--- föreläsare: Martin Lidell tags: - biokemi - glykogen - anteckningar date: 2025-12-03 --- ## Översikt - Cori-cykeln illustrerar hur muskler och lever samarbetar: muskler frisätter laktat som levern omvandlar till nytt glukos. - Kroppens energireserver: - triglycerider i fettväv ≈ 83 % - proteiner ≈ 15 % (nedbrytning medför muskelförlust, inget önskat lager) - glykogen ≈ 0,9 % i muskler och 0,3 % i lever - Glykogen binder vatten och är därför betydligt mindre energitätt än fett (≈7× skillnad). - Hjärnan kräver kontinuerlig glukostillgång i normalläge. --- ## Struktur och byggstenar - Glykogen består av glukos kopplat via 𝛼-1,4-bindningar med 𝛼-1,6-förgreningar var 8–12:e enhet. - Kedjorna byggs och bryts vid de icke-reducerande (4′) ändarna; den reducerande (1′) änden sitter kovalent fast i glykogenin. - Hydrolys klyver 𝛼-1,6-bindningar i grenpunkter. - Fosforylys (med oorganiskt fosfat) klyver 𝛼-1,4-bindningar och lämnar glukos-1-fosfat. --- ## Glykogenolys – översikt 1. **Fosforylys:** glykogenfosforylas spjälkar glukos-1-fosfat från icke-reducerande ändar. 2. **Remodellering:** debranching-enzymet flyttar förgreningar så att fler enheter blir åtkomliga. 3. **Isomerisering:** fosfoglukomutas konverterar glukos-1-fosfat till glukos-6-fosfat. ![[Pasted image 20251203104011.png]] När fyra glukosenheter återstår före en gren tar steriska hinder stopp för fosforylaset. Utan remodellering hade endast cirka en tredjedel av glykogenlagret varit åtkomligt. ### Debranching-enzymet ![[Pasted image 20251203104338.png|200]] - Har två aktiviteter. Transferasdelen flyttar en trimer av glukos från en kort gren till en längre intilliggande kedja. - Den sista glukosen i förgreningen klyvs genom 𝛼-1,6-glukosidasaktivitet och lämnar som fritt glukos (övriga enheter lämnar som glukos-1-fosfat). ### Fosfoglukomutas ![[Pasted image 20251203104752.png|300]] - Flyttar fosfatet från C1 till C6 via ett fosforylerat enzymintermediat. - Reaktionen är reversibel, kräver inget ATP och ger glukos-6-fosfat som kan gå vidare till glykolys, pentosfosfatvägen eller gluconeogenes. ### Glukos-6-fosfatas - Glykogen byggs och bryts ner i cytosolen, men glukos-6-fosfatas finns i ER-membranet i lever och njure. - Enzymet omvandlar glukos-6-fosfat till fritt glukos, som lämnar cellen via GLUT2. Detta är ett centralt steg i både glykogenolys och glukoneogenes. --- ## Glykogensyntes – fyra huvudsteg 1. **Aktivering:** glukos-1-fosfat + UTP → UDP-glukos + PPi via UDP-glukospyrofosforylas; PPi hydrolyseras och driver reaktionen framåt. 2. **Initiering:** glykogenin autokatalyserar addition av glukos (från UDP-glukos) på en tyrosinrest tills en primer på minst fyra enheter bildats. 3. **Elongering:** glykogensyntas binder UDP-glukos till icke-reducerande ändar genom 𝛼-1,4-bindningar. 4. **Förgrening:** branching-enzymet flyttar 6–7 glukoser från en lång kedja och skapar en 𝛼-1,6-förgrening cirka fyra enheter bort från befintlig gren. Grenpunkter kan inte placeras för tätt. ![[Pasted image 20251203110550.png]] --- ## Regleringsprinciper Nyckelenzymer: glykogenfosforylas (nedbrytning) och glykogensyntas (uppbyggnad). Reglering sker via: - allosteri (energinivåer i cellen) - reversibel fosforylering styrd av hormoner - Ca²⁺-beroende aktivering vid muskelarbete ![[Pasted image 20251203112517.png|300]] Glykogenfosforylas växlar mellan två konformationer: - **R-state (a-formen):** aktiv, stabiliseras av fosforylering. - **T-state (b-formen):** mindre aktiv, stabiliseras av defosforylering och vissa ligander. ### Lever vs. muskel - **Levern** prioriterar blodglukos. Glukagon aktiverar fosforylas. När glukosnivån stiger binder glukos allosteriskt och gynnar T-state → nedbrytning stoppas. - **Muskeln** använder glykogen för egen ATP-produktion och reagerar inte på glukosnivåer. AMP (lågt energiläge) aktiverar fosforylas, medan högt ATP och/eller glukos-6-fosfat hämmar. --- ## Reglering av glykogensyntas - Den defosforylerade formen är mest aktiv (motsatsen till fosforylaset). - Minst tre fosforyleringsställen bidrar till finjustering; flera kinaser deltar (PKA, GSK3 m.fl.). - Glukos-6-fosfat är en stark allosterisk aktivator och speglar cellens glukostillgång. ![[Pasted image 20251203113615.png|200]] --- ## Hormoner - **Insulin:** frisätts från pankreas β-celler vid högt blodglukos, stimulerar glykogensyntes och defosforylering via fosfataser. - **Glukagon:** frisätts från α-celler vid lågt blodglukos, verkar främst på levern och stimulerar glykogenolys + glukoneogenes. - **Adrenalin (epinefrin):** produceras i binjuremärgen från tyrosin, förbereder muskler för akut arbete genom att mobilisera glykogen. --- ## Hormonella signalvägar ![[Pasted image 20251203114330.png]] 1. Hormon (glukagon/adrenalin) binder receptor. 2. Adenylatcyklas höjer [cAMP]. 3. Protein kinas A (PKA) aktiveras och fosforylerar nedströms mål. 4. Fosforylaskinas aktiveras och omvandlar glykogenfosforylas b → a. ### Fosforylaskinas och Ca²⁺ - Har katalytiska och reglerande subenheter (calmodulin-lika enheter binder Ca²⁺). - Ca²⁺ från muskelsammandragning kan delvis aktivera fosforylaskinas även utan hormon, vilket kopplar muskelarbete till glykogenolys. ### Proteinfosfatas 1 (PP1) - Tar bort fosfatgrupper från glykogenfosforylas, fosforylaskinas och glykogensyntas. - Insulin aktiverar PP1 → stoppar nedbrytning och stimulerar syntes. - Glukagon och adrenalin hämmar PP1 via PKA-medierade mekanismer → bibehåller fosforylerade (aktiva) nedbrytningsenzymer. ### GSK3 och insulin - GSK3 (glykogensyntaskinas) fosforylerar glykogensyntas och gör det mindre aktivt. - Insulinaktiverad PKB/Akt fosforylerar och hämmar GSK3 samt stimulerar PP1. - Resultatet blir defosforylerat (aktivt) glykogensyntas och defosforylerat (inaktivt) glykogenfosforylas. ![[Pasted image 20251203114930.png]] ![[Pasted image 20251203115628.png]] Glukagons primära målorgan är levern, medan adrenalin framför allt riktar sig till muskler. --- ## Sammanfattning ![[Pasted image 20251203115653.png]] ### Glykogenolys – viktiga enzymer - Glykogenfosforylas - Debranching-enzym (transferas + 𝛼-1,6-glukosidas) - Fosfoglukomutas - Glukos-6-fosfatas - Protein kinas A - Fosforylaskinas - Proteinfosfatas 1 ### Glykogensyntes – viktiga enzymer - Hexokinas/Glukokinas - Fosfoglukomutas - UDP-glukospyrofosforylas + oorganiskt pyrofosfatas - Glykogenin - Glykogensyntas - Branching-enzym - Protein kinas A - Glykogensyntaskinas (GSK3)