--- source: Gabriels anteckningar lecture: Farmakologiska receptorer block: 1 --- # Farmakologiska receptorer Farmakologiska receptorer - ​ Översikt - Receptorer är mottagarstrukutrer (av protein) som binder in ligander, även kallas “first messengers” (samlingsnamn för många olika typer av substanser). Vissa receptorer för vidare information IC via second messenger. - Det finns två typer av receptorer, cellmembranbundna och intracellulära - Receptorer kan integreras med varandra (oberoende av typ), t,ex slå sig samman (t.ex ryanodinreceptor-kanal + DHP i muskelcellens SR). # Cellmembranbundna receptorer Förankrade i cellmembranet – oftast rörliga ### Metabotropa receptorer Påverkar cellaktiviteten via signalerings-kaskad - ​ T.ex G-proteinkopplade receptor Har extracellulär domän - Ligand binder till receptorens extracellulära domän → receptorn ändrar konformation → G-proteinet aktiveras genom att byta GDP mot GTP → aktiverat G-protein startar en signaleringskaskad i cellen → GTP hydrolyseras tillbaka till GDP → signalen avslutas. ### Jonotrop receptor ligandstyrd jonkanal - ​ Receptor som också är en jonkanal! - ​ Ligandbindning inducerar konformationsändring där jonotrop receptorn öppnar upp jonkanalen - ​ T.ex GABAA → 2st GABA binder in → Cl-kanal öppnas → Cl strömmar passivt in → desensitiseras → stängs - Gemensamt: Liganden binder till EC domän som inducerar konformationsändringar och aktiverar receptorn. ## Intracellulära receptorer Dessa receptorer finns i insidan av cellen och liganden måste drf transporteras in (oftast är liganden fettlöslig→diffusion över membran) Receptorerna är oftast bundna till inhibitoriska proteiner när de är inaktiva. När liganden binder in → inhibotirska proteiner lossnar. ![[image-8f7eb9f9c8f5.png|151x132]] ![[image-8df4692b737b.png|149x135]] ![[image-851349e73995.png|136x77]] - Två aktiva proteiner smälter samman → bildar dimer (dimeriseras) → transporteras till cellkärnan och påverkar genuttryck (transkriptionsfaktorer) - IC receptorers effekt är långvariga men tar längre tid, eftersom genuttryck → proteinsyntesen påverkas vilka är tidskrävande processer. - ​ Skillnader mellan membranbundna/IC receptor - Plats: På utsidan av membranet resp. intracellulärt. - Ligand: Stannar på utsidan resp. transporteras till cellkärnan. +​ Olika typer av ligander (oftast hydrofila resp. hydrofoba) - Tar kort tid att få effekter resp. lång tid. - Effekt: Oftast kortvarig resp. långvarig Frågor 1.​ Hur fungerar intracellulära receptorer? Farmakologiska receptorer - ​ Receptorn oftast återvänder till utgångsläget efter väldigt kort period. - ​ Liganderna oftast är reversibla, men få ligander är irreversibla (ovanliga). - Key-and-Lock: Nyckel (ligand) och nyckelhål (receptor) - ​ Vid ligand-receptor interaktion uppstår olika kemiska bindningar. - Bindningar som väte-, van der Waals, hydrofoba krafter mfl. verkar tillsammans och är bakom bindningsstyrkan mellan ligand o receptor. - Receptorer har en ficka med specifika aa som kan orsaka olika typer av kemiska interaktioner. - Liganden måste ha en passande struktur och kemisk uppbyggnad för att kunna “falla ner i receptorn” och få relativt god bindningsstyrka. - ​ Lika löser lika: polära binder polära, opolära binder opolära. - Med lämplig passform och kemiska egenskaper induceras konformationsändring i receptorn. - ​ G-proteinkopplat receptorer - Finns stor affinitet mellan liganden och receptor (ligand “sugs” in). - Ligand binder in → konformationsändring i receptor → (receptor fungerar som GEF, byter ut GDP mot GTP i G-proteinet) → G-proteinet ändrar form, a-subenheten lossnar → a-subenheten påverkar målproteiner såsom spänningskänsliga kanaler. - Så aktiveras G-proteinkopplade receptorer, såsom GABAB - När GTP hydrolyseras återgår G-protein till inaktivt tillstånd. - ​ Väldigt många olika system i kroppen utnyttjar receptorer - Neurotransmission ![[image-f9b172a930e9.png]] - ​ Aktionspotential → Vesiklar med ligander frisätts till målreceptor, t.ex till muskler - ​ Elektriska signaler överförs till kemiska. - Endokrina systemet - ​ Endokrina körtlar frisätter hormoner i blodet → hittar slutligen målreceptor. - Immunsystemet - ​ Aktivering av receptorer på immunceller är grunden till att utlösa immunsvar. Farmakologi - ​ Receptorer är därför måltavla inom farmakologi. - ​ Många läkemedel verkar genom att påverka receptorer, hämma/aktiver - Smärt, diabetes, hypertoni osv - ​ Agonister – ligander som binder och stimulerar/aktiverar receptorn - Har förmåga att påverka receptorn → svar induceras - Endogena (från kroppen) substanser som binder receptorer är agonister - ​ ACh, GABA, glutamat, kortisol, serotonin osv. - ​ Endogen substans namnger ofta receptorn, men inte alltid - En agonist kan aktivera receptor som i sin tur hämmar mottagarcellen. - En typ av receptor kan finnas i många olika typer av celler - ​ En agonist kan därmed ge många olika effekter. - ​ Farmakologisk utmaning → biverkningar - Receptorer har oftast olika subtyper. - ​ Agonistens svar kan moduleras via substanser/joner - Många receptorer oftast har flera olika bindningsställen. - Om specifika substanser binder tsm med agonisten påverkas agonistens svar → hämmas eller stimuleras. - Vissa receptorer kan reagera på olika endogena agonister - Vissa receptorer är både ligand- och spänningsstyrda, t.ex NMDA: - ​ Huvudtransmittorn: glutamat - ​ Co-agonist: Glycin eller D-serin (måste binda för kanalöppning). - ​ Spänningsberoende: Depolarisering krävs för kanalöppning ![[image-1ad59cc78610.png]] - ​ Modulerande substanser: Flera endogena och exogena ämnen påverkar receptorn, t.ex alkohol och ketamin (hämmar). Frågor 1.​ Varför är receptorer viktiga inom farmakologi? Varför kan receptorer orsaka farmakologisk utmaning? Vad är agonister? 2.​ Hur moduleras agonisten? Ge exempel. Dos-responskurva - ​ Ett sätt att illustrera relationen mellan effekten när en viss agonist binder till receptor, en enskild effekt från interaktionen studeras. - Kan ske i vitro, försöksdjur, människa - ​ Effekten mäts ständigt i olika punkter av dos/blodkoncentration. - Inga tidspunkter! - ​ Eventuellt uppnås ett fysiologiskt tak trots att receptorerna oftast ej är mättade - Detta beror på fysiologiska begränsningar (såsom maxpuls). - Celler kommer att uppnå maximal respons/effekt med aktivering av bara ett fåtal receptorer, inte alla. - ​ T.ex perifer fatigue i muskler. Trots hög [ACh] EC och tillgängliga AChR kontraheras muskelfibern inte ej pga hög [Pi] IC → en skyddsmekanism mot överansträngning. - Vid denna punkt ger ökad dosering inte ökad respons. - ​ Affiniteten mellan liganden och receptorn samt dosen är avgörande för hur mycket ligand som binds till receptorer → avgörande för effekt. - Ligand med högre affinitet binder mer än ligand mer lägre affinitet. - Ju mer ligander som tillsätts desto mer ligand-receptorkomplex. - Sigmoidal kurva (dos på logartmisk x-axel) - ​ Emax = maximal effekt - S.k efficacy - Ju brantare kurvan är desto mer effekt - ​ Potens är mått agonistens tillslagskraft - Måtten man utgår från oftast är EC50 - ​ Effekten när koncentrationen ger 50 % av maximal effekt. - Ju lägre EC50 desto större potens och vice versa ![[image-eeb7424b163d.png|208x142]] ![[image-eabe17a3fa33.png|213x132]] ![[image-ae48d5faa2b7.png|207x199]] - ​ Låg EC50 → låga doser krävs för att nå 50% av Emax (efficacy) → kurvan ligger åt vänster. Motsatsen gäller för låg potens. - På bilden syns olika agonister med samma efficacy, dock varierar deras potens, där A har högst potens. - ​ Agonister som läkemedel - Många läkemedel är agonister som specifikt stimulerar en receptor eller en grupp av receptorer. - Eftersom olika receptorer har olika affinitet för agonister bör läkemedlet doseras så att endast de önskade receptorerna aktiveras. - ​ Hög dosering kan orsaka att oönskade receptorer stimuleras. - ​ Antagonister - Substanser som binder receptorer och förhindrar aktivering av receptorn genom att (oftast) reversibelt binda in till samma bindningsställe som agonisten kan binda till. - Antagonister kan ha hög affinitet men inducerar ingen konformationsändring i receptorn → ingen effekt. - Många läkemedel är antagonister - ​ Minskar effekten av en agonist (potensen minskar) - T.ex vid överdosering av morfin → morfin-receptorer kan inhiberas av antagonister som “tävlar” med agonisten om bindningsplatser. - Ingen dos-responskurva pga ingen effekt. Frågor 1.​ Varför ritas dos-responskurvan, vilka variabler (x,y) visas i kurvan? 2.​ Be exempel på fysiologiskt tak. 3.​ Vad är efficacy respektive potens?