# Skelettmuskelfysiologi Skelettmuskelfysiologi - ​ Motorisk enhet är den minsta enheten som kontrolleras av CNS - Motoriska enheten innefattar ett α-motorneuron och alla muskelfibrer som neuronet synapsar/innerverar. - Ap i neuronet orsakar alltid kontraktion genom att frisätta transmittorer som depolariserar muskelfibrerna (uppnår ap). - Motoriska enheter är olika stora (kan innervera 5 och upp till 10000 muskelfibrer). - ​ Uppbyggnad av skelettmuskel - Muskelfiber = muskelcell - Muskelcell har flera cellkärnor → multinukleär - Muskelfascikel = bunt av muskelfibrer. - Muskelfibrer = bunt av myofibriller (detta är en speciell sorts cell med mångakärnor) - Myofibriller finns intracellulärt och består av sarkomerer (minsta kontraktila enheten). - ​ Sarkomerer byggs upp av myofilament - Aktin – utgår från Z-diskar - Myosin – förankrad också till Z-diskar via titin (elastiska egenskaper) - ​ Vid depolarisering binder myosintrådarna till aktintrådarna och “drar” dem till sig → kontraktion - ​ Z-trådarna förs närmare varandra (sarkomeren förkortas) - ​ Neuromuskulär synaps - Neuromuskulär synaps är **gigantisk**, med 1000 frisättningsställen (n = 1000) per muskelfiber → enorma mängder transmittorer frisätts! - STOR EPSP, 40-50mV depolarisering, med stor säkert Därför har synapsen hög EPSP på ca +50 mV, ändplattepotential/EPP. - I stort sätt alltid en AP, hög säkerhetsfaktor, pålitlig, det är för att det är så många frisättningsställe - Därmed är det garanterat att uppnå tröskelvärdet i muskelfibern →ap → kontraktion. - Synapsen finns oftast i mitten av muskelcellen och sprids ut mot ändar - ​ Axonen har ledningshastighet på ca 10 m/s, bra för koordination Nikotin = konstgjort agonist - Acetylkolin (ACh) som transmittor - ​ Finns i stora mängder i speciella vesiklar i presynapsen - ​ Orsakar excitation i postsynapsen ![[image-fef60a923b9f.png]] ![[image-ed74afaf6726.png]] ![[image-87a9e2c1c74f.png]] ### Acetylkolinreceptor av nikotintyp på postsynapsen - ​ Jonotrop receptor med 2a, 2b, 1 epsilon subenheter - ​ Kräver bindning av två ACh - ​ Öppnar upp Na/K–kanal - ​ Reverseringspotential 0 mV ### Acetylkolinesteras (AChE) - ​ I CNS avslutas transmissionen via astrocyter. - ​ I neuromuskulära synapser avslutas de via enzymet AChE som bryter ned acetylkolin till → acetyl + kolin. - ​ Tar endast 1 ms → hög säkerhet Frågor 1.​ Vad består en motorisk enhet av och vad är dess funktion? 2.​ Beskriv uppbyggnaden av skelettmuskler och myofilament. 3.​ Varför sker alltid en muskelkontraktion om α-motorneuron aktiveras? 4.​ Var i muskeln finns neuromuskulära synapsen? Vilken transmittor används, vilken receptor har den och hur avslutas transmissionen? ----- # Farmakologisk aspekt Postsynaptiskt Curare = pilgift Curare är en antagonist till ACh i de nikotinerga AChR som hindrar ap i muskelfibrer, neuronet kan ej överföra signal till skelettmuskeln → ingen kontraktion. Dödlig då höga doser påverkar även andningsmuskler. ​Kan användas för relaxation Myasthenia gravis – autoimmun sjukdom där kroppen producerar antikroppar mot AChR → muskelsvaghet ACh-agonister ​Binder & aktiverar nikotinerga AChR → kanalen öppnas → bryts dock inte ned av AChE → ger upphov till desensitisering Används inom intensivvård, initialt leder det till muskelkramper (depolarisering) följt av avslappnad (desensitisering). ### AChE inhibitorer - ​ ACh ansamlas → muskelkramp (initial) → muskelavslappnad (desensitisering) - ​ Reversibla inhibitorer används som behandling mot myasthenia gravis - ​ Irreversibla i krig (nervgaser → död) ![[image-57e303bb0f7e.png]] - ​ Postsynaptiskt finns botulinumtoxin som orsakar protolys av SNARE-proteiner → vesiklar exocyteras ej (lokal förlamning). Frågor 1.​ Ge ex. på postsynaptisk antagonist till neuromuskulära synapsen. 2.​ Vad är effekten av AChR-agonister, AChE inhibitorer, varför? 3.​ Vad orsakar botulinumtoxin, varför? Utveckling hos myocyter - ​ Omogen muskelcell - Bildas genom att flera myoblaster fuserar/smälter samman för att bilda en multinukleär muskelcell/muskelfiber (myocyt) - Uttrycker många nikotinerga AChR som har y-subenhet istället för epsilon. - När axon kommer fram, omvandlas y- till e-subenheter. - I början innerveras varje muskelfiber av flera a-motorneuroner (konkurrens), sedan bildas en stor synaps med en a-motorneuron. - ​ Perifier nervskada - Axonet degeneras. - Orsakar att AChR omvandlas till omogna AChR med y- istället för e-subenheter och uttrycks i större mängder över hela fiber. - Gamma har högre affinitet till ACh och kan reagera på “bakgrundsnivåer” av ACh. - ​ Uttrycket av AChR ger alltså axonet möjlighet att växa ut igen. - Om axonet hittar rätt - ​ Motorneuronet innerverar så många muskelfibrer som möjligt (viktig för neuronets överlevnad) - ​ Neuromuskulära synapser återbildas → AChR mognar. - Om axonet ej hittar rätt - ​ Motorneuronet degenereras (kräver faktorer av muskelcellen för överlevnad) Frågor 1.​ Beskriv en omogen muskelcell, hur den bildas och hur den mognar. 2.​ Vad händer vid en perifier nervskada? Kontraktion - ​ ACh binder till AChR → aktionspotential i 1 ms → Ca2+-inflöde → myosin binder och “drar” aktin → kontraktion ![[image-7f5a436d98e8.png]] ![[image-7a974e286497.png]] - ​ Sarkoplasmatiska retikulum (SR) - Membranomsluten organell som finns längs T-tubuli (inbuktningar i muskelcellen) - SR lagrar Ca2+, större [Ca2+] än i cytosolen (men ej högre än EC). - SR har följande strukturer - ​ SERCA: Ca2+-pump (ATP) som ständigt pumpar in Ca2+ - ​ Ryanodinreceptor-kanal: Spänningsstyrd Ca2+-kanal - ​ Speciell DHP: DHP egentligen är spänningstyrd Ca2+-kanal men i muskler är den fysiskt bunden till ryanodinreceptor och fungerar som spänningssensor som mekaniskt öppnar/stänger ryanodinreceptor-kanaler utifrån spänningen - Vid ap → DHP öppnar ryanodinreceptor-kanal → Ca2+ flödar ut från SR till cytoplasman → myosin binder aktin → kontraktion. - Skiljer mellan hjärtmuskel och skelettmuskel. - ​ Myosin-aktin-cykeln - Aktinfilamentet är spiralformad aktinmonomerer (“proteinkulor”), där varje proteinkula har ett bindningsställe för myosin. - ​ Spiralformen är viktig så myosin inte krockar med varandra. - Bindningsställen för myosin i aktinfilamentet är dock blockerade av tropomyosin → steriskt hinder. - Vid hög IC [Ca2+] binder Ca2+ till troponin som fysiskt flyttar bort tropomyosin → bindningsstället synliggörs. 1.​ Myosin antar högt energitillstånd – genom att hydrolysera ATP till ADP + Pi som binds till myosinet. 2.​ Myosin binder aktin – när bindningsstället blottas kan myosinarmen som är i ett högt energitillstånd binda aktin. 3.​ Myosin “nickar” aktin – Pi lossnar vilket frigör energi som drar aktinfilamentet mot sarkomerens mitt, ADP-lossnar 4.​ ATP binder till myosinarmen → Myosinets affinitet till aktin minskar → släpper loss aktin och antar lågt energitillstånd. 5.​ Kan hydrolysera ATP → högt energitillstånd, hög affinitet till aktin → binder in osv - Cykeln upprepas så länge hög IC [Ca2+] finns och tillgång till ATP. Frågor 1.​ Vad orsakar en muskelkontraktion? Vad är SR, var finns den, hur bidrar den till kontraktionen? 2.​ Beskriv myosin-aktin-cykeln. ![[image-f5629fc596b7.png]] Kontraktion - ​ [Ca2+] sjunker IC pga SERCA-pumpar → relaxerar muskeln - ​ Om inget ATP finns i skelettmuskeln förblir myosin bunden till aktin → kontraherad muskel, kramp. - ATP sänker myosinets affinitet till aktin. - Händer vid död → likstelhet. - Levande muskelceller har skyddsmekanismer mot detta. - ​ Muskelstyrkan är proportionell mot mängden aktiva aktin-myosin bindningar (korsbryggor). - ​ Ökad antal parallellkopplad sarkomerer (t.ex styrketräning) → styrka - ​ Ökad antal seriekopplade sarkomerer (t.ex stretching)→ flexibilitet/större dynamik. - ​ Relationen mellan sarkomerens längd och kraftutveckling - Optimal längd = maximal styrka - ​ Optimal överlapp mellan aktin & myosin → maximal aktin-myosin-bindningar → maximal styrka - För korta (kontraherad) sarkomerer - ​ Aktin överlappar → vissa bindningsställen blockeras - ​ Även myosintrådarna stöttar på varandra eller Z-disk - För långa sarkomerer - ​ Minskad antal aktin-myosin-bindningar (aktin & myosin överlappar mindre) - ​ Relationen mellan kraftutveckling och kontraktionshastighet - Låg hastighet = mer kraft - Hög hastighet = mindre kraft - Isometrisk kontraktion (ingen hastighet = maximal kraft) - Relationen beror på att vid hög kontraktionshastighet hinner inte alla myosinarmar i sarkomererna binda aktin samtidigt eftersom vissa just har just släppt eller håller på att binda igen. - Låg hastighet → fler myosinarmar genererar kraft tillsammans. ![[image-b9317cecdb9d.jpeg]] ![[image-002c91e1ef10.png]] - ​ Excentrisk kontraktion - Maximal kontraktion/aktin-myosinbindningar men muskeln förlängs ändå - excentrisk kontraktion - Excentrisk kontraktion genererar högst kraftutveckling (mer än isometrisk också) pga ökad tension (maximal passiv & aktiv tension)! - ​ Aktiv tension = aktin-myosinbindningar - ​ Passiv tension = muskelfibrer sträcks, förlängning - Maximal tension = maximal kraftutveckling - För hög tension (excentrisk kontraktion) kan orsaka skador i Z-diskarna i enstaka myofibriller eller även många muskelfibrer. - Träningsvärk beror på dessa skador och den efterföljande inflammationen som leder till reparation och muskeltillväxt. - ​ Högre belastning aktiverar fler myosinfilament. - Vid viloläge är myosinarmar “infällda”/”otillgängliga” - Vid ökad spänning/tension (passiv eller aktiv) övergår fler och fler myosinarmar från infällda till aktiva som kan binda in aktin. - Det finns en automatisk inbyggd rekrytering av myosinarmar utifrån ökning på spänning. - ​ Elasiticitet - Vid kontraktion är muskeln mindre elastisk. - Ca2+ minskar även titins elasticitet - ​ Praktiskt för att förankra myosin medan aktin dras - Stretching bör därför göras när musklerna är avslappnade. Frågor 1.​ Hur stoppar en muskelcell kontraktion i rätt tid? Vad är likstelhet? 2.​ Vad avgör muskelstyrkan? Hur kan muskelns dynamik resp. styrka öka? 3.​ Vad är relationen mellan sarkomerens längd och kraftutveckling, varför? 4.​ Vad är relationen mellan kontraktion hastigheten och kraftutveckling, varför? 5.​ Varför har excentrisk kontraktion maximal kraftutveckling? 6.​ Vad orsakas träningsvärk av? 7.​ Vad menas med "inbyggd rekrytering av myosinarmar” i muskelcellen? 8.​ Varför bör stretching göras när musklerna är avslappnade? Nervsystemets inflytande - ​ Nervsystemet kan reglera kontraktionsstyrkan i motorisk enhet-nivå (ej enskilda muskelfibrer) via två mekanismer. - ​ Summation ![[image-7625eabd7d55.png]] - Ökad frekvens av ap översätts till ökad kontraktionsstyrka. - Det beror på att IC Ca2+ inte hinner pumpas tillbaka till SR i samma takt som ryanodinreceptor-kanaler släpper Ca2+ ut till IC - ​ Eftersom upprepade ap ger muskeln inte möjligheten att relaxera till följd av hög frekvens av ap. - ​ Maximal summation = maximal kontraktion → [Ca2+] IC hålls hög → tropomyosin blockerar ej aktinsbindningsställen → maximal aktin-myosin-bindning - Effekten av summationen börjar när perioden mellan två på varandra ap är max 200 ms. - ​ 5 Hz (5 ap/s) - Summationen uppnår maximum vid 20 ms (50 Hz) - Motorneuronen arbetar mellan 5-50Hz. - ​ Rektyrering - I en muskel finns oftast stora mängder motoriska enheter, dessa kan samarbeta – rekrytering - Motoriska enheterna har olika egenskaper (både muskelfibrer och a-motorneuroner). - Rekryteringen sker på ett förutsatt sätt, utifrån enheternas egenskaper. - Det finns tre typer av motoriska enheter - ​ S (Slow) - Motorneuronet har lägst tröskel → högst excitabilitet - Muskelfibrerna uthålliga men genererar låg kontraktionsstyrka/kraft. - ​ FR (Fast, fatigue resisting) - Egenskaper mellan S & FF. - ​ FF (Fast, fatigue) - Motorneuronet har högst tröskel → lägst excitabilitet - Muskelfibrer är explosiva (hög kontraktionsstyrka), ej uthålliga - Skillnaderna beror på myosin, enzymer, metabolism mm. - Summation av olika typer är olika - ​ S – Orkar länge - ​ FF – Kontraktionsstyrkan avtar efter 1-2 min trots summation (fatigue, läs nedan). - Ordning typerna aktiveras i ![[image-48ae977e1db8.png]] ![[image-33b296507317.png]] 1.​ S – Låg kontraktion vid lätt arbete 2.​ FR – Medel kontraktion 3.​ FF – Maximal - Rekryteringsordningen är programmerad i ryggmärgen. - ​ Tidigare typer stängs inte av när nya läggs till. - ​ Fatigue - Muskeltrötthet där kontraktionstyrkan minskar trots aktiverad muskel - Perifer fatigue - ​ Beror huvudsakligen på ökad ATP-hydrolys. Hög IC [Pi] hämmar ryanodinreceptor-kanaler → minskad [Ca2+] IC → tropomyosin täcker bindningsstället → ↓ myosin-aktinbindningar. - ​ Skyddsmekanism mot likhetskramp - ​ Perifer fatigue beror på muskelns fysiologiska begränsningar → kan drf inte påverkas. - ​ Kontraktionsstyrkan minskar men inte ap-frekvensen i EMG. - Central fatigue - ​ Frekvensen ap sjunker parallellt med kontraktionsstyrkan, i EMG. - ​ Beror på motorneuronet, börjar med maximal ap-frekvens och sjunker med tiden - Motorneuronets excitabilitet sjunker & inhibitionen ökar - Ökad muskelaktivitet → ökad laktatnivåer → låg pH → aktivering av pH-känsliga smärtafferenter som skickar inhibitoriska signaler till motorneuronet - ​ Kan “påverka” genom att excitera a-motorneuronet mer. Frågor 1.​ Hur kan nervsystemet reglera muskelkraft? 2.​ Vad menas med fatigue? Vilka två typer finns? Muskeltillväxt - ​ Initieras av excentrisk kontraktion → små mikroskador i sarkomerer → inflammatorisk respons (makrofager invaderar) → cytokiner & tillväxtsfaktorer frisätts → signalerar åt cellen för proteinsyntes och aktivering av stamceller → satellitceller prolifererar och differentierar till myoblaster och smälter samman, med muskelcellen → ökad produktion (pga ökad antal kärnor) av sarkomerer (inkorporeras parallellt) och myofibriller → muskeltillväxt, hypertrofi (ökad tvärsnittsarea)! Frågor 1.​ Hur går muskeltillväxten till? ![[image-0c6403ebe86d.png]]