - 41:26]**  som den här

**[41:26 - 41:28]**  rekommendationen sker.

**[41:28 - 41:30]**  Utan den rekommendationen

**[41:30 - 41:34]**  fix och ändras inte som vi sa, den är irreversibel.

**[41:34 - 41:38]**  Utan det som händer är att cellen

**[41:38 - 41:42]**  byter sin konstanta del på antikroppen

**[41:42 - 41:44]**  och går från att vara

**[41:44 - 41:46]**  en IGM

**[41:46 - 41:50]**  till någon av de andra isotyperna.

**[41:50 - 41:52]**  Så nu kommer det ihåg att det var IGM

**[41:52 - 41:54]**  som uttrycktes först på ytan

**[41:54 - 41:56]**  av B-cellen

**[41:56 - 41:58]**  och som uttrycks på ytan

**[41:58 - 42:00]**  av de naiva cellerna när de är

**[42:00 - 42:02]**  ute i cirkulationen.

**[42:02 - 42:04]**  Men en cell kan också

**[42:04 - 42:06]**  byta sedan

**[42:06 - 42:08]**  isotyp

**[42:08 - 42:10]**  till någon av de andra.

**[42:10 - 42:14]**  Och det är också en irreversibel process

**[42:14 - 42:16]**  där

**[42:16 - 42:18]**  långa sträckor av DNA

**[42:18 - 42:22]**  loopas ut och klipps bort.

**[42:22 - 42:24]**  Så i den naiva cellen

**[42:24 - 42:26]**  så kommer VD och J-segmenten

**[42:26 - 42:28]**  att spliceas ihop

**[42:28 - 42:30]**  med

**[42:30 - 42:36]**  cementen för den tunga kedjan för IGM

**[42:36 - 42:38]**  och det är det proteinet som kommer att uttryckas.

**[42:40 - 42:42]**  Sen när cellen genomgår

**[42:42 - 42:44]**  aktivering och tillväxt

**[42:44 - 42:46]**  i ett terminalcentrum

**[42:46 - 42:48]**  i till exempel lymfnorden

**[42:48 - 42:50]**  så kommer olika signaler

**[42:50 - 42:52]**  framför allt från T-celler

**[42:52 - 42:56]**  att leda till att den istället

**[42:56 - 43:00]**  börjar uttrycka till exempel IGM.

**[43:00 - 43:04]**  igen i det som vi kallar förirmline-genomet

**[43:04 - 43:08]**  så ligger först genen för den konstanta

**[43:08 - 43:10]**  delen för IGM

**[43:10 - 43:12]**  sen kommer genen för den konstanta

**[43:12 - 43:14]**  delen för IGD

**[43:14 - 43:16]**  IGG-3, IGG-1

**[43:16 - 43:18]**  och så vidare

**[43:18 - 43:20]**  efter varandra.

**[43:20 - 43:21]**  Det finns alltså flera olika

**[43:21 - 43:24]**  subtyper av IGG

**[43:24 - 43:26]**  som cellen kan uttrycka.

**[43:26 - 43:28]**  Och det som händer då

**[43:28 - 43:30]**  kommer att vara att

**[43:30 - 43:34]**  NA-strängen kommer att loopas ut,

**[43:34 - 43:36]**  till exempel de som

**[43:36 - 43:38]**  kodar för IGM

**[43:38 - 43:40]**  och IGD

**[43:40 - 43:42]**  så istället så kommer samma

**[43:42 - 43:46]**  VD och J-rekommendation

**[43:46 - 43:48]**  samma sträcka

**[43:48 - 43:50]**  med DNA här,

**[43:50 - 43:52]**  att istället ligga närmast

**[43:52 - 43:54]**  genen som kodar

**[43:54 - 43:56]**  för

**[43:56 - 44:00]**  den konstanta delen för IGG3.

**[44:00 - 44:04]**  Då istället i slutändan

**[44:04 - 44:06]**  en gen som kodar för

**[44:06 - 44:08]**  en IGG 3-molekyl

**[44:08 - 44:10]**  som uttrycker samma

**[44:10 - 44:12]**  variabla del och alltså känner

**[44:12 - 44:14]**  igen samma antigen.

**[44:14 - 44:16]**  Så att den antikropp som bildas

**[44:16 - 44:18]**  binder tillsammma antingen

**[44:18 - 44:20]**  men får andra funktioner

**[44:20 - 44:22]**  eftersom

**[44:22 - 44:24]**  den istället kommer att vara

**[44:24 - 44:26]**  en IGG-molekyl.

**[44:28 - 44:30]**  Det här kan sen faktiskt göras om

**[44:30 - 44:34]**  med ytterligare flera steg så att det istället blir

**[44:34 - 44:36]**  till exempel en IDA-molekyl

**[44:36 - 44:38]**  som produceras.

**[44:38 - 44:40]**  Men det är ganska ovanligt.

**[44:40 - 44:42]**  Oftast så leder den här switchen

**[44:42 - 44:44]**  till antingen IDG

**[44:44 - 44:46]**  eller IDA

**[44:46 - 44:48]**  till exempel.

**[44:48 - 44:50]**  Och sen behåller källen

**[44:50 - 44:52]**  den tunga kedjan som har bildats.

**[44:54 - 44:56]**  Den process som vi just har beskrivit

**[44:56 - 44:58]**  det kallas för ISO-typ Switch.

**[45:00 - 45:04]**  Det är då upphov till antikroppar med olika isotyper.

**[45:04 - 45:10]**  IGG, IGM, IGD, IGA och IGE.

**[45:10 - 45:14]**  Med samma fortfarande antingen bindande sajt.

**[45:14 - 45:18]**  På bilden här så ser vi de fem isotyperna.

**[45:18 - 45:24]**  Och vi har också markerat att IGG finns i fyra olika solklasser.

**[45:24 - 45:30]**  IGG 1, IGG 2 osv.

**[45:30 - 45:34]**  Finns i två subklasser. IGA 1 och IGA 2.

**[45:34 - 45:40]**  Så här ger jag en ganska stor variation på vilka antikroppar som kan bildas.

**[45:40 - 45:44]**  Och de har då alla något olika egenskaper

**[45:44 - 45:50]**  som är beroende på den tunga kedjan, FCB:en hos antikropparna.

**[45:50 - 45:55]**  Och vi ska nu gå igenom de här olika isotyperna lite översiktligt.

**[45:55 - 46:00]**  Så att ni har koll på dem inför föreläsningen om de olika effektorfunktionerna.

**[46:00 - 46:06]**  IGG är den antikroppen som finns till största mängden i serum.

**[46:06 - 46:11]**  Den kan också transporteras över till fostret, över moderkakan.

**[46:11 - 46:16]**  IGG är väldigt bra på att aktivera komplementsystemet.

**[46:16 - 46:25]**  Och den underlättar också faggocitos genom att bilda till FC-receptorer som vi diskuterade tidigare.

**[46:25 - 46:30]**  IGG är också bra på att neutralisera.

**[46:30 - 46:32]**  Antigener.

**[46:32 - 46:38]**  Och neutralisation det är när en antikropp binder till exempel till ett virus

**[46:38 - 46:44]**  och då hindrar att viruset binder in till sin receptor på cellen.

**[46:44 - 46:47]**  På det viset så är viruset neutraliserat säger man.

**[46:47 - 46:53]**  Man kan också tänka sig att det är ett toxin som hindras från att binda till sin receptor till exempel.

**[46:55 - 47:00]**  Slutligen så kan IGG-antikroppar också utföra någonting

**[47:00 - 47:04]**  som kallas för antidependent cellulor cytotocesti.

**[47:04 - 47:07]**  Det förkortas ofta ADCC.

**[47:07 - 47:14]**  Och det är ett fenomen när antikroppen binder till en av våra egna celler.

**[47:14 - 47:19]**  Till exempel en virusinfekterad cell som uttrycker virusantien på sin yta.

**[47:19 - 47:23]**  Eller en tumörcell som uttrycker tumörhanteringen på sin yta.

**[47:23 - 47:30]**  När den här antikroppen sedan binder till en NK-cell så kan NK-cellen

**[47:30 - 47:31]**  eller den döda den här cellen

**[47:31 - 47:34]**  som antikroppen har bundit till.

**[47:34 - 47:39]**  Så det här är alltså inte ett sätt att döda bakterier eller svampar eller så

**[47:39 - 47:43]**  utan det är ett sätt att döda våra egna celler som bör tas bort.

**[47:45 - 47:47]**  Om vi sedan går till IGM

**[47:47 - 47:51]**  så finns den också till viss del i serum

**[47:51 - 47:54]**  inte lika mycket som IGM, men den finns i serum

**[47:54 - 47:57]**  och den produceras också i slemhinnorna

**[47:57 - 47:59]**  framförallt tarmslemhinnor

**[48:00 - 48:04]**  IGM är också bra på komplementaktivering.

**[48:06 - 48:12]**  Det i sin tur komplementaktiveringen leder till fagocytos, lysering av mikroberna

**[48:12 - 48:16]**  och också rekrytering av andra celler in i vävnaden.

**[48:17 - 48:20]**  IGM är också väldigt bra på aglutination.

**[48:20 - 48:28]**  Aglutination är när antikroppar binder ihop olika mikroorganismer,

**[48:28 - 48:30]**  till exempel olika bakterier.

**[48:30 - 48:34]**  för att IGM produceras som en pentamera.

**[48:34 - 48:37]**  Alltså fem stycken olika antikroppar som sitter ihop.

**[48:37 - 48:40]**  Och det ska vi snart se hur det ser ut lite mera.

**[48:40 - 48:42]**  Men i och med att den är en pentamera

**[48:42 - 48:46]**  så får den till och med fem gånger två tio bindningssajts

**[48:46 - 48:48]**  i en makromonikyl.

**[48:48 - 48:52]**  Och den är då väldigt bra på att klumpa ihop mikroorganismer.

**[48:52 - 48:55]**  Framförallt på slemhinneytorna.

**[48:55 - 48:58]**  Så att de inte kan ta sig genom slemmet

**[48:58 - 49:00]**  in till våra egna celler.

**[49:00 - 49:04]**  spolas ut den naturliga vägen kan man säga.

**[49:04 - 49:10]**  IGD finns på naiva B-celler precis som IGM gör.

**[49:10 - 49:16]**  Och framförallt så har den sin funktion i att signalera in i den naiva cellen.

**[49:16 - 49:18]**  När den binder antigen för första gången.

**[49:18 - 49:22]**  Det finns väldigt låga nivåer utsöndrat IGD

**[49:22 - 49:24]**  utan sitter nästan bara på cellytan.

**[49:24 - 49:30]**  IGA 1 och 2 produceras i slemhinnorna från

**[49:30 - 49:34]**  framförallt och transporteras över slemhinnan ut i lumen.

**[49:34 - 49:40]**  Transporteras också till bröstmjölk när man ammar.

**[49:40 - 49:42]**  Och IGA

**[49:42 - 49:45]**  är bra på att neutralisera

**[49:45 - 49:48]**  antigener så att de inte binder in till våra egna celler.

**[49:48 - 49:52]**  Och också på agilutination precis som IGM.

**[49:52 - 49:54]**  IGA produceras som en del mer

**[49:54 - 49:58]**  och blir därför bättre på agilutination än de här monomerna

**[49:58 - 50:00]**  som de andra antikrooperna.

**[50:00 - 50:04]**  IGG och E har.

**[50:04 - 50:08]**  IGE slutligen, känner ni kanske igen som en mediator

**[50:08 - 50:11]**  av olika allergiska reaktioner.

**[50:11 - 50:16]**  Men det är naturligtvis inte den biologiska funktionen i första hand.

**[50:16 - 50:20]**  IGE är viktigt för att bekämpa stora parasiter

**[50:20 - 50:24]**  som inte kan försorteras av våra egna celler.

**[50:24 - 50:30]**  Och IGE sitter bundet till mastceller ute i vävnaden.

**[50:30 - 50:33]**  Och när de sen bilden till sitt antingen

**[50:33 - 50:34]**  så leder det till dels

**[50:34 - 50:36]**  stegranledning av mastcellerna

**[50:36 - 50:40]**  som sedan producerar olika typer av

**[50:40 - 50:42]**  inflammationsmedia torer

**[50:42 - 50:46]**  och det leder också till sådana här ADCC

**[50:46 - 50:48]**  i det här fallet då gentemot

**[50:48 - 50:52]**  parasiten inte mot våra egna celler.

**[50:52 - 50:54]**  Och under ett immunsvar

**[50:54 - 50:56]**  så producerar en B-cell

**[50:56 - 51:00]**  som blir aktiverad först IGM

**[51:00 - 51:02]**  IGD men inte i någon större utsträckning IGM.

**[51:02 - 51:04]**  Utan det som utsöndras är IGM.

**[51:04 - 51:08]**  Och sen växlar den till en av de övriga isotyperna.

**[51:10 - 51:12]**  Till IGM.

**[51:12 - 51:14]**  G, IGA eller IGE.

**[51:14 - 51:16]**  Och anledningen till att det finns flera olika

**[51:16 - 51:20]**  är ju då att de behövs mot olika typer av mikroorganismer.

**[51:20 - 51:24]**  I olika delar av kroppen så har de specialiserade förmågor

**[51:24 - 51:26]**  som gör att de fungerar bäst i en viss miljö

**[51:26 - 51:28]**  mot en viss mikroorganism.

**[51:30 - 51:33]**  Tidigare då så ändras inte specificiteten.

**[51:33 - 51:36]**  Även om antikroppen gör sådana här isotyp Switch.

**[51:39 - 51:43]**  Som vi sa så finns IGM som en penta mer.

**[51:43 - 51:47]**  Och IGA produceras framförallt som en DME.

**[51:47 - 51:50]**  IgM är alltid en penta mer.

**[51:50 - 51:52]**  Medan IGA kan vara både en monomer.

**[51:52 - 51:55]**  Vilket finns i serum till viss utsträckning.

**[51:55 - 51:57]**  Och en DMER.

**[51:57 - 52:00]**  Vilket då finns i slemhinnorna.

**[52:00 - 52:04]**  Där den stora mängden av IGA produceras.

**[52:04 - 52:11]**  Och om vi tittar här så ser vi att både det pentamera IGM och det numera IGM.

**[52:11 - 52:18]**  Hålls samman av en protein som heter J-kedjan, J-kedjan.

**[52:18 - 52:24]**  Som produceras också av plasmascenner som producerar antikropparna.

**[52:24 - 52:30]**  Och J-kedjan i sin tur binder sen till ett annat protein.

**[52:30 - 52:36]**  En sekretorisk komponent som gör att de här polymererna kan transporteras

**[52:36 - 52:41]**  genom EPT:et ut i tarmlumen eller till bröstmjölk till exempel.

**[52:41 - 52:44]**  Även ut i lungorna och så vidare.

**[52:44 - 52:48]**  Och i och med att de här antikropparna har

**[52:48 - 52:54]**  4 respektive 10 olika antigenbindande sajter.

**[52:54 - 52:58]**  Så blir de väldigt bra på att aglutinera bakterier som vi sa.

**[52:58 - 53:00]**  Det vill säga klumpa ihop dem.

**[53:00 - 53:04]**  Och det ger också en väldigt hög aviditet.

**[53:04 - 53:06]**  Och aviditet, det är

**[53:06 - 53:10]**  förmågan hos hela makromolekylen

**[53:10 - 53:14]**  att binda till en patient till exempel.

**[53:14 - 53:16]**  Vi ska titta på det i nästa bild.

**[53:17 - 53:21]**  Här har vi en illustration av

**[53:21 - 53:23]**  dels affinitet.

**[53:23 - 53:25]**  Och affinitet, det är

**[53:25 - 53:30]**  styrkan i en bindning av ett.

**[53:30 - 53:33]**  till sin epitop.

**[53:33 - 53:39]**  I det här fallet en struktur som finns på ytan av en cell eller en bakterie.

**[53:39 - 53:41]**  Ska du föreställa här.

**[53:41 - 53:43]**  Och den här bindningen då.

**[53:43 - 53:46]**  Det är en icke-kovalent bindning.

**[53:46 - 53:49]**  Och den består av flera olika typer av interaktioner.

**[53:49 - 53:51]**  Det är vätebindningar.

**[53:51 - 53:55]**  Och det är elektrisk laddning som förmedlar den här bindningen.

**[53:55 - 54:00]**  Men även då interaktionen mellan hydrofoba eller hydrofoba.

**[54:00 - 54:05]**  hydrofina delar av de olika komponenterna.

**[54:05 - 54:07]**  Dels epitopen.

**[54:07 - 54:10]**  Dels i då aminosyrorna här på antikroppar.

**[54:11 - 54:14]**  Och tillsammans så bestämmer då de här olika interaktionerna

**[54:14 - 54:16]**  hur stark den här affiniteten är.

**[54:17 - 54:18]**  Aviditet

**[54:18 - 54:19]**  Å andra sidan.

**[54:19 - 54:24]**  Det är hur stark bindningen är mellan hela den här antikroppsmolekylen

**[54:24 - 54:28]**  och hela ytan på antigenet.

**[54:28 - 54:30]**  Även om det här

**[54:30 - 54:32]**  ofta är väldigt, väldigt starka bindningar.

**[54:32 - 54:34]**  Så har man ju ändå en viss

**[54:34 - 54:36]**  off-rate här.

**[54:36 - 54:38]**  Precis som man har i alla andra.

**[54:38 - 54:40]**  Icke-kovalenta interaktioner.

**[54:40 - 54:42]**  Men om man har två bindningssakter

**[54:42 - 54:44]**  så blir det naturligtvis mindre risk att

**[54:46 - 54:48]**  antikroppen släpper helt.

**[54:48 - 54:50]**  Även om ett av de här interaktionerna

**[54:50 - 54:52]**  för ett ögonblick

**[54:52 - 54:54]**  inte längre interagerar.

**[54:54 - 54:56]**  Då kan man ju tänka sig att om vi har IGM

**[54:56 - 55:00]**  och vi har så många epitoper på ytan

**[55:00 - 55:02]**  så att alla de tio bindningssajterna

**[55:02 - 55:02]**  bindningssakten

**[55:02 - 55:06]**  så blir det här en väldigt, väldigt stark bindning.

**[55:06 - 55:09]**  Även om affiniteten i ett

**[55:09 - 55:12]**  enda bindningspar,

**[55:12 - 55:14]**  om man säger så, är ganska låg

**[55:14 - 55:16]**  så får man en väldigt hög abviditet.

**[55:16 - 55:20]**  Det är en av fördelarna med att ha

**[55:20 - 55:22]**  de här penta mererna och de mererna

**[55:22 - 55:25]**  som bildas av IGM och IGA.

**[55:28 - 55:30]**  Så om vi då ska sammanfattas

**[55:30 - 55:34]**  data B-cellens liv från det att den bildas i benmärgen

**[55:34 - 55:36]**  till det att den blir en färdig effektorkäll

**[55:36 - 55:38]**  som producerar antikroppar.

**[55:38 - 55:42]**  Så börjar vi då, som vi sa, i benmärgen.

**[55:42 - 55:46]**  Där rekombinationen av antikroppsgenerna

**[55:46 - 55:48]**  sker oberoende av antigener.

**[55:48 - 55:50]**  Det pågår hela tiden,

**[55:50 - 55:52]**  år ut och år in.

**[55:52 - 55:55]**  Och när cellen då har

**[55:55 - 55:58]**  fått en fungerande rekombination

**[55:58 - 56:00]**  som gör att den

**[56:00 - 56:02]**  uttrycker IGM på sin yta.

**[56:02 - 56:05]**  Så genomgår den en negativ selektion

**[56:05 - 56:08]**  där de celler som binder in

**[56:08 - 56:10]**  till kroppsegna antigener

**[56:10 - 56:14]**  som finns i benmärgen sorteras bort genom apotos.

**[56:14 - 56:17]**  De som inte binder till kroppsegna antigener

**[56:17 - 56:22]**  får leva vidare och kan komma ut i cirkulationen.

**[56:22 - 56:26]**  Där kommer de också börja uttrycka IGD

**[56:26 - 56:28]**  tillsammans med IGM på sin yta.

**[56:28 - 56:30]**  Och där kan de

**[56:30 - 56:34]**  aktiveras om de stöter på sitt antigen.

**[56:34 - 56:36]**  Då kommer de och dels

**[56:36 - 56:39]**  börja dela sig så att vi får en klonal expansion

**[56:39 - 56:41]**  av B-cellen.

**[56:41 - 56:45]**  Det vill säga just de kloner som har aktiverats växer till.

**[56:45 - 56:47]**  Och de kommer också genomgå switch

**[56:47 - 56:51]**  så att de till exempel börjar producera IGG istället.

**[56:52 - 56:54]**  Efter celldelningen

**[56:54 - 56:57]**  så kommer en differentieringsfas

**[56:57 - 57:00]**  där cellen mognar ut till

**[57:00 - 57:02]**  till en plasmasell.

**[57:02 - 57:06]**  Vars enda uppgift egentligen är att producera stora mängder

**[57:06 - 57:10]**  antikroppar som utsöndras från när plasmaseller.

**[57:10 - 57:14]**  Vissa celler kommer istället att differentiera

**[57:14 - 57:16]**  till minnesceller

**[57:16 - 57:18]**  och kommer att ligga kvar i kroppen

**[57:18 - 57:20]**  och vänta på att aktiveras igen

**[57:20 - 57:22]**  av samma antigen.

**[57:24 - 57:26]**  Och de här plasmasellerna

**[57:26 - 57:30]**  de ligger framför allt i benmärgens efterakt.

**[57:30 - 57:34]**  aktiveringsfasen går sällan tillbaka in till benmärgen

**[57:34 - 57:38]**  där de ligger och producerar stora mängder av antikroppar.

**[57:40 - 57:46]**  Antikropparnas förmåga att binda väldigt starkt till ett enda antigen

**[57:46 - 57:52]**  kan man använda sig av i olika typer av t.ex. immunologiska asterest

**[57:52 - 57:54]**  om man ska detektera ett proteiner av något slag.

**[57:54 - 58:00]**  Men även i olika behandlingar använder man sig av antikroppar.

**[58:00 - 58:04]**  som är riktade till exempel mot ytantigenor från tumörcell.

**[58:04 - 58:08]**  Och då brukar man använda sig av monoklonala antikroppar.

**[58:08 - 58:14]**  Det vill säga antikroppar som kommer från en enda modekäll, en klon alltså.

**[58:14 - 58:18]**  Och man börjar då med att göra det här med musceller.

**[58:18 - 58:24]**  Så börjar man med att immunisera musen ordentligt med

**[58:24 - 58:26]**  det ämne som man vill bilda antikroppar emot.

**[58:26 - 58:28]**  Och gör det några gånger.

**[58:28 - 58:30]**  Sedan så tar man

**[58:30 - 58:34]**  ofta mjälten från den här musen.

**[58:34 - 58:36]**  Och renar fram plasmasellerna.

**[58:36 - 58:42]**  De här plasmasellerna låter man fusera med ett myelom.

**[58:42 - 58:44]**  Och myelom det är en plasmasells tumör.

**[58:44 - 58:47]**  Och just de här plasmasellerna

**[58:47 - 58:51]**  de saknar ett speciellt enzym som heter HGPRT.

**[58:51 - 58:55]**  Och de fuseras då med polyetilenglykol.

**[58:55 - 59:00]**  Så att man får celler som innehåller genetiskt material.

**[59:00 - 59:04]**  från myelomcellen och från plasmaceller.

**[59:04 - 59:08]**  Sen så flyttar man över de här hybridoven som man kallar dem.

**[59:08 - 59:19]**  Till ett speciellt medium där bara celler som har det här HGPRT-enzymet kan överleva.

**[59:19 - 59:24]**  Så att de myelomceller som inte har officerat

**[59:24 - 59:26]**  de kommer att dö i det här mediet.

**[59:26 - 59:30]**  Och plasmacellerna som inte har officerat de här cellerna.

**[59:30 - 59:32]**  kommer också att dö.

**[59:32 - 59:38]**  För de kommer inte få överlevnadssignaler som de behöver i ett lite längre perspektiv.

**[59:38 - 59:42]**  Så de enda cellerna som överlever under längre tid i det här mediet

**[59:42 - 59:46]**  det är då de fuserade hybrideromer.

**[59:46 - 59:50]**  Och de kommer då dels att vara tumörceller som växer till kraftigt.

**[59:50 - 59:54]**  Men de kommer också att utsända antikroppar.

**[59:54 - 60:00]**  Samma antikroppar som de här cellerna producerade ursprungligen.

**[60:00 - 60:02]**  och då späder ut dem så mycket

**[60:02 - 60:04]**  så att man får en enda cell

**[60:04 - 60:06]**  i en odlingsplatta

**[60:06 - 60:08]**  och låter dem fortsätta växa till då.

**[60:08 - 60:12]**  Och sen så samlar man in antikropparna

**[60:12 - 60:14]**  som man har producerat

**[60:14 - 60:16]**  och testar vilka antikroppar

**[60:16 - 60:20]**  som binder in till det speciella antigen

**[60:20 - 60:22]**  antigen-A som vi kallar det här.

**[60:22 - 60:24]**  Som man är intresserad av.

**[60:24 - 60:25]**  Och här ser vi då att den här gula cellen

**[60:25 - 60:26]**  producerar antikroppar

**[60:26 - 60:30]**  som binder starkt till antigen-A.

**[60:30 - 60:32]**  odlar den här cellen.

**[60:32 - 60:34]**  I princip för evigt

**[60:34 - 60:36]**  och får väldigt stora mängder av den här antikroppen

**[60:36 - 60:38]**  som sedan kan renas fram

**[60:38 - 60:40]**  och användas.

**[60:40 - 60:44]**  Till exempel för terapier eller för olika typer av immunologiska analyser.

**[60:44 - 60:48]**  På gul använder vi inte längre förlåt.

**[60:48 - 60:52]**  På canvas så finns det fler exempel på sådana

**[60:52 - 60:54]**  immunologiska analyser

**[60:54 - 60:58]**  där man använder just monoklonala antikroppar.

**[61:00 - 61:05]**  Då ska vi gå över till och titta på T-cellerna och deras receptorer.

**[61:05 - 61:10]**  Alla T-celler har på sin yta en T-cellsreceptor.

**[61:10 - 61:16]**  Och även T-cellsreceptorn är uppbyggd av sådana här immunproverlidomäner.

**[61:16 - 61:22]**  Och den består av en alfakedja och en betakedja.

**[61:22 - 61:26]**  Och de hålls ihop av en dieselfitbildning här.

**[61:26 - 61:30]**  Sen så har de en transmemberandel och en mycket kort sitteplats.

**[61:30 - 61:32]**  Asmatisk del.

**[61:32 - 61:38]**  Och till skillnad från antikropparna så sitter T-cellsrecepten alltid som ett transmemberanprotein.

**[61:38 - 61:41]**  Den kommer aldrig att utsöndras.

**[61:41 - 61:47]**  Men annars är de ganska lika en arm hos en antikropp som ni ser här.

**[61:47 - 61:55]**  De består av fyra stycken immunblodiga domäner med en variabel region allra längst ut.

**[61:55 - 62:00]**  Så på det viset så är de väldigt lika en arm hos en antikropp.

**[62:00 - 62:09]**  Så T-cellsreceptorns alfa och petakedja har en konstant icke-variabel immunoglobin-domän.

**[62:09 - 62:12]**  Och en variabel immunglobulndomän.

**[62:12 - 62:22]**  Och som precis som på antikropparna som jag sa så varierar de här variabla immungloblindomänerna mest längst ut här.

**[62:22 - 62:24]**  Längst bort från cellen.

**[62:24 - 62:30]**  Även T-cellsreceptorn är glykocylerad precis som antikropparna är.

**[62:30 - 62:48]**  Och till skillnad från antikroppar så kommer ni säkert ihåg att Ulf har berättat att T-cellsreceptorn binder inte till fria antigener som antikropparna gör.

**[62:48 - 62:59]**  Utan T-cellsreceptorn binder till en peptid som presenteras på mhc-molekyler. Antingen mhcklas 1 eller klass 2.

**[63:00 - 63:11]**  Precis som antikroppen så har T-cellsreceptorn ett antal hjälpproteiner i ett komplex som förmedlar signalen in i T-cellen.

**[63:12 - 63:19]**  Och på T-cellerna så kallas det här för CD3-komplexet och det är uppbyggt av flera olika molekyler.

**[63:19 - 63:29]**  Som fosforuleras när T-cellsreceptorn binder till antigenet och på det viset förmedlar signalen vidare in i T-cellen.

**[63:30 - 63:35]**  Dessutom så har man det som vi kallar för koreceptorer.

**[63:35 - 63:40]**  Vi har CD4 på T-hjälparcellerna som binder till MHC-klass 1.

**[63:40 - 63:42]**  Det är det vi ser på den här bilden.

**[63:42 - 63:47]**  Och vi har CD8 på de cellerna som ska bli cytotoxiska T-celler.

**[63:47 - 63:50]**  Och de binder då på MHC-klass 1 istället.

**[63:50 - 63:54]**  Och den här inbindningen sker då till en annan del av molekylerna.

**[63:54 - 63:57]**  Inte den delen där peptiden sitter.

**[63:57 - 64:00]**  Men det kommer ni säkert ihåg från Ulfs föreläsning.

**[64:00 - 64:05]**  Och generna för T-cellsreceptorn

**[64:05 - 64:11]**  är arrangerade på samma sätt som generna för antikropparna.

**[64:11 - 64:16]**  De har med allra största sannolikhet någon typ av gemensamt ursprung.

**[64:16 - 64:22]**  Vi har då ett lokus för alfakedjan som ser ut på det här viset.

**[64:22 - 64:30]**  Där vi först har ett antal olika gensegment som kodar för den variation

**[64:30 - 64:32]**  munglodomänen.

**[64:32 - 64:36]**  Och sen ett stort antal J-segment.

**[64:36 - 64:39]**  Och slutligen så ligger då

**[64:39 - 64:43]**  genomför den konstanta mungloblyndelen här.

**[64:43 - 64:46]**  Mungloblyndomänen här efter.

**[64:46 - 64:50]**  Betakedjan har då D-segment

**[64:50 - 64:53]**  utöver V och J-segmentet.

**[64:53 - 64:58]**  På samma sätt som antikropparnas tunga kedjor har.

**[65:00 - 65:07]**  D-kombinationen sker på samma sätt i T-cellerna.

**[65:07 - 65:08]**  Som i B-cellerna.

**[65:08 - 65:14]**  Och även här så är det då de här ragggenerna som blir aktiva i

**[65:14 - 65:19]**  Priet T-cellen när den börjar rekombineras.

**[65:23 - 65:30]**  Och det första som händer då är en V-N-D till

**[65:30 - 65:33]**  J-rekombination i betakedjan.

**[65:33 - 65:40]**  Så ett slumpvis utvalt D-segment kombineras ihop ett slumpvis utvalt J-segment.

**[65:40 - 65:42]**  Precis som i antikropparna.

**[65:42 - 65:48]**  Och till det kommer sen ett slumpvis utvalt V-segment.

**[65:48 - 65:55]**  Och de här tre segmenten bildar då tillsammans den del av genen

**[65:55 - 66:00]**  som kodar för den variabla immunglobulndomänen

**[66:00 - 66:02]**  i betakedjan.

**[66:02 - 66:10]**  Därefter sker en rekombination i alfa-lokuset.

**[66:10 - 66:14]**  Där ett J-segment kopplas ihop med ett V-segment

**[66:14 - 66:24]**  och då bildar den gen som kodar för den variabla munglobulndomänen här.

**[66:24 - 66:30]**  Och på samma sätt som i antikropparna så kommer då det finnas tre loopar som sticker ut.

**[66:30 - 66:36]**  Och en av de variabla looparna bildas då och liggkårdas precis här.

**[66:36 - 66:44]**  Där V och J-segmentet i alfakedjan eller V-D och J-segmentet ligger tillsammans i betakedjan.

**[66:48 - 66:54]**  Rekombinationen av T-cellsgenerna sker i Timus, pressen på svenska.

**[66:54 - 67:00]**  Så de tidiga prekursers till T-celler, de kommer alltså

**[67:00 - 67:06]**  lämna benmärgen, gå via blodet och ta sig till T-Mus.

**[67:06 - 67:10]**  Och T-Mus har ni säkert käpp på snitt under histologin.

**[67:10 - 67:15]**  Om ni kommer ihåg hur de ser ut så har vi dels en kortex,

**[67:15 - 67:17]**  dels en med dulla.

**[67:17 - 67:20]**  Och vi har alltså flera olika looper kan man säga.

**[67:20 - 67:26]**  Som hålls samman av bindvävskapsel på det här viset.

**[67:26 - 67:29]**  Så inne i varje liten enhet så här sa man dels kort

**[67:30 - 67:32]**  dags, dels med dulla.

**[67:32 - 67:35]**  Och här sker då

**[67:35 - 67:38]**  rekommendationen, den sker i korttext.

**[67:38 - 67:44]**  Och i Timus sker också någonting som kallas för positiv och negativ selektion.

**[67:44 - 67:48]**  Och det är då när man sorterar fram T-cellerna.

**[67:48 - 67:52]**  Som reagerar på främmande antigener.

**[67:52 - 67:57]**  Men ändå i kontexten av våra kroppsegna M och C-molekyler.

**[67:57 - 68:00]**  Och vi ska se hur det går till alldeles strax.

**[68:00 - 68:06]**  Rekonditionen av generna för T-cellsrecept

**[68:06 - 68:09]**  de sker alltså i cortex i Timus.

**[68:09 - 68:14]**  Och dit kommer en dubbelnegativ T-cellsprecept

**[68:14 - 68:17]**  från benmärgen.

**[68:17 - 68:21]**  Och dubbelnegativ, det betyder att den varken uttrycker

**[68:21 - 68:23]**  Cd4 eller CD8.

**[68:23 - 68:25]**  Det har inte heller en T-cellsrecept.

**[68:25 - 68:28]**  Men den vet att den ska bli en T-cell.

**[68:28 - 68:30]**  Det första som händer här

**[68:30 - 68:34]**  är att betakedjan rearrangeras.

**[68:34 - 68:36]**  Och på samma sätt som med B-cellerna

**[68:36 - 68:38]**  så har cellen två försök.

**[68:38 - 68:42]**  Två alleler, en från mamman, en från pappan.

**[68:42 - 68:46]**  Och om cellen får till en lyckad

**[68:46 - 68:48]**  rekommendation

**[68:48 - 68:51]**  så kommer betakedjan att testas

**[68:51 - 68:54]**  tillsammans med en surrogate

**[68:54 - 68:56]**  alfakedja, precis som den tunga kedjan

**[68:56 - 68:59]**  på antikropparna.

**[69:00 - 69:12]**  Det här i sin tur leder till att cellen också börjar uttrycka CD8

**[69:12 - 69:14]**  och Cd4-postenyta.

**[69:14 - 69:18]**  De kallas då för dubbelpositiva pre-T-celler.

**[69:18 - 69:22]**  Och det här dubbelpositiva syftar då på Cd4 och Cd8.

**[69:22 - 69:26]**  Och det här är det enda tillfället då en T-cell har båda de här molekylerna.

**[69:26 - 69:30]**  Annars är de alltid antingen eller.

**[69:30 - 69:33]**  också en kraftig produktion i det här stadiet.

**[69:33 - 69:39]**  Föredrar nytta av den här lyckade rekommendationen av betakedjan.

**[69:39 - 69:43]**  Därefter så kommer alfakedjan och det arrangeras.

**[69:43 - 69:47]**  Och om det också lyckas så kommer cellen att ha

**[69:47 - 69:51]**  en riktig T-cellsreceptor med en alfahand betakedja på sin yta.

**[69:51 - 69:55]**  Och även Cd4 och Cd8.

**[69:55 - 70:00]**  Och den här cellen kommer sedan att pröva sin tid.

**[70:00 - 70:07]**  T-cellsreceptor mot de olika MHC1 och MHC2-molekyler

**[70:07 - 70:12]**  som uttrycks på epitelceller i kortext.

**[70:13 - 70:16]**  Och om den här cellen.

**[70:16 - 70:22]**  Nu ser vi att det här är en av alla de celler som testas mot MHC-molekylerna i kortex.

**[70:22 - 70:25]**  Den här cellen har en T-cellsreceptor

**[70:25 - 70:29]**  som råkar känna igen MHC klass 2.

**[70:30 - 70:35]**  Det vet man ju inte innan, vilket det kommer att bli eftersom den bildas helt slumpmässigt.

**[70:35 - 70:38]**  När den då binder till MHC-klass 2

**[70:38 - 70:41]**  så kan också Cd4, som den ju har på sin yta,

**[70:41 - 70:47]**  när den är en dubbelpositiv, binda in till MHC-klass 2-molekyler.

**[70:47 - 70:51]**  Och det ger en signal in i cellen att jag är en sån T-cell

**[70:51 - 70:54]**  som binder till MHC-klass 2-molekyler.

**[70:54 - 70:58]**  Därför liksom, det talar om för den att det CD4

**[70:58 - 71:00]**  den kommer att behöva

**[71:00 - 71:02]**  i sin fortsatta utveckling.

**[71:02 - 71:08]**  Och Cd8 kommer då nedregleras och kommer aldrig mer att uttryckas i den här cellen.

**[71:08 - 71:12]**  Utan den har blivit en singelpositiv CD4-positusen.

**[71:12 - 71:19]**  I ett annat fall så kan vi tänka oss en cell som uttrycker både CD4-CD8 här

**[71:19 - 71:23]**  som istället binder in till MHC-klass 1.

**[71:23 - 71:27]**  Den har en T-cellsreceptor med affinitet för MHC-klass 1 istället.

**[71:27 - 71:30]**  Då är det CD8 som också kommer att binda in

**[71:30 - 71:33]**  till den konstanta delen av MHC-klass 1-molekylerna.

**[71:33 - 71:38]**  Och på det viset får den cellen reda på att den kommer att utvecklas

**[71:38 - 71:40]**  till en CD8-positiv T-cell.

**[71:40 - 71:44]**  Den nedreglerar sitt CD4-uttryck och fortsätter sen sin utveckling.

**[71:44 - 71:50]**  Som en singelpositiv CD8-positiv cell istället.

**[71:54 - 72:00]**  Den här processen när de dubbelpositiva T-cellerna binder in

**[72:00 - 72:03]**  till kroppseget MHC i kortexitimus.

**[72:03 - 72:06]**  Det kallas för positiv selektion.

**[72:06 - 72:10]**  Det som händer här är att man testar att T-cellens

**[72:10 - 72:18]**  T-cellsreceptor verkligen kan binda till de MHC-molekyler som finns i den kroppen

**[72:18 - 72:20]**  där den befinner sig i.

**[72:20 - 72:23]**  Eftersom det här bildandet av T-cellsreceptorerna

**[72:23 - 72:25]**  har ju varit helt slumpmässigt.

**[72:25 - 72:30]**  Så det kommer att bildas en massa väl fungerande T-cellsreceptorer

**[72:30 - 72:34]**  som inte kan binda till de MHC-molekylerna

**[72:34 - 72:36]**  som just den här personen uttrycker.

**[72:36 - 72:38]**  Det vet vi ärver MHC från mamma och pappa.

**[72:38 - 72:42]**  Det finns tre klasser av MHC-klass 1.

**[72:42 - 72:44]**  Det finns tre typer av MHC-klass 2

**[72:44 - 72:50]**  som alla uttrycks på ytan av MHC-cellerna i kortex.

**[72:50 - 72:54]**  De celler som kan binda in till de MHC-molekyler

**[72:54 - 73:00]**  som finns tillgängliga, de kommer att överleva i vad som kallas en pussel.

**[73:00 - 73:04]**  Positiv selektion.

**[73:04 - 73:06]**  Och här spelar det inte så stor roll om de binder lite halvtaskigt.

**[73:06 - 73:08]**  Lagom bra eller en väldigt stark bindning.

**[73:08 - 73:10]**  De räddar sina positiva selektioner.

**[73:10 - 73:17]**  Medan de celler som binder väldigt svagt eller inte binder alls

**[73:17 - 73:20]**  till de MHC-molekyler som finns tillgängliga.

**[73:20 - 73:22]**  De kommer att gå i apoktos.

**[73:22 - 73:27]**  Och det är de här cellerna som då går vidare i en positiv selektion.

**[73:28 - 73:30]**  I nästa steg

**[73:30 - 73:32]**  så sker det en negativ selektion.

**[73:32 - 73:35]**  Och den sker i med dollarn.

**[73:35 - 73:38]**  Så cellen som överlever här och tar sig vidare.

**[73:38 - 73:41]**  Den tar sig ner till med dollarn.

**[73:41 - 73:46]**  Där den stöter på den celler som finns i Tymos.

**[73:46 - 73:51]**  Och de här den cellerna presenterar MHC-molekyler.

**[73:51 - 73:55]**  För T-cellerna som gått igenom den positiva selektionen.

**[73:55 - 74:00]**  Men som ni vet så är MHC-molekyler aldrig tomma.

**[74:00 - 74:05]**  Utom i de andra MHC-molekylerna så kommer det att finnas kroppsegna peptider.

**[74:05 - 74:14]**  Och då så vill man här sålla bort de celler som binder alldeles för bra till kroppsegna peptider.

**[74:14 - 74:17]**  Så här har vi istället en negativ selektion.

**[74:17 - 74:22]**  Den här cellen binder in jättefint till en MHC-molekyl.

**[74:22 - 74:24]**  Med någonting kroppsegelt.

**[74:24 - 74:27]**  Kanske en peptid från kollagen till exempel.

**[74:27 - 74:30]**  Sådana celler kan vi inte ha i kroppen.

**[74:30 - 74:34]**  orsakar autoimmuna sjukdomar när de reglerar för våra kroppsegna proteiner.

**[74:34 - 74:42]**  Så om de binder väldigt starkt så kommer de igen att dö i apoptos.

**[74:42 - 74:48]**  Medan de som binder lite lagom svagt, vi har kallat det här för moderat bindningsstyrka.

**[74:48 - 74:54]**  De räddas även i den här negativa selektionen och kan gå vidare.

**[74:54 - 75:00]**  Och de kommer då utvecklas antingen till vad vi kallar en vanlig t-sätt.

**[75:00 - 75:04]**  En sådan som kommer att reagera på främmande antigener.

**[75:04 - 75:10]**  Och då bilda effektorkällor som bekämpar en infektion till exempel.

**[75:10 - 75:14]**  Eller till någonting som kallas för regulatoriska t-celler.

**[75:14 - 75:16]**  T-reg kallas de här.

**[75:16 - 75:22]**  Och det är då de cellerna som binder bäst av de som klarar den negativa selektionen.

**[75:22 - 75:27]**  Så har T-regs de som utvecklas till T-regs den starkaste bindningen.

**[75:27 - 75:30]**  Vi ska se lite mer på det alldeles strax.

**[75:30 - 75:32]**  Som binder lite svagare.

**[75:32 - 75:36]**  Kommer att utvecklas till vad vi kallar för vanliga effektor-T-celler.

**[75:36 - 75:40]**  Och det är väldigt, väldigt få celler

**[75:40 - 75:45]**  som klarar sig igenom både den positiva och den negativa selektionen.

**[75:45 - 75:48]**  Man har räknat ut att det är ungefär två procent av cellerna.

**[75:48 - 75:51]**  Väldigt många faller bort här för att de binder inte alls

**[75:51 - 75:53]**  till m och c-molekylerna.

**[75:53 - 75:54]**  Här ska vi visa.

**[75:54 - 75:57]**  Medan också väldigt många faller igenom här.

**[75:57 - 75:59]**  De binder för bra.

**[76:00 - 76:03]**  Smalt affinitetsband.

**[76:03 - 76:07]**  Som gör att cellerna klarar både positiv och negativ selektion.

**[76:10 - 76:13]**  Det här är en bild från ett musexperiment.

**[76:13 - 76:17]**  Som också illustrerar vad som händer med T-cellerna.

**[76:17 - 76:21]**  Som har receptorer med olika affinitet.

**[76:21 - 76:24]**  Det här är då ett genmanipulerat djur.

**[76:24 - 76:27]**  Som bara har ett antal olika.

**[76:27 - 76:29]**  Jag tror det är åtta stycken.

**[76:29 - 76:30]**  Olika T-celler.

**[76:30 - 76:32]**  Celsiuscellsreceptorer överhuvudtaget.

**[76:32 - 76:34]**  Och de har olika T-cellsreceptorer.

**[76:34 - 76:40]**  De har då olika affinitet för ett enda antigen.

**[76:40 - 76:44]**  Som uttrycks i T-cellerna.

**[76:44 - 76:46]**  Det finns naturligtvis många andra antigen också.

**[76:46 - 76:50]**  Men de här T-cellsreceptorerna känner bara igen en enda sak.

**[76:50 - 76:54]**  Och de har då olika hög affinitet för det här antigenet.

**[76:54 - 76:58]**  Det som händer med de olika T-cellerna.

**[76:58 - 77:00]**  är då att de är lända.

**[77:00 - 77:02]**  Högstaffenitet.

**[77:02 - 77:04]**  Någorlunda bra. De känner igen antingen

**[77:04 - 77:06]**  men med en ganska dålig låg

**[77:06 - 77:08]**  affinitet.

**[77:08 - 77:12]**  De undviker då att försvinna i den negativa selektionen.

**[77:12 - 77:14]**  Utan de räddas vidare.

**[77:14 - 77:20]**  Och kommer att utvecklas till vanliga T-celler.

**[77:20 - 77:22]**  Conventional t-cells på engelska.

**[77:22 - 77:26]**  De har då låg affinitet på sin T-cellsreceptor.

**[77:26 - 77:30]**  De som har en lite högre affinitet.

**[77:30 - 77:31]**  De kommer också överleva.

**[77:31 - 77:37]**  Men de kommer då att utvecklas till regulatoriska T-celler istället.

**[77:37 - 77:44]**  Och de här källorna som har en än högre affinitet för samma antigenställning som anträffar på ett tynus.

**[77:44 - 77:49]**  De kommer då att försvinna i den negativa selektionen.

**[77:49 - 77:54]**  De har alldeles för bra igenkänning av kroppsegna antigener.

**[77:54 - 77:57]**  Och kan inte tillåtas att komma ut i kroppen.

**[77:57 - 78:00]**  Utan de går då förlorade.

**[78:00 - 78:04]**  I den negativa selektionen.

**[78:04 - 78:08]**  Och de här regulatoriska T-cellerna som bildas.

**[78:08 - 78:16]**  Deras uppgift är sedan att upprätthålla tolerans mot kroppsegna antigener.

**[78:16 - 78:19]**  Vi får en stor tolerans mot kroppsegna antigener.

**[78:19 - 78:24]**  Genom att de T-cellerna som binder starkast vid kroppsegna antigener

**[78:24 - 78:26]**  försvinner helt och hållet.

**[78:26 - 78:30]**  Men den här selektionen är inte 100-procentig.

**[78:30 - 78:34]**  Kommer att slinka igenom en del T-celler ändå.

**[78:34 - 78:36]**  Som känner igen kroppsegna antigener.

**[78:36 - 78:39]**  Då har vi de här regulatoriska T-cellerna.

**[78:39 - 78:51]**  Deras uppgift är att nedreglera aktiveringen på kroppsegna antigener.

**[78:51 - 79:00]**  Det gör de dels genom att minska den antigenpresenterande cellens förmåga att presentera antigener effektivt.

**[79:00 - 79:07]**  Dels genom att utsända olika typer av cytokiner som då trycker ner aktiviteten hos andra t-celler.

**[79:07 - 79:11]**  De här vanliga t-cellerna som har bildats

**[79:11 - 79:19]**  de har en ganska låg affinitet för de antingener som har presenterats i t-celler.

**[79:19 - 79:21]**  Och det är ju då självantigener.

**[79:21 - 79:28]**  Och logiken här är att de kommer då ha en högre affinitet för någonting annat.

**[79:28 - 79:30]**  Till exempel då oroliga celler.

**[79:30 - 79:32]**  Olika typer av smittämnen.

**[79:32 - 79:34]**  Som de kan reagera starkare på.

**[79:34 - 79:38]**  Och gå igång ordentligt och aktiveras av.

**[79:40 - 79:48]**  Så om vi ska försöka sammanfatta den selektion som sker i T-cellerna.

**[79:48 - 79:51]**  Så börjar den i kortex.

**[79:51 - 79:54]**  Där de dubbelnegativa cellerna.

**[79:54 - 80:00]**  Börjar sin rearrangemang av T-cellsreceptorn.

**[80:00 - 80:02]**  En T-cellsreceptor.

**[80:02 - 80:04]**  Och där genomgår positiv selektion.

**[80:04 - 80:08]**  Mot epitelceller i kortex.

**[80:08 - 80:10]**  Där man då testar att T-cellsreceptorn.

**[80:10 - 80:12]**  Som har bildats.

**[80:12 - 80:16]**  Överhuvudtaget kan binda till MHC.

**[80:16 - 80:20]**  Från den här personen.

**[80:20 - 80:22]**  Medan de sedan går vidare till med ullan.

**[80:22 - 80:24]**  Och till den negativa selektionen.

**[80:24 - 80:30]**  Där de T-celler som binder för...

**[80:30 - 80:30]**  Bra.

**[80:30 - 80:32]**  Till kroppseget MHC.

**[80:32 - 80:36]**  Med kroppsegna peptider presenterade för sig.

**[80:36 - 80:37]**  Igen.

**[80:37 - 80:41]**  Då går i apotos i den negativa selektionen.

**[80:41 - 80:45]**  Och de cellerna som försvinner.

**[80:45 - 80:48]**  Både i den positiva och negativa selektionen.

**[80:48 - 80:52]**  De tas då upp och bryts ner av makrofager.

**[80:52 - 80:54]**  Som finns i tynus.

**[80:54 - 80:59]**  Och de här cellerna som då har tagit sig igenom.

**[81:00 - 81:03]**  Både den positiva och den negativa selevisionen.

**[81:03 - 81:07]**  Tillåts att släppas ut i cirkulationen.

**[81:07 - 81:11]**  Och de är då mogna, nämnd naiva T-celler.

**[81:11 - 81:14]**  Det vill säga T-celler som ändå inte stött på sitt antiende.

**[81:14 - 81:21]**  Sen kan man ju fråga sig om alla kroppsegna antingenen verkligen finns i tymus.

**[81:21 - 81:25]**  Det finns ju många som bara produceras i vissa speciella organ.

**[81:26 - 81:27]**  Insulinje till exempel.

**[81:27 - 81:29]**  Ett jättebra exempel på något sådant.

**[81:29 - 81:29]**  Men just

**[81:30 - 81:33]**  i T-mus så har de här

**[81:33 - 81:34]**  den drivcellerna som

**[81:34 - 81:37]**  presenterar antigener

**[81:37 - 81:40]**  vid den negativa selektionen.

**[81:40 - 81:42]**  De har en speciell transkriptionsfaktor

**[81:42 - 81:43]**  som heter

**[81:43 - 81:46]**  AIA-IRE.

**[81:46 - 81:48]**  Auto immun regulator kallas den också.

**[81:48 - 81:51]**  Det är en transkriptionsfaktor som gör

**[81:51 - 81:54]**  att i princip alla gener uttrycks

**[81:54 - 81:55]**  i de här drivcellerna.

**[81:55 - 81:57]**  Och på det viset också

**[81:57 - 82:00]**  kan alla proteiner presentera

**[82:00 - 82:04]**  på MHC-molekylerna i just timus och ingen annanstans.

**[82:06 - 82:10]**  Och selektionen är väldigt, väldigt tajt på T-celler som vi sa.

**[82:10 - 82:14]**  Det var bara några enstaka procent av alla de

**[82:14 - 82:18]**  T-celler som bildas med fungerande T-cellsreceptorer

**[82:18 - 82:20]**  som verkligen släpps igenom.

**[82:20 - 82:23]**  Så det är en mycket, mycket strängare selektion

**[82:23 - 82:26]**  på T-celler än vad det är på B-celler.

**[82:26 - 82:30]**  Det beror på att T-cellerna som

**[82:30 - 82:33]**  styr hela immunförsvaret med sin produktion

**[82:33 - 82:35]**  av cytokiner som sen påverkar

**[82:35 - 82:38]**  andra delar av immunsvaret.

**[82:38 - 82:40]**  Så vi måste vara väldigt stränga

**[82:40 - 82:43]**  just med T-cellerna

**[82:43 - 82:46]**  för att man inte ska dra igång ett immunsvar

**[82:46 - 82:48]**  mot kroppsegna antigener

**[82:48 - 82:52]**  som sen är väldigt väldigt svåra att stänga av igen.

**[82:54 - 82:56]**  Så om vi ska sammanfatta en T-cells liv

**[82:56 - 82:59]**  så kommer T-cellen ursprungligen från

**[83:00 - 83:02]**  genmargen. Då är den ändå inte en T-cell

**[83:02 - 83:04]**  men den är en T-cellspricuracer

**[83:04 - 83:08]**  som vandrar till T-celler.

**[83:08 - 83:10]**  Och i T-celler så sker

**[83:10 - 83:14]**  rekommendationen av T-cellsreceptorgenerna

**[83:14 - 83:16]**  i de omogna T-cellerna.

**[83:16 - 83:18]**  Sen så tar sig

**[83:18 - 83:20]**  den här omogna T-cellen

**[83:20 - 83:22]**  till T-mus

**[83:22 - 83:24]**  och där genomgår den en positiv

**[83:24 - 83:26]**  och en negativ selektion.

**[83:26 - 83:30]**  Och ut kommer då en T-cell som

**[83:30 - 83:32]**  har en T-cellsreceptor

**[83:32 - 83:34]**  som känner igen kroppseget M och C

**[83:34 - 83:36]**  men reagerar väldigt dåligt

**[83:36 - 83:38]**  på kroppsegna peptider.

**[83:40 - 83:42]**  Den blir sedan aktiverad

**[83:42 - 83:44]**  i sin tur av en

**[83:44 - 83:46]**  antigenpresenterande dendritisk cell

**[83:46 - 83:50]**  som aktiverar den naiva T-cellen.

**[83:50 - 83:52]**  Den kommer då att växa till

**[83:52 - 83:54]**  och aktiveras

**[83:54 - 83:56]**  och slutligen differentiera

**[83:56 - 83:58]**  till minnescellen.

**[83:58 - 84:00]**  Den här aktiveringen sker då i

**[84:00 - 84:02]**  sekundära lymfkida organen som lymfnorden,

**[84:02 - 84:06]**  friska plack, mjälte till exempel.

**[84:06 - 84:10]**  Och kommer leda till differentiering av effektorceller

**[84:10 - 84:14]**  till som är antingen CD-8-positiva celler

**[84:14 - 84:17]**  som dödar infekterade celler

**[84:17 - 84:21]**  eller CD-4-positiva celler som då aktiverar

**[84:21 - 84:24]**  andra celler i immunsystemet

**[84:24 - 84:27]**  framför allt genom sin produktion av sydkiner.

**[84:28 - 84:30]**  Och den här attacken mot infektioner

**[84:30 - 84:34]**  den sker då framförallt i perifera organ

**[84:34 - 84:36]**  det vill säga sådana organ

**[84:36 - 84:38]**  som inte är Lyofrida organ

**[84:38 - 84:40]**  utan allting annat utanför

**[84:40 - 84:42]**  immunsystemet centrala organ.

**[84:42 - 84:44]**  Och precis som med B-cellerna

**[84:44 - 84:46]**  så bildas det också

**[84:46 - 84:48]**  minnes-T-celler

**[84:48 - 84:50]**  och deras funktion ska vi titta på lite

**[84:50 - 84:52]**  mer i föreläsningen

**[84:52 - 84:54]**  om immunologiskt minne

**[84:54 - 84:56]**  så kommer de några dagar.

**[85:00 - 85:04]**  Vidare och sammanfatta den här föreläsningen

**[85:04 - 85:08]**  så ska jag också nämna gammaldelta-t-celler för er.

**[85:08 - 85:10]**  Det är en annan typ av t-celler

**[85:10 - 85:14]**  som istället för de alfa och beta-t-cellsrecept

**[85:14 - 85:16]**  som jag pratat om hittills

**[85:16 - 85:18]**  har istället en t-cellsreceptor

**[85:18 - 85:22]**  som består av gamma och deltakedjor.

**[85:22 - 85:24]**  De ser likadana ut

**[85:24 - 85:28]**  i princip, samma uppbyggnad

**[85:28 - 85:30]**  men det är då två andra

**[85:30 - 85:34]**  andra gener som kodar för gammal delta istället för alfabeta.

**[85:34 - 85:40]**  Och de är evolutionärt sett en äldre typ av t-celler, de här gammalda cellerna

**[85:40 - 85:44]**  jämfört med de vanliga alfabetar-t-cellerna.

**[85:44 - 85:48]**  Det finns mycket fler alfabeta än gammaldelta-t-celler.

**[85:48 - 85:52]**  Men framför allt i skinnet och tarmen

**[85:52 - 85:55]**  så är det kanske 5, 10, 15 procent

**[85:55 - 86:00]**  lite beroende på olika individer och olika delar av kroppen.

**[86:00 - 86:04]**  De är gammaldelta t-celler.

**[86:04 - 86:08]**  Och gammaldelta-t-cellerna har betydligt färre vd och j-segment

**[86:08 - 86:12]**  än vad de vanliga alfabetar-t-cellerna har.

**[86:12 - 86:18]**  Men det finns ändå en viss variation mellan de olika gammaldelta t-cellerna.

**[86:18 - 86:24]**  Och precis som alfabeta-t-celler så bildas gammaldelta-t-celler i benmärgen.

**[86:24 - 86:30]**  De rekombinerar sina gammaldeltakedjor i Timus.

**[86:30 - 86:34]**  Och känn ut i vävnaden, framförallt då som vi sa i olika epitel.

**[86:34 - 86:42]**  Och de flesta gammaldelta celler i människa har antingen

**[86:42 - 86:49]**  V-delta-segment, 1 eller V-delta-segment 2 i sin t-cellsreceptor.

**[86:49 - 86:56]**  Och V-delta 1-cellerna de känner igen lipider snarare än pepptider.

**[86:56 - 87:00]**  De här lipiderna presenteras då på M och C-klass 1-liv.

**[87:00 - 87:03]**  Men icke-varierande molekyler.

**[87:03 - 87:06]**  Och kan aktivera V-delt-1-cellerna.

**[87:06 - 87:09]**  De kan också känna igen ytmolekyler på stressade celler.

**[87:09 - 87:14]**  Till exempel infekterade celler eller celler som håller på att omvandlas till cancerceller.

**[87:15 - 87:20]**  V-delta 2-cellerna däremot, de känner då igen olika fosforantigener

**[87:20 - 87:24]**  från producerade som mikrober, men inte våra egna celler.

**[87:24 - 87:29]**  Som igen då presenteras på icke-varierande molekyler som finns på ytan.

**[87:30 - 87:37]**  Oberoende av vilket antingenum känner igen så blir det en väldigt snabb

**[87:37 - 87:40]**  cytotymproduktion och även cytotoxicitet

**[87:40 - 87:44]**  och avdödning av antigenpresenterande celler.

**[87:44 - 87:48]**  När såna här gammal delta-t-celler aktiveras.

**[87:48 - 87:51]**  De vanliga alfabeta-t-cellerna måste genomgå flera dagar av

**[87:51 - 87:54]**  prolyforation och differentiering.

**[87:54 - 87:58]**  Medan gammal delta-cellerna är redo att svara direkt

**[88:00 - 88:02]**  aktiva bara några timmar efter sin aktivering

**[88:02 - 88:05]**  och slå ut de celler som har aktiverat dem.

**[88:08 - 88:12]**  Så om vi ska sammanfatta dagens föreläsning

**[88:12 - 88:14]**  i en enda bild

**[88:14 - 88:17]**  så blir det så här.

**[88:17 - 88:20]**  Den genetiska rekommendationen som vi ser

**[88:20 - 88:25]**  och som vi har pratat mycket om idag, gör att varje individ får en stor

**[88:25 - 88:30]**  pool av B och T-celler med receptorer som har olika antirasistiska

**[88:30 - 88:35]**  specificitet. Och som vi sa så känner ju varje cell igen en enda sak.

**[88:35 - 88:39]**  Och vi har också sett hur självreaktiva celler elimineras

**[88:39 - 88:42]**  under den här utvecklingen av celler.

**[88:43 - 88:47]**  Så slutresultatet av det här blir då

**[88:47 - 88:50]**  en något mindre pool men ändå en stor pool

**[88:50 - 88:56]**  av både B och T-celler som inte känner igen kroppsegna antigener.

**[88:56 - 89:00]**  Och de flesta av de här cellerna kommer faktiskt

**[89:00 - 89:02]**  faktiskt aldrig att stöta på

**[89:02 - 89:06]**  sitt eget antingen som de reagerar mot.

**[89:06 - 89:09]**  Men några enstaka celler kommer göra det.

**[89:09 - 89:12]**  När ett främmande antingen kommer in i kroppen

**[89:12 - 89:15]**  då kommer den här cellen att aktiveras

**[89:15 - 89:19]**  och den kommer att dela sig väldigt många gånger.

**[89:19 - 89:22]**  Så det kommer bildas en hel klon av celler

**[89:22 - 89:25]**  som känner igen samma sak.

**[89:25 - 89:29]**  Och de kommer sen också att differentiera

**[89:29 - 89:30]**  till effektuellt

**[89:30 - 89:34]**  celler som kan eliminera det här antigenet.

**[89:34 - 89:36]**  Var det nu kan vara ett virus eller en bakterie eller så vidare.

**[89:36 - 89:40]**  Det här kallas för klonal selektion.

**[89:40 - 89:44]**  Just det, av alla de här olika klorna som har bildats

**[89:44 - 89:48]**  så är det bara vissa som verkligen kommer att aktiveras.

**[89:48 - 89:52]**  De cellerna som har visat sig behövas

**[89:52 - 89:54]**  kommer då expandera till en hel klon.

**[89:54 - 89:58]**  Därav namnet klonal selektion.

**[90:00 - 90:03]**  Det är någonting som ni ska komma ihåg från den här föreläsningen.

**[90:03 - 90:09]**  Så är det dels hur specialiteten uppkommer hos biotekcellerna.

**[90:09 - 90:13]**  Det är genom rekombination av genfragment,

**[90:13 - 90:18]**  den oprecisa sammanfogningen av de här olika genfragmenten

**[90:18 - 90:23]**  och kombinationen av de två olika proteinerna,

**[90:23 - 90:27]**  lätta tunga kedjan eller alfa och betakedjan i t-cellerna.

**[90:28 - 90:30]**  Det här ger receptorer män.

**[90:30 - 90:34]**  Väldigt många olika specificiteter.

**[90:34 - 90:36]**  Utvecklingen av B-cellerna sker i benmärgen enbart

**[90:36 - 90:44]**  medan T-cellerna utvecklas både i benmärgen och i temos.

**[90:44 - 90:48]**  Och lymfocyter med förmåga att känna igen kroppsegna molekyler.

**[90:48 - 90:52]**  De rensas bort i någonting som kallas för negativ selektion.

**[90:52 - 90:54]**  Både B-celler och T-celler.

**[90:54 - 91:00]**  Det här leder då till tolerans mot den egna vävnaden.

**[91:00 - 91:07]**  systemet inte kommer att binda till våra egna antigener och på det viset orsaka autoimmun sjukdom.

**[91:07 - 91:15]**  Det var det hela för idag. Vi kommer att höras igen snart i föreläsningen om immunologiskt minne.

**[91:15 - 91:17]**  Har det gått till dess?