vault backup: 2026-01-19 14:08:41
All checks were successful
Deploy Quartz site to GitHub Pages / build (push) Successful in 5m15s
All checks were successful
Deploy Quartz site to GitHub Pages / build (push) Successful in 5m15s
This commit is contained in:
@@ -0,0 +1,720 @@
|
||||
# Tarmens skydd Malin J HT25.pdf
|
||||
|
||||
**OCR Transcript**
|
||||
|
||||
- Pages: 30
|
||||
- OCR Engine: pymupdf
|
||||
- Quality Score: 1.00
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 1
|
||||
|
||||
Tarmens
|
||||
skyddsfunktioner
|
||||
LPG002
|
||||
Malin Johansson, Professor
|
||||
Institutionen för Biomedicin
|
||||
malin.johansson@medkem.gu.se
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 2
|
||||
|
||||
Kroppens utsida skyddas
|
||||
Slemhinnorna:
|
||||
Mucus (slem), epitel, immunsystem
|
||||
Huden:
|
||||
Döda keratiniserade celler
|
||||
Created with BioRender.com
|
||||
Hud
|
||||
~ 1,5 m2, flera lager döda celler
|
||||
Tarm
|
||||
~ 32 m2, enkelt levande cellager
|
||||
Luftvägar
|
||||
~ 2 m2 luftvägar, 75 m2 lunga (sväljs ner)
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 3
|
||||
|
||||
Vad behöver vi skydd mot?
|
||||
Exogena ämnen (svälja + andas in):
|
||||
Föda, mediciner, miljöprodukter och partiklar och mikroorganismer
|
||||
Endogena produkter:
|
||||
Saltsyra, bikarbonat, galla, digestionsenzymer, mekanisk kraft
|
||||
Samexsisterande:
|
||||
Tarmens normala mikrobiota
|
||||
Created with BioRender.com
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 4
|
||||
|
||||
Slemhinnans skyddslager
|
||||
Mucusbarriär (slem), strukturellt skydd
|
||||
med antimikrobiella ämnen
|
||||
Epitelbarriär, täta cellinteraktioner
|
||||
Immunsystemet, medfött och adaptivt
|
||||
Lumen (utsida)
|
||||
Created with BioRender.com
|
||||
Mukosa (insida)
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 5
|
||||
|
||||
Epitelytan
|
||||
Tunntarm
|
||||
Kolon
|
||||
Enterocyter
|
||||
Gobletceller/bägarceller
|
||||
Panethceller (tunntarm)
|
||||
Enteroendokrina celler
|
||||
Tuftceller
|
||||
Differentierar och
|
||||
förnyas på ca 2-4
|
||||
dagar
|
||||
Differentierar
|
||||
och förnyas på
|
||||
ca 3-5 dagar
|
||||
Vätskeabsorption
|
||||
Vätskeutsöndring
|
||||
Differentiering
|
||||
styrs via olika
|
||||
transkriptions-
|
||||
faktorer
|
||||
Magsäck
|
||||
Fundus Corpus Antrum
|
||||
stamceller
|
||||
Differentierar och
|
||||
förnyas på ca 3
|
||||
dagar
|
||||
stamceller
|
||||
stamceller
|
||||
Parietalceller, avger saltsyra
|
||||
Huvudceller (chief cells), avger pepsinogen
|
||||
Enteroendokrina celler, avger hormoner
|
||||
Yt- och halsceller, utsöndrar mucus
|
||||
Enterocyter
|
||||
Gobletceller/bägarceller
|
||||
Enteroendokrina celler
|
||||
Tuftceller
|
||||
”Kryptbotten celler”
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 6
|
||||
|
||||
Epitelceller
|
||||
Wiki
|
||||
Ett stabilt och ”tätt” cellager
|
||||
Transport
|
||||
Diffusion – hydrofoba molekyler
|
||||
Transport – Hydrofila molekyler (transportörer)
|
||||
Vatten och joner även paracellulärt
|
||||
Created with BioRender.com
|
||||
Focal adhesion
|
||||
(Dynamic sensors)
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 7
|
||||
|
||||
Efflux-transportörer
|
||||
ABCB1 (P-glycoprotein) ATP-beroende drogefflux pump
|
||||
för xenobiotiska ämnen med bred sustratspecificitet
|
||||
ABC (ATP binding cassette) transportörer
|
||||
Transporterar ut upptagna oönskade ämnen
|
||||
(hydrofoba ämnen som lätt absorberas)
|
||||
Mer är 48 gener med olika lokalt uttryck
|
||||
Eliminerar ämnen från slemhinnan till
|
||||
lumen för exkretion
|
||||
Även hydroxyleringring med hjälp av CYP
|
||||
(Cytochrome P450) enzymer, som bidrar till
|
||||
gallsyrasyntesen, gör xenobiotiska ämnen mer
|
||||
vattenlösliga
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 8
|
||||
|
||||
Ett exempel - sitosterol
|
||||
Aktiviteten hos dessa ABC
|
||||
transportörer regleras av gallsyror
|
||||
Ca 50% upptag av
|
||||
kolesterol men 1%
|
||||
av andra steroler
|
||||
Steroler
|
||||
Kolesterol- djur
|
||||
Sitosterol (fytosterol) - växter
|
||||
Mutationer i ABCG5/ABCG8
|
||||
ger sitosterolemi
|
||||
J Lipid Res. 2018 Jul;59(7):1103-1113. doi:
|
||||
10.1194/jlr.R084244
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 9
|
||||
|
||||
Kroppen utsöndrar skyddande och skadliga ämnen
|
||||
• Saltsyra – Magsäck
|
||||
• Bikarbonat – Duodenum
|
||||
• Galla – Tunntarm
|
||||
• Digestionsenzymer – Mun, magsäck, tarm
|
||||
• Antimikrobiella molekyler – Mun, tarm
|
||||
• Mucus - Mun, magsäck, tarm
|
||||
Enzymer
|
||||
Peptider
|
||||
Bakterieaggregerande proteiner
|
||||
Lysozym
|
||||
-klyver peptidoglykan vilket
|
||||
lyserar grampositiva bakterier
|
||||
Olika strukturella grupper ger
|
||||
bactericid funktion
|
||||
HD6 bildar fångande nät
|
||||
Lektinet Zg16 binder peptidoglykan
|
||||
IgA binder bakterier
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 10
|
||||
|
||||
Muciner och mucus
|
||||
Mucus
|
||||
>98% vatten, muciner och andra proteiner mm
|
||||
Muciner
|
||||
Stora glykoproteiner (>100 MDa), Tätt
|
||||
glykosylerade (upp till 80+% av massan) vilket
|
||||
ger gel-egenskaper
|
||||
Epitelcell
|
||||
20 µm
|
||||
Glykokalyx
|
||||
0.5-1.5 µm
|
||||
Mucuslager
|
||||
50-1000 µm
|
||||
Utsöndrade muciner
|
||||
bildar mucus
|
||||
Disulfidbundna
|
||||
multimeriserande
|
||||
cysteinrika domäner
|
||||
O-glykosidiskt
|
||||
bundna glykaner
|
||||
Membran
|
||||
cytoplasmatisk svans
|
||||
som signalerar utifrån
|
||||
och in
|
||||
Längd upp
|
||||
till 1.5 µm
|
||||
Transmembranösa muciner sitter på
|
||||
den apikala epitelytan (glykokalyx)
|
||||
Klyvd, hålls
|
||||
samman
|
||||
O-glykosidiskt
|
||||
bundna glykaner
|
||||
Cellcytoplasman
|
||||
Goblet cell
|
||||
Diffusionsskydd
|
||||
och bindnigsyta
|
||||
Glykosyleringen varierar med vävnad
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 11
|
||||
|
||||
Biosyntes av gelformande muciner
|
||||
>5000 amino acids
|
||||
Veckning, C-terminal dimerisering,
|
||||
N-glykosysering (1.2MDa)
|
||||
O-glykosylering (5MDa)
|
||||
N-terminal dimerisering
|
||||
(>100 MDa)
|
||||
Gobletcell
|
||||
Dimer
|
||||
Dimer (trimer)
|
||||
MUC2
|
||||
MUC5B
|
||||
MUC5AC
|
||||
MUC6
|
||||
Gelformande muciner
|
||||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 12
|
||||
|
||||
Utsöndring av Muciner
|
||||
Packas i vesiklar i
|
||||
cellen
|
||||
pH
|
||||
Ca2+
|
||||
↓pH
|
||||
↑Ca2+
|
||||
Utsöndras från
|
||||
cellen
|
||||
MUC2-N
|
||||
MUC2-C
|
||||
HCO3
|
||||
-
|
||||
Flöde
|
||||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 13
|
||||
|
||||
• Hydrerar ytan
|
||||
• Begränsar diffusion
|
||||
• Ger bindningsytor
|
||||
• Reducerar mekanisk påverkan
|
||||
• Är resistenta mot digestion
|
||||
Muciner och mucus funktion
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 14
|
||||
|
||||
Mucusskydd i munnen
|
||||
Trends in Immunology Volume 39, Issue 4, Pages
|
||||
276-287 (April 2018) DOI: 10.1016/j.it.2017.08.005
|
||||
Utsöndrade muciner:
|
||||
|
||||
MUC5B
|
||||
|
||||
MUC7
|
||||
|
||||
Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(4):279-90
|
||||
Ej multimer
|
||||
Skvamöst
|
||||
stratifierat
|
||||
epitel
|
||||
Serös saliv (stimulerad) och mukös saliv (konstant)
|
||||
Sköljer, smörjer och hydrerar
|
||||
Binder bakteriedödande molekyler (Lyz)
|
||||
Binder bakterier
|
||||
Sväljs ner
|
||||
Spottkörtlar
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 15
|
||||
|
||||
Magtarmkanalens mucuslager
|
||||
fastsittande mucus
|
||||
Löst mucuslager
|
||||
Löst mucuslager
|
||||
Löst mucuslager
|
||||
fastsittande mucus
|
||||
MUC5AC MUC2
|
||||
Magsäck Tunntarm Tjocktarm
|
||||
Peristalitisk transport
|
||||
Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(4):279-90
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 16
|
||||
|
||||
Mucusskydd i magsäcken
|
||||
By Michał Komorniczak
|
||||
HCl (pH 1-2) – dödar bakterier, aktiverar
|
||||
pepsinogen, denaturerar proteiner
|
||||
Stor mekanisk stress av födan mot slemhinnan
|
||||
MUC5AC
|
||||
(hårt fastsittande)
|
||||
MUC6 (skydd mot syra?)
|
||||
MUC5AC
|
||||
MUC6
|
||||
Det utsöndrade mucinet i magsäcken är MUC5AC (MUC6 i körtlar)
|
||||
pH
|
||||
gradient
|
||||
Skydd neutralisering och mucus
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 17
|
||||
|
||||
(Zina Deretsky, National Science Foundation)
|
||||
Mucus och infektioner i magsäcken
|
||||
Skapar en miljö som löser upp
|
||||
mucuslagret
|
||||
Motilitet ger penetration
|
||||
Muciner (lösliga) som lockbete för
|
||||
att minska infektion
|
||||
Inte så många patogener som klarar den sura miljön
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 18
|
||||
|
||||
Mucusskydd i tunntarmen
|
||||
Stamceller
|
||||
Panethceller
|
||||
(lysozym, defensiner)
|
||||
Magsäckstömmning (föda, syra),
|
||||
pancreasenzymer, galla, bakterier distalt.
|
||||
Mucus fångar och transporterar
|
||||
Binder upp ämnen i lumen
|
||||
Mucus sitter inte fast (transporteras lätt)
|
||||
Skölja (CFTR) och peristaltik
|
||||
Hydrerar och minskar mekaniska skador
|
||||
Mucus bildar en diffusionsbarriär
|
||||
Stora molekyler passerar inte lika lätt
|
||||
(enzymer, proteiner, bakterier, etc. )
|
||||
Små molekyler passerar lättare
|
||||
(aminosyror, små sackarider, etc. )
|
||||
Antibakteriella molekyler framför allt från
|
||||
Panetceller ansamlas i mucus (gradient)
|
||||
Löst sittande ganska
|
||||
penetrabelt mucus
|
||||
(bikarbonat, klys)
|
||||
Snabb
|
||||
omsättning
|
||||
av mucus
|
||||
transport
|
||||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||||
Olika sorters gobletceller
|
||||
Skyddar
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 19
|
||||
|
||||
MUC2 gelen bryts ej ner av egna matsmältningsenzymer
|
||||
Skyddad av kolhydratkedjor som ej kan brytas ner
|
||||
Tätt sammanhållna delar med mycket disulfidbindningar
|
||||
Klyvningssite specifika för pankreasproteaser är inte
|
||||
åtkomliga
|
||||
Bukspott och galla i duodenum
|
||||
Syran neutraliseras av bikarbonat från pankreas och Brunners körtlar
|
||||
Enzymatiskt skydd initialt genom att utsöndra proenzymer och proteasinhibitorer
|
||||
Mucus påverkas lite av gallsalterna (om fria) men
|
||||
bryts inte ner
|
||||
Mucus är relativs genomsläppligt vilket kan
|
||||
separera luminal och epitelial digestion
|
||||
Skydd mot digestionsenzymerna
|
||||
Digestion av
|
||||
pankresenzymer
|
||||
Digestion av brush
|
||||
border enzymer
|
||||
Amylas
|
||||
X
|
||||
Trypsin (hålls ihop av S-S)
|
||||
X
|
||||
Trypsin
|
||||
X
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 20
|
||||
|
||||
DNA
|
||||
MUC2
|
||||
2µm Beads
|
||||
Epitel (villus)
|
||||
Defense molecules
|
||||
Defa-rs1;Defcr-rs1
|
||||
Defa20;Defcr20
|
||||
Ang4
|
||||
Pap;Pap1;Reg3b
|
||||
Lysozyme
|
||||
Mucusskydd i tunntarmen, bevis…
|
||||
Mucus i
|
||||
tunntarmen sitter
|
||||
inte fast….
|
||||
…. är ganska
|
||||
genomsläppligt,
|
||||
…. innehåller
|
||||
antimikrobiella
|
||||
molekyler,
|
||||
….och kan
|
||||
stimuleras att
|
||||
sköljas bort
|
||||
Kulor
|
||||
Glasnål
|
||||
mRNA uttrycket visar oilka
|
||||
typer av goblet celler
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 21
|
||||
|
||||
Antigenupptag för tolerans
|
||||
Antigen
|
||||
Upptag via M celler i
|
||||
Peyers plack
|
||||
Upptag via GAP
|
||||
(goblet cell antigen passage)
|
||||
Levererar antigen till antigen
|
||||
presenterande celler
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 22
|
||||
|
||||
Cystisk fibros
|
||||
Ärftlig (recessiv, 1/30 bärare)
|
||||
Icke fungerande CFTR kanal
|
||||
CFTR (klorid och bikarbonat kanal)
|
||||
Svårast symptom från lungor
|
||||
men även tunntarmen och pankreas är
|
||||
påverkad med tjockt mucus
|
||||
Mucusdefekter vid sjukdom
|
||||
Bikarbonat är nödvändigt för
|
||||
normal frisättning och
|
||||
expansion av mucus
|
||||
Transporteras av CFTR
|
||||
Cftr finns i apikalmembranet hos
|
||||
celler i kryptan samt i vissa celler
|
||||
på villi
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 23
|
||||
|
||||
Patogener som infekterar tunntarmen tar sig igenom
|
||||
mucusskyddet och kan utnyttja tunntarmen för upptag
|
||||
Mucus och infektion
|
||||
• De har utvecklat sätt att ta sig förbi
|
||||
mucusbarriären:
|
||||
• Motilitet ”simma” i mucus är viktigt i tunntarmen
|
||||
för att nå epitelytan.
|
||||
• Nedbrytning (specifika proteaser) av mucus
|
||||
hjälper till för att nå cellytan
|
||||
• Patogener kan ”kidnappa” upptagsförmågan
|
||||
hos gobletcellerna
|
||||
Nature Communications volume 6,
|
||||
Article number: 8292 (2015)
|
||||
doi:10.1038/ncomms9292
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 24
|
||||
|
||||
Nyutsöndrat MUC2 som
|
||||
hålls fast mot cellytan
|
||||
Mucus klyvs för
|
||||
ytterligare
|
||||
expansion
|
||||
(Clca1)
|
||||
Stamceller
|
||||
Mucusskydd i tjocktarmen
|
||||
Snabb
|
||||
omsättning av
|
||||
celler och
|
||||
mukus
|
||||
Mucus bildar en barriär
|
||||
MUC2 bildar en tät barriär som skyddar
|
||||
mot bakterier i lumen
|
||||
Bakterierna hålls på avstånd från cellytan
|
||||
Mucus utgör en gynnsam miljö för
|
||||
bakterier
|
||||
Digerera mucinglykanerna som ger energi
|
||||
åt både bakterierna och värden
|
||||
Packade nätverk
|
||||
av mucin
|
||||
Mucus skyddar slemhinnan
|
||||
Hydrerar, håller jonbalans och pH
|
||||
Minskar mekaniska skador eftersom det
|
||||
klär in torrare fekalt material
|
||||
Absorption av
|
||||
vatten
|
||||
Bakterier aggregeras
|
||||
(IgA, ZG16)
|
||||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||||
Mucus packar in
|
||||
fekalt material
|
||||
Olika sorters gobletceller
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 25
|
||||
|
||||
Löst mucus
|
||||
Mucus med bakterier
|
||||
(faeces)
|
||||
Skyddande mucuslager
|
||||
Kompakt mucus nästan
|
||||
utan bakterier
|
||||
Humant
|
||||
Mus
|
||||
MUC2
|
||||
Bakterier
|
||||
DNA
|
||||
Humant
|
||||
Mus
|
||||
MUCUS
|
||||
M
|
||||
U
|
||||
C
|
||||
U
|
||||
S
|
||||
Epitelytan
|
||||
Mucusskydd i tjocktarmen, bevis
|
||||
Fluorescenta
|
||||
kulor
|
||||
Kulor
|
||||
Glasnål
|
||||
Nyutsöndrat mucus
|
||||
Ej fullt expanderat
|
||||
Mucus håller bakterier (och kulor i storlek av
|
||||
bakterier) på avstånd från cellytan
|
||||
Vaktpostceller
|
||||
känner av om
|
||||
bakterier kommer
|
||||
nära (reagerar på
|
||||
ämnen som LPS,
|
||||
vilket stimulerar
|
||||
mucusutsöndring
|
||||
Bakterier stimulerar ett bra mucusskydd
|
||||
GF Convr
|
||||
1 µm beads
|
||||
2 µm beads
|
||||
0.5 µm beads
|
||||
Tissue
|
||||
Impenetrable mucus (µm)
|
||||
GF Convr
|
||||
mRNA uttrycket visar oilka
|
||||
typer av goblet celler
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 26
|
||||
|
||||
Bakterieglykosidaser
|
||||
Bakterieproteaser kommer till sist åt proteinkedjan
|
||||
Bakterierna kan även bryta ner
|
||||
mucinglykaner (inte bara fibrer)
|
||||
Normalfloran med anaeroba bakterier
|
||||
70% går ej odla (NGS av 16S rDNA eller
|
||||
helgenom)
|
||||
Bakterier i tarmen
|
||||
•
|
||||
Expanderat mucinnätverk släpper in bakterier
|
||||
•
|
||||
Mucinglykaner som bindningsytor (selektion?)
|
||||
•
|
||||
Nedbrytning av kolhydratkedjorna (en
|
||||
monosackarid åt gången)
|
||||
•
|
||||
Bakterierna gör korta fettsyror som levereras
|
||||
tillbaka till epitelet
|
||||
Korta fettsyror
|
||||
(energi även för epitelet)
|
||||
Bakterier
|
||||
•
|
||||
Bryter ner fibrer (muciner)
|
||||
•
|
||||
Bildar vitamin K och B
|
||||
•
|
||||
Dekonjugerar gallsyror
|
||||
N
|
||||
N
|
||||
C
|
||||
Ser-Thr-Pro-Ser-Thr
|
||||
O
|
||||
O
|
||||
GlcNAc
|
||||
GalNAc
|
||||
Gal
|
||||
GalNAc
|
||||
Gal
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 27
|
||||
|
||||
Chow
|
||||
WSD
|
||||
Microbiota
|
||||
Mucusskyddet påverkas av mikrobiotan (och
|
||||
födan)
|
||||
Room 1
|
||||
Room 2
|
||||
Room 1
|
||||
Room 2
|
||||
1 µm beads
|
||||
2 µm beads
|
||||
0.5 µm beads
|
||||
Epitel
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 28
|
||||
|
||||
Controll
|
||||
Kontroll UC Kontroll Inflammations-
|
||||
modell
|
||||
Humana biopsier
|
||||
Mukus
|
||||
Mukus
|
||||
Musvävnad
|
||||
Fluorescenta kulor
|
||||
motsvarande bakterier
|
||||
Mucusdefekter vid sjukdom
|
||||
Avsaknad av MUC2 (mus)
|
||||
Bakterier i direkt
|
||||
kontakt med
|
||||
epitelet
|
||||
Inflammation
|
||||
Senare cancer
|
||||
Stimulerar
|
||||
immunsystemet
|
||||
Även defekter hos olika gobletceller!
|
||||
Gustafsson and Johansson Nature
|
||||
Rev Gastroenterol. Hepatol. 2022
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 29
|
||||
|
||||
Patogener i tjocktarmen
|
||||
• De har utvecklat sätt att ta sig förbi mucusbarriären.
|
||||
• Nedbrytning (specifika proteaser) av mucus är avgörande för att nå
|
||||
cellytan i tjocktarmen.
|
||||
• Motilitet hjälper också till.
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
## Page 30
|
||||
|
||||
Frågor
|
||||
Malin Johansson, Professor
|
||||
Institutionen för Biomedicin
|
||||
malin.johansson@medkem.gu.se
|
||||
|
||||
|
||||
---
|
||||
|
||||
Reference in New Issue
Block a user